Cuprins prefaţĂ

7. Distrofia celulară. Dismetabolismele celulare

Distrofia – proces patologic tipic celular cauzat de dere­glă­rile metabolice generale sau celulare şi manifestat prin dereglări funcţionale şi modificări structurale ale celulei. După gradul de afectare a celulei distrofiile pot fi cu predominarea dereglărilor funcţionale sau în combinaţie cu modificări structurale ma­nifes­te, reversibile sau ireversibile. În conformitate cu metabolismul dereglat distrofiile pot avea caracter predominant monovalent (cu dereglarea unui tip de metabolism – proteic, lipidic, glucidic, hidric, mineral) sau polivalent cu dereglarea concomitentă a me­ta­bolismului câtorva substanţe.

Distrofiile (cu excepţia distrofiilor congenitale) nu prezintă en­tităţi nozologice, ci doar sindroame în componenţa maladi­ilor.

În funcţie de aria afecţiunii distrofice distrofiile pot fi ge­ne­ra­le, care cuprind majoritatea ţesuturilor organismului şi locale cu afecţiunea preponderentă a unui organ (distrofia ficatului, ri­ni­chilor, miocardului).

În funcţie de metabolismul predominant alterat se disting dis­trofii proteice, lipidice, glucidice, minerale.

Etiologia

În funcţie de provenienţă distrofiile se clasifică în:

1. 
   distrofii congenitale;
   
2. 
   distrofii achizitionate.
   

Cauzele generale ale distrofiilor congenitale sunt factorii ereditari, care provoacă enzimopatii celulare congenitale – lipsa, de­fectul sau deficitul enzimelor celulare. Efectele acestor ano­ma­lii este acumularea în exces a substratului enzimei catabo­li­zan­te deficitare (de ex., lipsa congenitală a enzimei glucozo-6-fos­fataza conduce la imposibilitatea glicogenolizei şi la acumu­­la­rea excesivă în celule a glicogenului) sau sinteza şi acumularea în celulă a substanţelor anomale.

Cauzele generale ale distrofiilor achiziţionate sunt factorii ce provoacă leziuni celulare, dereglări metabolice celulare şi pro­­cese dismetabolice integrale. Dintre cauzele ce provoacă le­ziuni celulare fac parte factorii mecanici, fizici, chimici, biolo­­gi­ci, hipoxia celulară, deficitul energetic, dereglarea transpor­tului transmembranar şi intracelular al substanţelor nutritive, de­­re­gla­­rea exocitozei substanţelor intracelulare. Dintre dereglările gene­rale ale metabolismului, care provoacă distrofii celulare, sunt dishomeostaziile glucidice, lipidice, proteice cu infiltraţia struc­turilor celulare şi a spaţiilor interstiţiale cu proteine, lipide, glu­cide.

Patogenia distrofiilor celulare

Mecanismul patogenetic principal al distrofiilor sunt dere­glă­rile primare sau secundare ale sistemelor enzimatice celulare cu modificarea ulterioară a metabolismului proteic, lipidic şi glu­cidic, cu dereglări consecutive ale funcţiilor celulare şi modi­ficări ale structurilor subcelulare.

În patogenia distrofiilor celulare au importanţă mai multe mecanisme.

În enzimopatiile congenitale defectele genetice manifestate prin lipsa, insuficienţa sau defectul genei responsabile de sinteza enzimei induc distrofiile celulare prin dereglarea proceselor de sin­te­ză, depozitare, mobilizare şi utilizare a substanţelor nu­tri­ti­ve (proteine, lipide, glucide).

Leziunile celulare induc distrofiile prin diferite căi pato­ge­ne­tice, din care cele mai importante sunt următoarele.

Deficitul energetic este cel mai frecvent mecanism de ini­ţi­ere a proceselor distrofice. Din cele mai frecvente cauze ale mic­şo­rării sintezei de ATP sunt hipoxiile de orice geneză, ischemia, deficienţa substanţelor nutritive, afecţiunea directă a proceselor oxidative (de ex., în intoxicatii, avitaminoze ş.a.). Deficienţa ener­giei diminuează procesele celulare anabolice – sinteza de glicogen din glucoză, sinteza de fosfolipide şi lipoproteine din triacilgliceride, sinteza de proteine din aminoacizi ş.a. În con­se­cin­ţă are loc acumularea substanţelor nesolicitate în procesele anabolice (de ex., a monozaharidelor, trigliceridelor, corpilor ce­to­nici, aminoacizilor), care invadează celula, conducând la dis­tro­­fia respectivă. La fel deficitul de energie dereglează transpor­tu­rile intercelulare, creând deficit sau surplus de substanţe depo­zi­tate.

