Cuprins prefaţĂ

PROCESE PATOLOGICE TIPICE ÎN ORGANE

15. Inflamaţia
15.1. Caracteristica generală a inflamaţiei

15.2. Etiologia inflamaţiei

15.3. Patogenia inflamaţiei

15.3.1. Alteraţia în procesul inflamator. Alteraţia pri­ma­­ră. Alteraţia secundară

15.3.2. Mediatorii inflamaţiei

15.3.3. Reacţiile vasculare în focarul inflamator

15.3.4. Exsudaţia în focarul inflamator

15.3.5. Emigrarea leucocitelor în focarul inflamator. Fa­go­citoza

15.4. Proliferarea şi regenerarea în focarul inflamator

15.5. Interrelaţiile dintre procesul inflamator şi reacti­vi­tatea or­­­­ganismului

15.6. Modificările generale din organism în inflamaţie. Sem­ni­ficaţia biologică a reacţiei inflamatorii

15.1. Caracteristica generală a inflamaţiei
Inflamaţia – proces patologic tipic, răspuns la leziunea ce­lu­­le­lor de orice etiologie, orientat spre diminuarea acţiunii şi eli­­minarea din organism a factorului patogen, delimitarea lezi­unii, lichidarea structurilor lezate şi înlocuirea lor cu structuri viabile. Inflamaţia se caracterizează printr-un complex stabil de reacţii vasculo-tisulare – alteraţia, reacţii vasculre, exsudaţia, emigraţia celulelor sanguine, infiltraţia şi proliferarea celulară, regene­ra­rea.

Caracteristica general biologică a inflamaţiei cuprinde ur­­mă­­toa­­rele particularităţi esenţiale:

1) inflamaţia este un proces patologic – conţine fenomene de ambele valenţe – leziuni şi reacţii fiziologice ale organis­mu­­lui (reacţii protective, compensatoare, reparative);

2) inflamaţia este un proces patologic tipic – în linii esen­ţi­ale mecanismele patogenetice de bază şi manifestările inflama­­ţiei nu depind de cauza, care a provocat-o, de specia animalului şi de organul afectat;

3) inflamaţia este răspunsul organismului la orice leziune cu manifestări predominant locale, dar şi cu reacţii generale;

4) inflamaţia este un complex de reacţii vasculo-tisulare şi poa­­te să evolueze doar la nivelul tisular şi de organ.

Inflamaţia ca proces patologic tipic este proprie tuturor speciilor regnului animal (de la metazoare până la mamifere şi om), şi în toate organele organismului uman. Entitatea clinică a procesului inflamator în diferite organe se formează de la rădă­ci­­na latină sau greacă a denumirii organului cu adăugarea sufi­xu­lui -it sau -itis (de ex., inflamaţia mucoasei stomacului se nu­meş­­te gastrită, a pielii – dermatită, a limbii – glosită etc.).

Inflamaţia reprezintă un proces patologic elaborat în filo­ge­neză, înregistrat în memoria genetică a speciei şi a individului în formă de complexitate de procese stereotipe declanşate de substanţe biologic active, generate la leziunea celulelor. Toate aces­te fenomene preexistă în organism în formă de programe la­­tente, care se activizează la apariţia proceselor patologice ce­lulare (leziuni celulare, distrofii, necroză) provocate de factorul no­civ şi demarează avalanşa consecutivă de reacţii, care în sumă con­stituie inflamaţia. Or, inflamaţia este un proces stereotip, cli­şeu, care evoluează în conformitate cu legile sale intrinsece fixa­te în codul genetic, deosebindu-se doar în detalii în funcţie de fac­torul etiologic, de specia biologică şi de organul afectat.

15.2. Etiologia inflamaţiei
Inflamaţia poate fi provocată de numeroşi factori, pro­pri­eta­tea generală a cărora este capacitatea de a altera structurile orga­nis­mului (celule, substanţa acelulară,) şi de a modifica homeos­ta­­zia antigenică a organismului.