Radicalii liberi şi peroxidarea lipidelor sunt a doua cauză uni­versală a leziunilor celulare şi a distrofiilor. Formarea de ra­dicali liberi ai oxigenului şi halogenilor este un mecanism fi­ziolo­gic de anihilare a xenobionţilor (inclusiv şi a organismelor vii) pătrunşi în mediul intern al organismului şi care vizează menţi­ne­rea homeostaziei. Pe de altă parte, radicalii liberi formaţi în exces sau neînlăturaţi la timp din cauza insuficienţei sis­te­mu­lui antioxidant devin patogeni, provocând ei însăşi alterarea struc­tu­rilor celulare în mod direct sau prin peroxidarea lipidelor mem­bra­nelor celulare. Consecinţele sunt mărirea permeabilităţii mem­branelor biologice cu ieşirea enzimelor lizozomale în hialo­­plasmă şi în exteriorul celulei, tumefierea mitocondriilor şi de­re­­glarea proceselor oxidative şi de fosforilare, destructurizarea nuc­leului şi dereglarea proceselor genetice, sinteza şi eliberarea de prostaglandine. Aceste procese patologice sunt anihilate de sis­temul antioxidant natural – alfa-tocoferolul, carotinoizii, ribo­­fla­­­vinul, superoxiddismutaza, catalaza, glutationperoxidaza. În ca­zul insuficienţei absolute sau relative a sistemului antioxidant formarea de radicali liberi conduce la dereglarea proceselor me­ta­bolice intracelulare şi la distrofie, iar ulterior chiar şi la moar­tea celulei. Distrofia prin intensificarea procesului de formare a radicalilor liberi şi peroxizilor survine în hipoxie, ischemie, stres, şoc, inflamaţie, infecţii, intoxicaţii, hipersecreţie de cate­co­lamine ş.a.

Acumularea intracelulară a calciului este al treilea meca­nism patogenetic al distrofiilor. Rolul biologic intracelular al cal­ciului constă în iniţierea proceselor de activare celulară (neuron, miocit, trombocit), contracţia miofibrilelor din alte ce­lu­le. Calciul în celula în stare de repaus este concentrat în re­ti­culul endoplasmatic prin captare activă din hialoplasmă. Pom­pa­rea calciului din hialoplasmă în reticulul endoplasmatic este efectuată de către ATP-aza Ca⁺⁺/Mg⁺⁺ dependentă prin transport activ, cu consum de energie contra gradientului de concentraţie. La activaţia celulei calciul este eliberat din reticulul endo­plas­ma­tic în citoplasmă, jucând rol de mesager intracelular, care cup­­­lează procesele fiziologice celulare: în muşchi cuplează exci­ta­ţia şi contracţia, în neuroni – excitaţia şi eliberarea de me­di­atori, în trombocite – activaţia şi secreţia de substanţe depozitate ş.a. După efectuarea actului celular (excitaţie, contracţie) calciul din citoplasmă este iarăşi “pompat” în reticulul endoplasmatic de aceeaşi enzimă – ATP-aza Ca⁺⁺/Mg⁺⁺ dependentă. Or, starea de repaus este echivalentă cu depozitarea calciului în reticulul endoplasmatic, în timp ce activarea celulei – cu ieşirea calciului din reticulul endoplasmatic în hialoplasmă.

Astfel, homeostazia intracelulară a calciului este asigurată de echilibrul a două cupluri de procese: a) de pătrunderea în ce­lulă şi eliminarea din celulă a calciului prin membrana cito­plas­matică şi b) de eliberarea calciului din reticulul endoplasmatic în citoplasmă şi recaptarea acestui element din citoplasmă în reti­cu­lul endoplasmatic.

La dereglarea translocaţiei calciului şi persistenţa acestuia în citoplasma celulară sunt posibile procese distrofice iniţiate de însăşi ionii de calciu. Cauzele acumulării şi persistenţei calciului în citoplasmă sunt leziunile membranare cu creşterea permeabi­li­tăţii şi torentului liber difuzional de calciu din reticulul endo­plas­matic sau spaţiul interstiţial, inhibiţia ATP-azei sau deficitul de energie, ceea ce reduce procesele de eliminare a calciului cito­plasmatic în exterior sau în reticulul endoplasmatic. Meca­nis­mul de acţiune nocivă a calciului constă în activizarea fos­fo­li­pazei A2, proteazelor, ATP-azelor şi endonucleazelor, care scin­dează respectiv fosfolipidele membranare, proteinele celulare, ATP şi nucleoproteidele nucleare. Astfel, calciul este trigger-ul mecanismelor autocatalitice şi distrofice în hipoxie şi ischemie. Suplimentar pătrunderea ionilor de calciu în mitocondrii decu­plea­ză procesele de oxidare-fosforilare cu deficitul ulterior de ener­gie. Calciul de asemenea provoacă activarea enzimelor lizo­zo­male cu iniţierea proceselor digestive intracelulare şi autoliza celulei.

Acumularea intracelulară a surplusului de acizi grasi ne­este­­­rificaţi prezintă un mecanism important al distrofiei celulare lipidogene. Aceasta constă în pătrunderea abundentă a lipidelor din sânge (în caz de hiperlipidemii), sinteza excesivă intracelu­la­ră a lipidelor sau inhibiţia utilizării lipidelor de către celule atât în procesele catabolice (lipoliza), cât şi în cele anabolice (sinteza de fosfolipide, lipoproteine). Acizii graşi intracelulari sunt su­puşi proceselor de peroxidare cu formarea de peroxizi, care alte­rea­ză membranele citoplasmatice, membranele mitocondriilor, lizo­zo­milor, reticulului citoplasmatic ş.a., activizează fosfo­li­pa­za A₂, fixează cationii cu formarea de săpunuri şi provoacă aci­doza intracelulară.

Mecanismul lizozomal al distrofiilor constă în activizarea ne­specifică a lizozomilor, creşterea permeabilităţii membranei, ieşirea în hialoplasmă a enzimelor hidrolitice şi iniţierea pro­ce­selor de autoliză.

Acidoza intracelulară provocată de activizarea glicolizei ana­erobe şi acumularea de lactat, cetoacizi şi acizi graşi inhibă procesele oxidative, generarea şi transportul ATP, destabilizează membranele organitelor celulare, agravează deficitul de energie în celulă.

Catecolaminele în cantitate excesivă de asemenea alterează celulele şi declanşează procese distrofice prin multiple meca­nis­me: prin iniţierea hiperfuncţiei celulei, ceea ce creează un deficit relativ de energie, prin activizarea glicolizei (generarea de acid lactic – acidoza), prin activarea lipolizei cu formarea surplusului de acizi graşi, prin activizarea lizozomilor cu autoliza hidro­li­tică, prin intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor.

Din dismetabolismele generale producătoare de distrofii fac parte hiperglicemia, galactozemia, hiperlipidemia, hipercoleste­ro­­lemia, care conduc la infiltraţia spaţiilor intercelulare cu sub­stanţe respective, suprasolicitarea şi epuizarea sistemelor meta­bo­­lice cu infiltraţia şi distrofia ulterioară a celulei.

Manifestările distrofiilor celulare

Distrofiile celulare se manifestă prin modificări structurale ale celulei şi dereglări funcţionale.

Manifestările morfologice ultrastructurale ale distrofiilor în majoritate poartă caracter nespecific, stereotip şi se exprimă prin intumescenţa mitocondriilor, alterarea cristelor acestora, redu­ce­rea şi dislocaţia membranelor reticulului endoplasmatic şi a apa­ratului Golgi cu distrucţia ribozomilor, edem citoplasmatic, le­zi­uni ale membranei organitelor celulare şi ale membranei cito­plas­­ma­tice cu mărirea permeabilităţii, distrucţia lizozomilor şi ieşi­rea în hialoplasmă a enzimelor, distrucţia nucleului, necroza ce­lulei. Din modificările specifice fac parte doar dereglările me­ta­bo­lice caracteristice pentru metabolismul fiecărui substrat cu acumularea în celulă a diferitelor substanţe nemetabolizate (de­pu­neri de glicogen, lipide, proteine anomale ş.a.), substanţe ano­ma­le, cataboliţi.