Factorii cauzali, care provoacă inflamaţia, se numesc factori flogogeni. Factorii flogogeni pot fi atât exogeni, cât şi endogeni. Din cauzele exogene fac parte factorii patogeni mecanici, fizici, chimici, biologici (substanţe şi fiinţe ce conţin informaţie stră­ină organismului dat). Din cauzele endogene fac parte dereglările me­tabolice (depuneri de săruri, colesterol), acţiunea enzimelor di­gestive (intracelulare şi secretate de glandele exo­cri­ne), sub­stan­ţe biologic active, autoantigene, defectele con­geni­tale sau acti­vizarea nesancţionată a sistemului complemen­tu­lui, hemo­coagu­lant, calicreinic ş.a.).

În etiologia inflamaţiei un rol foarte important îl joacă con­di­ţi­ile, în care acţionează cauza – particularităţile ereditare, cons­ti­tuţionale şi reactivitatea organismului, defectele sistemului imun, ale sistemului complementului, sistemului de coagulare a sângelui, fibrinolitic, calicreinic, ale ţesutului conjunctiv. Există numeroase substanţe – modulatori ai inflamaţiei, care de sine stă­tător nu provoacă inflamaţia, însă influenţează cantitativ pro­cesul inflamator. Respectiv, substanţele care amplifică reacţia in­­flamatoare se numesc proinflamatoare, iar cele ce diminuează – antiinflamatoare. În calitate de modulatori ai reacţiei inflama­toa­re evoluează mediatorii sistemului nervos vegetativ, hormonii glandelor endocrine, substanţele medicamentoase pro- şi antiin­fla­matoare.

15.3. Patogenia inflamaţiei
Mecanismele generale de desfăşurare a reacţiei inflamatorii sunt în linii principiale determinate genetic, ceea ce presupune un oarecare stereotipism în evoluţia inflamaţiei cu unele mo­du­la­ţii determinate de specificul factorului etiologic, specia biolo­gică, particularităţile individuale ale organismului şi ale organu­lui, în care se dezvoltă inflamaţia.

Inflamaţia prezintă un proces patologic tipic cu reacţii ini­ţi­ate şi menţinute de substanţe biologic active, care se eliberează, se activează sau se sintetizează în momentul acţiunii lezante a fac­torului patogen. Acestea sunt aşa-numitele sisteme flogistice – sis­temele morfo-funcţionale responsabile de dezvoltarea reac­ţi­ilor inflamatorii ca răspuns la leziunile structurale provocate de factorii patogeni (flogogeni). Or, factorul nociv etiologic doar pro­voacă leziuni la nivel celular şi prin aceasta declanşează in­fla­maţia, care ulterior evoluează ca un proces stereotip în vir­tu­tea legilor imanente genetic determinate de macroorganism.

Procesele patogenetice principale ale inflamaţiei sunt:

a) alteraţia – leziunea ţesuturilor;

b) eliberarea, activarea sau sinteza de substanţe biologic active promovatoare ale inflamaţiei (mediatori inflamatori);

c) reacţiile vasculare – ischemia, hiperemia arterială, hipe­re­mia venoasă, staza, hiperpermeabilitatea vasculară;

d) exsudaţia – extravazarea lichidului, edemul inflamator;

e) emigrarea celulelor sanguine şi infiltrarea organului in­fla­­mat cu neutrofile, eozinofile, limfocite, monocite;

f) proliferarea celulelor de origine mezenchimală;

g) regenerarea.

Succesiunea stabilă a evoluării acestor procese, predo­mi­na­­rea unora din acestea în diferite perioade ale inflamaţiei au per­mis divizarea procesului inflamator în câteva faze (A.I.Strucov):

1) faza alterativă – predomină alteraţia – leziunile celulare, dis­trofia, necroza;

2. 
   faza reacţiilor vasculare, a dereglărilor reologice, hiper­per­meabilităţii vaselor, exsudării, emigrării leucocitelor;
   

3) faza proliferativă şi regenerativă.