Modificările-marcher (patognomonice) pentru fiecare for­mă de distrofie congenitală ar fi depistarea proceselor alterării enzi­melor celulare până la locusul respectiv din genom sau spe­ci­ficarea substanţelor anomale acumulate.

Modificările structurale intracelulare conduc la dereglări fun­cţionale în conformitate cu structura predominant alterată.

Or, procesul distrofic constă din dereglări metabolice, fun­cţi­onale şi modificări structurale stereotipe ale celulei.

În funcţie de metabolismul predominant alterat distrofiile se divizează în distrofii proteice, lipidice, glucidice şi minerale. De menţionat că această divizare poartă un caracter relativ şi con­ven­ţional, deoarece metabolismul tuturor substanţelor nutritive se află în interrelaţii strânse, iar dereglarea metabolismului unei substanţe inevitabil antrenează şi dereglări în metabolismul altor substanţe.

În funcţie de localizarea predominantă a procesului distrofic (de afectarea predominantă a diferitelor structuri celulare) dis­tro­fiile se împart în distrofii parenchimatoase (alterarea predo­mi­­nantă a celulelor specializate ale organelor), mezenchimale (cu alterarea predominantă a elementelor nespecifice mezen­chi­male ale organului) şi mixte (alterarea concomitentă a structu­ri­­lor parenchimatoase şi mezenchimale).

Distrofiile parenchimatoase reprezintă dereglări metabolice în celulele înalt diferenţiate şi specializate ale parenchimului or­ganelor, în timp ce distrofiile mezenchimale afectează celulele de origine mezenchimală şi structurile intercelulare. În prezent aceas­tă divizare se consideră puţin justificată, deoarece chiar structura, care se defineşte ca mezenchim (ţesutul conjunctiv), conţine şi “parenchim” – celule înalt diferenţiate şi specializate, cum ar fi fibroblaştii, mastocitele, plasmocitele şi “mezenchim” – fibre colagenice, elastice, substanţa fundamentală. Mai mult decât atât, modificările distrofice din structurile extracelulare în majoritatea cazurilor prezintă rezultatul activităţii patologice a “parenchimului” ţesutului conjunctiv – fibroblaşti, mastocite, plas­mocite. Doar în cazul dereglărilor transportului transen­do­te­lial în urma permeabilităţii crescute a peretelui vasului sau în dismetabolismele generale are loc extravazarea substanţelor sân­ge­lui, acumularea acestora în spaţiul interstiţial şi modi­fi­că­ri­le distrofice în “mezenchimul” interstiţial independent de acti­vi­ta­tea celulelor parenchimatoase.

Formele de distrofii celulare (parenchimatoase)

Disproteinozele parenchimatoase reprezintă forme de dis­tro­fii cu dereglarea predominantă a metabolismului proteic, care antrenează modificarea proprietăţilor fizico-chimice ale prote­ine­lor citoplasmatice şi formarea în citoplasmă de incluziuni pro­­teice. Ulterior, dereglările metabolismului proteic conduc prin consecinţă la modificări ale metabolismului hidrosalin cu hiperhidratarea celulei – edem intracelular. Din mecanismele mor­fopatogenetice ale disproteinozelor fac parte infiltraţia ce­lu­lei cu proteine extracelulare, sinteza şi acumularea în citoplasmă a proteinelor anomale, transformarea intracelulară a proteinelor iniţial normale, decompoziţia (faneroza) proteinelor cu formarea de cataboliţi anomali. Formele concrete de disproteinoze sunt distrofiile granuloase, hialinoza, distrofia hidropică. Se consi­de­ră că aceste distrofii nu sunt forme de sine stătătoare, ci doar di­ferite etape în degenerescenţa celulei. Consecinţa dispro­te­ino­ze­lor este în final necroza – moartea celulei.

Din cauzele disproteinozelor fac parte leziunile celulei pro­vo­­cate de factori fizici, chimici, biologici, dereglările energo­ge­nezei celulare, hipoxia, dereglările circulaţiei sanguine şi limfa­ti­ce, procesul inflamator, intoxicaţiile. Mai frecvent sunt afectaţi rinichii, miocardul şi ficatul. Manifestările morfologice tipice de­pind de forma disproteinozelor. Astfel, în distrofia granuloasă în citoplasmă apar incluziuni proteice. Din manifestările nespe­ci­­fice fac parte opacifierea citoplasmei, intumescenţa mito­con­dri­ilor, distrucţia cristelor mitocondriilor. În distrofia hialinică în citoplasma celulară apar incluziuni de hialină – substanţă pro­teică cu caracter vitros. În distrofia hidropică citoplasma celulară conţine vacuole umplute cu lichid.