O altă periodizare a procesului inflamator în conformitate cu patogenia acestuia se evidenţiază:

1) faza iniţială cu mecanismul declanşator, care corespunde fazei alterative;

2) faza mediaţiei chimice, care corespunde fazei reacţiilor mi­cro­circulatorii;

3) faza terminală mediată predominant de prostaglandine, care corespunde fazei proliferative şi regenerative.
15.3.1. Alteraţia în procesul inflamator. Alteraţia primară. Al­teraţia secundară
Alteraţia (leziune, distrucţie) este orice modificare per­sis­tentă a structurii celulelor şi elementelor acelulare ale ţesuturilor şi organelor însoţite de dereglarea funcţiilor acestora. În pro­ce­sul inflamator alteraţia iniţială este provocată de acţiunea facto­ru­lui nociv şi se numeşte alteraţie primară. Ulterior pe parcursul dezvoltării procesului inflamator alteraţia poate fi şi consecinţă a acţiunii factorilor patogenetici – alteraţia secundară. Suma aces­­tor procese alterative constituie alteraţia totală în procesul in­flamator.

Alteraţia primară reprezintă modificările structurale şi de­reglă­rile funcţionale provocate nemijlocit de factorul nociv în lo­cul acţiunii acestuia.

Alteraţia primară reprezintă mecanismul de declanşare (trig­ger) şi iniţiază debutul inflamaţiei.

Alteraţia primară poartă mai frecvent caracter localizat, însă la pătrunderea masivă a factorului nociv în mediul intern pot sur­veni şi leziuni generalizate (de ex., circulaţia în sânge a trip­si­nei şi lipazei pancreatice în caz de pancreatită afectează con­co­mi­tent întreg patul vascular şi mai multe organe).

Alteraţia poate fi localizată la nivel molecular, subcelular, celular, cuprinde atât parenchimul organului (celulele specifice), cât şi stroma – vasele sanguine şi limfatice, structurile nervoase, structurile acelulare (substanţa fundamentală a ţesutului con­jun­ctiv, fibrele elastice, colagenice).

Formele de exprimare a alteraţiei primare pot fi: leziuni ce­lulare, distrofii, necrobioza, necroza, dezorganizarea structurilor in­tercelulare, dezintegrarea structurilor nervoase, a vaselor san­gu­ine şi limfatice.

Evoluţia procesului inflamator în faza iniţială, declanşatoare depinde de volumul şi caracterul alteraţiei primare produsă de factorul cauzal. În funcţie de specificul factorului etiologic me­ca­nismul de dezvoltare şi caracterul alteraţiei primare este dife­rit.

1. Factorii mecanici provoacă leziuni mecanice ale elemen­te­lor structuralizate ale organismului, dezorganizează structura ce­lulelor, organelor, ţesuturilor, vaselor sanguine şi limfatice, ner­vilor, ţesutului conjunctiv (celule, fibre şi substanţa inter­ce­lu­lară) cu evoluţia spre distrofie şi necroză.

2. Factorii fizici modifică starea atomilor (ionizarea, for­ma­rea de izotopi radioactivi, pierderea sau acapararea de electroni – oxidarea sau reducerea), provoacă polarizarea celulei, disocierea moleculelor, electroliza, formarea de radicali liberi, denaturarea moleculelor complexe; ulterior aceste modificări la nivel atomar şi molecular produc leziuni celulare, distrofii, necroză.

3. Factorii patogeni chimici interacţionează cu substanţele chimice proprii ale organismului prin reacţii de oxidare, redu­ce­re, neutralizare, substituţie ş.a., formând substanţe noi, ceea ce dereglează homeostazia biochimică cu consecinţele respective pentru celulele alterate şi pentru organism.

4. Enzimele proteolitice exogene (sau enzimele digestive proprii pătrunse în mediul intern, de ex., în pancreatită) pro­voa­că inflamaţia prin acţiunea lezantă directă asupra celulelor.

5. Substanţele ce conţin informaţie specifică (antigene hete­ro­gene din componenţa microorganismelor) la primul contact cu organismul iniţiază reacţii complexe nespecifice – activaţia com­­plementului pe cale nespecifică alternativă, a sistemului coagu­lant, fibrinolitic, calicreinic ş.a. Aceleaşi substanţe la con­tactul repetat cu organismul sensibilizat provoacă inflamaţii alergice. În unele cazuri substanţele proprii ale organismului de­vin antigene (autoantigene, autoalergene) şi declanşează infla­ma­ţia autoalergică.