Dislipidozele parenchimatoase sunt distrofii lipidice ale pa­renchimului organelor (ficat, miocard, rinichi), care se mani­­festă morfologic prin acumulări neadecvate de lipide normale în locurile adecvate (în ţesutul adipos), acumulări de lipide nor­ma­le în locurile neadecvate (în organele parenchimatoase) sau acu­mulări de lipide structural modificate. În funcţie de tipul lipi­de­­lor acumulate distingem acumularea de triacilgliceride (grăsimi neutre) – infiltraţia şi distrofia grasă, gangliozidoze, cerebro­zi­doze, sfingomielinoze.

Distrofia grasă se întâlneşte mai frecvent în ficat, miocard şi rinichi. Mecanismul patogenetic (morfogenetic) predominant este infiltraţia cu lipidele din sânge în caz de dereglări generale ale metabolismului lipidic (hiperlipidemii alimentare, de trans­port, retenţionale), dereglarea utilizării lipidelor în procesele ana­­bolice de sinteză a lipoproteinelor şi fosfolipidelor, dereg­la­rea catabolismului lipidelor – lipoliza intracelulară, oxidarea aci­zilor graşi, sinteza de lipide anomale neutilizabile, transforma­rea, de­compoziţia lipidelor.

Distrofia grasă a ficatului reprezintă acumularea excesivă şi durabilă a grăsimilor în hepatocite şi se manifestă prin câteva va­­riante morfologice: distrofia grasă pură, distrofia substanţelor asociată cu reacţia mezenchimală şi fibroză (ciroză).

Cauzele distrofiei grase a ficatului sunt următoarele: a) pă­trun­­derea abundentă a grăsimilor în hepatocite din sânge în hi­per­­lipidemiile alimentare, de transport şi retenţionale; b) sinteza abun­dentă în hepatocite a grăsimilor din acizi graşi în hiper­li­pi­demiile de transport; c) afecţiunile hepatocitare primare de origine toxică, infecţioasă cu blocada catabolismului grăsimilor (lipo­li­za, oxidarea acizilor graşi), sintezei lipoproteinelor, fosfo­li­­­pidelor; d) deficienţa proteinelor necesare pentru sinteza enzi­­me­lor lipolitice; e) enzimopatiile congenitale.

În etiologia distrofiei grase a ficatului mai frecvent figu­rea­ză intoxicaţia cu etanol, diabetul zaharat, consumul exagerat de grăsimi şi glucide (care ulterior se transformă în lipide), inaniţia proteică, intoxicaţiile cu substanţe hepatotoxice. Fiecare din for­mele etiologice are mecanismele şi caracterele sale specifice.

Distrofia grasă a miocardului are la bază trei mecanisme pa­­­togenetice: hiperlipidemiile cu pătrunderea din sânge în car­diomiocit a cantităţilor exagerate de acizi graşi, dereglările me­ta­­bolismului lipidic intracelular şi dezintegrarea complecşilor lipoproteici din structurile celulare. Cele mai frecvente cauze sunt hipoxia miocardului, intoxicaţiile cu fosfor, cloroform, ar­se­­nic, difteria.

Distrofia grasă a rinichilor afectează predominant tubii dis­tali şi colectori şi se întâlneşte în sindroamele nefrotice.

Din distrofii mai fac parte şi tezaurismozele – maladii con­ge­­nitale, defecte ale enzimelor catabolizante ale lipidelor şi glu­ci­delor, care se manifestă prin acumularea în celulă a cantităţilor mari de substanţe nutritive, care nu pot fi metabolizate din cauza lipsei enzimelor respective. Din tezaurismoze fac parte lipido­­ze­­le şi glicogenozele.

Consecinţele distrofiei. Distrofiile celulare conduc la alte pro­­cese patologice celulare (apoptoza, necroza), procese tisulare şi de organ (inflamaţia, atrofia, sclerozarea) şi procese integrale (insuficienţa cardiacă, renală, hepatică, insuficienţa glandelor en­docrine).