6. Factorii patogeni biologici provoacă inflamaţia printr-un mecanism alterativ complex, care depinde de patogenitatea de specie şi agresivitatea (virulenţa) individuală a microorga­nis­mu­lui.

Agresivitatea este capacitatea microorganismelor de a se ino­­­cula în organism, de a se fixa, multiplica şi de a se propaga. Deoarece majoritatea microorganismelor se referă la heterotrofi (consumă substanţe nutritive sintetizate de alt organism – cel al omului), toate procesele agresivităţii sunt însoţite de disimilarea organismului-gazdă.

Din factorii de agresivitate, prin intermediul cărora micro­orga­nismele produc alteraţie, fac parte:

a) enzimele bacteriene, prin intermediul cărora bacteriile scin­dează substanţele constituente ale macroorganismului până la compuşi asimilabili (hialuronidaza depolimerizează acidul hialu­­ronic până la tetra- şi dimeri, elastaza şi colagenaza dezin­te­grează fibrele respective, coagulaza şi fibrinolizina scindează fi­brina din coagulul sanguin, lecitinaza – fosfolipidele mem­bra­nei celulare, ADN-aza – acidul dezoxiribonucleic, enzimele pro­teoli­tice, lipolitice, glicolitice – substratele respective;

b) agresinele – substanţele, care inhibă reacţiile protective ale gazdei (supresorii celulelor imunocompetente, inhibitorii fa­go­ci­tozei, antifaginele, care inhibă activitatea bacteriofagilor ş.a.);

c) liganzii nespecifici de pe membrana microorganismului sau fragmentul constant al imunoglobulinelor (Fc) fixate spe­ci­fic pe membrana microorganismului conduce la activizarea com­plementului pe cale alternativă sau clasică cu toată avalanşa de reacţii succesorii şi distrucţia celulelor prin acţiunea fac­to­rilor activi C7-C9 ai complementului; de menţionat că comple­men­tul activat anihilează nu numai microorganisme, ci poate al­te­ra şi celulele macroorganismului.

Or, indiferent de mecanismul patogen rezultatul acţiunii fac­torului etiologic al inflamaţiei este alterarea celulelor paren­chi­mu­lui, a stromei organului – a ţesutului conjunctiv (celule, fibre, sub­stanţa fundamentală), a structurilor nervoase, a vaselor san­gu­ine şi limfatice.

Alteraţia are diferite forme morfopatologice.

Astfel, alteraţia celulară se manifestă prin diferite procese tipice: leziuni celulare, diverse forme de distrofie celulară (pro­te­ică, lipidică, hidrică), necrobioză (procesul reversibil de mu­ri­re a celulei), necroză (necrobioza finalizată cu moartea celulei).

Alteraţia structurilor acelulare se manifestă prin depoli­me­ri­zarea acidului hialuronic din ţesutul conjunctiv, intumescenţa fibrinoidă şi mucoidă, dezorganizarea fibrelor elastice şi cola­ge­nice.

Alteraţia microvaselor este exprimată prin dereglarea inte­gri­tăţii peretelui vascular, extravazarea lichidului intravascular, diapedeza eritrocitelor, hemoragii, dereglarea metabolismului trans­capilar, dereglări microcirculatorii (stază capilară, sludge, tromboză, limfostază şi coagularea intracapilară a limfei), de­re­g­lări reologice ş.a.

Alteraţia structurilor nervoase (receptori, terminaţiuni afe­ren­te, fibre nervoase, neuroni intramurali) antrenează dereglări ale integrării nervoase a organismului (paralizia musculaturii netede a organelor şi a vaselor sanguine, dereglări trofice, elibe­ra­rea locală a mediatorilor cu efectele respective).

Modificările structurale ale organului conduc şi la dereglări funcţionale.

Astfel, denaturarea moleculelor complexe este asociată de pierderea funcţiilor specifice sau, din contra, de activizarea nes­pe­cifică (de ex., factorul Haggemann); dezintegrarea organitelor celulare dereglează funcţiile specifice ale acestora (replicarea ADN în nucleu, sinteza de proteine în ribozomi, fosforilarea oxi­dativă în mitocondrii, transportul selectiv transmembranar şi menţinerea homeostaziei intracelulare ş.a.). În consecinţă are loc de­re­g­larea metabolismului – predominarea proceselor catabolice asupra celor anabolice, acumularea de produşi metabolici inter­me­­diari (acid lactic, corpi cetonici, peptide, aminoacizi, amine biogene, cetoacizi, amoniac, acidul arahidonic şi prostaglandine, acizi graşi, produsele de peroxidare a lipidelor). Procesele cata­bo­­lice se intensifică şi din cauza eliberării din celulele alterate a enzimelor hidrolitice (proteolitice, glicolitice, lipolitice), care scindează proteinele, glucidele şi lipidele proprii. O importanţă deosebită are hialuronidaza, care depolimerizează glucozoami­­no­­gli­canii substanţei fundamentale a ţesutului conjunctiv, ceea ce contribuie la expansia factorului patogen, extinderea alteraţiei şi a focarului inflamator.

Dereglările metabolice conduc la modificări fizico-chimice ale microecologiei tisulare în inflamaţie, care se manifestă prin H⁺-hiperionie (acidoză metabolică), hiperosmie şi hiperonchie, hiperhidratarea ţesuturilor, intumescenţă celulară, acumularea de ioni de potasiu.

Or, alteraţia primară este constituită din modificări bio­chi­­mice, fizico-chimice, structurale şi dereglări funcţionale sur­ve­nite drept consecinţă a acţiunii nemijlocite a factorului etiologic, care a iniţiat inflamaţia.

Alteraţia secundară

Alteraţia primară, fiind primul efect al acţiunii factorului etiologic, este şi primul factor patogenetic; acesta, în virtutea legilor despre relaţiile de cauză şi efect, devine cauză a efectelor ulterioare. Astfel, efectele alteraţiei primare se trans­for­mă ulte­rior în cauze de ordinul doi, care rezultă efecte de ordinul doi; ultimele devin cauze de ordinul trei provocând efec­te de ordinul trei etc., formând un lanţ patogenetic lung şi ra­mi­fi­cat, care men­ţine evoluţia inflamaţiei.

Printre efectele succesive declanşate de alteraţia primară sunt atât fenomene fiziologice (protective, compensatoare, repa­ra­tive), cât şi patologice. Totalitatea de fenomene patologice distructive declanşate de alteraţia primară se numeşte alteraţie secundară. Cauzele şi mecanismele patogenetice ale alteraţiei secundare sunt următoarele:

1. 
   modificările fizico-chimice ale microecologiei în focarul inflamator – acidoza intercelulară, hiperconcentraţia de ioni de potasiu, hiperosmia şi hiperonchia, hiperhidratarea spaţiului in­terstiţial – provoacă modificări structurale şi dereglări metabo­li­ce şi funcţionale la nivelul celulelor din zona inflamată (intu­mes­cenţa celulelor, distrofia, necrobioza şi necroza);
   
2. 
   neurotransmiţătorii eliberaţi din structurile nervoase alte­ra­te (acetilcolina, noradrenalina) rezultă efectele respective vas­culo-tisulare – conduc la spasmul vascular, dilatarea paralitică şi modificările respective hemodinamice, limfodinamice, histotro­fi­ce;
   
3. 
   produsele metabolismului dereglat şi substanţele cu acti­vi­tate biologică – polipeptidele formate la acţiunea enzimelor proteolitice, aminele biogene (histamina, serotonina, tiramina) for­mate prin decarboxilarea aminoacizilor respectivi, peroxizii lipidici, acidul lactic – mediază efecte specifice vasogene;
   
4. 
   produsele dezintegrării celulare – enzimele proteolitice, li­politice, glicolitice, enzimele ciclului acizilor tricarbonici – pro­voacă scindarea substraturilor specifice;
   
5. 
   dereglările circulaţiei sanguine în focarul inflamator (hi­pe­remia arterială şi venoasă, staza, tromboza) cu consecinţe fi­ziopa­­tologice – condiţionează dereglările microcirculatorii, re­olo­­gice, hiperpermeabilitatea vaselor, dereglări metabolice, tro­­fi­ce şi funcţionale.
   

Efectele alterative secundare se asociază la cele primare constituind alteraţia sumară. De menţionat că deseori alteraţia secundară depăşeşte volumul alteraţiei primare provocate de ac­ţi­unea directă a factorului patogen.
15.3.2. Mediatorii inflamaţiei
Deşi diverse în debut, reacţiile inflamatorii provocate de di­fe­riţi factori etiologici evoluează ulterior pe o pistă patogenetică comună pentru toate cazurile. Aceasta se explică prin faptul că in­flamaţia se desfăşoară după scenariul genetic caracteristic pen­tru specia şi individul concret. Astfel, după debutul procesului inflamator factorul etiologic este marginalizat, iar rolul decisiv îl joacă procesele autocatalitice sau reacţiile, care rezultă formarea de mediatori ai inflamaţiei – factorii patogenetici principali.

Or, mediatorii inflamaţiei prezintă numitorul comun biochi­mic al acţiunii diferiţilor factori etiologici, intermediarii dintre cauza inflamaţiei şi patogenia acesteia. Mediatorii inflamaţiei în mare măsură estompează specificul etiologic al inflamaţiei, atri­buindu-i coloratură de specie şi individuală.

În conformitate cu legea generală biologică, care stipulează că orice modificăre în sistemul autoreglator este concomitent şi ini­ţiator al reacţiilor, care vizează restabilirea homeostaziei, alte­raţia primară şi secundară în focarul inflamator prezintă totodată şi trigherul, care declanşează reacţii fiziologice de compensare, protecţie şi reparaţie orientate spre înlăturarea factorului pato­gen şi restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale. Me­diato­rii inflamaţiei reprezintă veriga de legătură dintre alteraţia produsă de factorul patogen şi răspunsul organismului la alte­ra­ţie. Anume mediatorii inflamaţiei transformă acţiunile multiple şi diverse ale numeroşilor factori patogeni într-o reacţie univer­sa­lă, stereotipă, – inflamaţia.

Mediatorii inflamaţiei sunt foarte numeroşi şi posedă acţiuni multiple, însă efectele finale ale acestora vizează următoarele obiective biologice strategice:

• 
  protecţia organului de acţiunea factorului nociv prin di­mi­nuarea acţiunii patogene şi eliminarea acestuia din or­ga­nism;
  
• 
  delimitarea şi izolarea focarului de alteraţie, preîntâm­pi­na­­rea expansiei şi generalizării;
  
• 
  restabilirea structurilor alterate.
  

Aceste funcţii nespecifice sunt efectuate de către celulele de origine mezenchimală, numărul cărora în organele parenchima­toa­se în condiţii normale este limitat, dar care însă creşte în in­flamaţie.

Creşterea numărului de celule mezenchimale în focarul in­fla­mator este asigurată de mai mulţi mediatori cu acţiune spe­ci­fică, care provoacă:

– hiperemia arterială inflamatoare şi afluxul abundent de sân­ge (şi respectiv de celule sanguine) spre focarul inflamator;

– facilitarea pasajului celulelor sanguine din patul vascular în interstiţiu prin mărirea permeabilităţii peretelui vaselor din fo­carul inflamator;

– activizarea pasajului celulelor din patul vascular în inter­sti­ţiu de către substanţele chimiotactice formate în focarul inflamator;

– reţinerea în focarul inflamator a celulelor emigrate din sân­ge asigurată de citokinele care inhibă migraţia;

– stimularea proliferării celulelor emigrate şi a celulelor re­zi­dente a ţesutului conjunctiv;

– stimularea proceselor reparative şi regenerative în focarul inflamator asigurată de citokinele-factori de creştere.

Mediatorii inflamaţiei prezintă atât substanţe active presin­te­tizate şi depozitate în rezervuare celulare, care se elimină ime­diat după acţiunea factorului nociv, cât şi substanţe neactive, precursorii mediatorilor, care se activizează în momentul acţi­unii factorului nociv. De rând cu acestea mai există o categorie de mediatori inflamatori – sisteme enzimatice, care, fiind acti­vi­zate în momentul acţiunii alterative a factorului nociv, sinte­ti­zează de novo substanţe biologic active.

Mediatorii inflamaţiei pot fi clasificaţi în funcţie de originea acestora şi mecanismul lor de acţiune.

În funcţie de origine mediatorii se clasifică în mediatori ce­lu­lari proveniţi din diferite celule şi mediatori plasmatici pro­ve­ni­ţi din plasma sanguină.

M e d i a t o r i i c e l u l a r i sunt substanţe biologic ac­ti­ve originare din mastocite, bazofile, leucocite neutrofile şi eozi­no­file, trombocite.

Imediat după alterarea produsă de factorul flogogen din fibrele nervoase ale sistemului nociceptiv se elimină o serie de neuropeptide (neuromediatori ai inflamaţiei), care exercită un pu­ternic efect vasodilatator şi induc expresia moleculelor de adeziune pe membrana endoteliocitelor şi leucocitelor, con­tri­bu­ind astfel la marginalizarea şi emigrarea acestora.

Mediatorii originari din bazofile şi mastocite sunt histamina, heparina, triptaza, beta-glucozaminidaza, factorii chimiotactici ai neutrofilelor şi eozinofilelor, leucotrienele, prostaglandinele, tromboxanul. Eliberarea mediatorilor din mastocite se produce la leziuni celulare nespecifice (mecanice, fizice, chimice), în reac­ţiile alergice de tip imediat prin interacţiunea cu IgE, de că­tre factorii C_3a şi C_5a la activarea complementului, de citokine (IL-1, IL-8).

Histamina este diamina formată la decarboxilarea histidinei, care dilată capilarele, contractă venulele, provocând hiperemie ar­terială, contractă şi sferizează endoteliocitele, lărgind fisurile intercelulare şi mărind permeabilitatea peretelui vascular, po­se­dă chimiochineză – activaţia spontană nespecifică a locomoţiei leucocitelor şi exercită efect chimiotactic specific pentru neutro­­file, eozinofile, monocite, ceea ce duce la emigrarea şi acumu­la­­rea în focarul inflamator a acestor celule cu formarea de infiltrat celular.

Heparina – mucopolizaharid acid, principalul factor anti­­coagu­lant natural cu acţiune directă.

Triptaza – enzima, care activizează pe cale alternativă com­ple­mentul prin scindarea fragmentului C₃ cu formarea de fra­g­mente C_3b şi C_3a şi reacţiile ulterioare până la activarea frag­men­telor C₇, C₈ şi C₉.

Beta-glucozaminidaza – scindează glucozaminele din sub­stan­ţa fundamentală acelulara a ţesutului conjunctiv, mărind per­meabilitatea matricei intercelulare.

Factorii chimiotactici ai neutrofilelor şi eozinofilelor con­tribuie la emigrarea leucocitelor polimorfonucleare din patul vas­cular în focarul inflamator, unde acestea îşi exercită funcţiile lor specifice de fagocitoză şi detoxicare.

În afară de mediatorii celulari enumeraţi, care sunt cu toţii pre­sintetizaţi, depozitaţi în granulele intracelulare şi eliberaţi în formă activă în momentul acţiunii factorului patogen prin exo­ci­toză cu degranularea celulelor, alţi mediatori celulari sunt sin­te­ti­zaţi de aceleaşi mastocite şi bazofile chiar în momentul sti­mu­lă­rii de către factorul patogen sau produsele alteraţiei celulare. Din aceştia fac parte prostaglandinele, leucotrienele şi inter­­leuki­nele.

Mecanismul sintezei acestor substanţe constă în următoa­­rele. O serie de derivaţi ai acizilor graşi polinesaturaţi (în special acidul arahidonic) numiţi eucosanoide sunt prezenţi în membra­na celulară în componenţa fosfolipidelor membranare şi prezintă «materia primă» pentru sinteza substanţelor biologic active. Astfel, enzimele lipolitice (fosfolipazele) desprind din glicero­fos­folipidele membranare acidul arahidonic, pentru care ulterior sunt posibile două căi de metabolizare: prin acţiunea ciclooxi­ge­na­zei şi prin acţiunea 5-lipooxigenazei.

Ciclooxigenaza este o enzimă membranară, care formează din acidul arahidonic endoperoxizi instabili PGG₂ şi PGH₂, ca­re, la rândul lor, derivă în compuşi ciclici – prostaglandinele (PGE₂, PGD_2, PGF₂alfa), prostaciclina (PGI₂) şi tromboxanii (TxA şi TxB) (Cifra indica numărul de legături duble ale ca­te­ne­lor laterale.).

Efectul biologic al prostaglandinelor constă în modificarea echilibrului nucleotidelor ciclice intracelulare (mesagerii se­cunzi) – adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) şi guanozinmono­fos­fat ciclic (GMPc). AMPc inhibă, iar GMPc activizează pro­ce­sele celulare – proliferarea celulară, producţia limfokinelor, ci­to­liza mediată celular, formarea rozetelor de către limfocitele B, sin­­te­za anticorpilor, acţiunea asupra musculaturii netede, asupra pla­che­telor, leucocitelor. Astfel, PGE₂, PGD_2, PGF₂-alfa exercită va­so­dilataţie, PGF₂-alfa şi PGE₂ sunt uterotonice (stimulează mus­culatura netedă a uterului), PGE₂ produce bronhodilatare. Sub acţiunea tromboxansintetazei se formează tromboxani – TxA₂ şi TxB₂, care stimulează agregarea plachetară, posedă pro­prietăţi chimiotactice şi stimulează fagocitoza, stimulează sin­teza ADN, ARN şi a hexozaminei, stimulează fibroblaştii, po­se­dă acţiune vaso- şi bronhoconstrictoare.

Sub acţiunea prostaciclinsintetazei are loc sinteza prosta­ci­cli­nei PGI₂, care posedă efecte vasodilatatoare, permeabilizante, stimulează proliferarea fibroblaştilor, produce hiperalgie, este un antiagregant trombocitar.

Calea lipooxigenazică se efectuează de către lipooxigenază – enzima din citosol, care transformă acidul arahidonic în de­ri­vaţi hidroxiperoxizi, din care se formează leucotriene (LT) - LTB₄, LTC₄, LTD₄ etc. Activitatea biologică a leucotrienelor este diversă: astfel LTB₄ posedă chimiotactism pentru leuco­ci­tele polimorfonucleare, complexul LTC₄ + LTD₄ reprezintă sub­stanţa cu acţiune lentă a anafilaxiei (SRS-A – slow-reacting sub­stance of anaphylaxis), care provoacă bronhospasmul în reacţi­ile pseudoalergice. De menţionat că efectul bronhoconstrictor al SRS-A depăşeşte de mii de ori efectul histaminei şi a PGF₂-alfa şi, în plus, este rezistent la antihistaminice.

Interleukinele (IL) fac parte din grupul citokinelor (TNFα – tumor necrosis factor, IL1, IL-6, IL-8) şi sunt sintetizate de mas­tocite de rând cu alte celule – macrofagi, limfocite T, celule endoteliale. Interleukina-1(IL-1) este un pirogen endogen, acti­­vizea­ză limfocitele T şi secreţia de «limfokine inflamatorii», sti­mu­lează producţia IL-2 de către T-helperi, activizează neutro­­fi­­lele, are acţiune procoagulantă, sporeşte afinitatea endoteliului pen­­tru polimorfonucleare (PMN) şi suscită migrarea acestora, ac­­ti­vizează creşterea şi diferenţierea limfocitelor B, este o mi­to­ge­­­nă fibroblastică, activizează osteoclaştii.

Efecte finale ale mediatorilor mastocitari sunt:

• 
  dilatarea arteriolelor, capilarelor şi venulelor cu mărirea debitului sanguin şi debitului leucocitar prin vasele organului in­fla­mat;
  
• 
  mărirea permeabilităţii peretelui vascular, care faci­li­tea­ză diapedeza transvasculară a leucocitelor;
  
• 
  chi­mio­chi­neza şi chimiotactismul, care stimulează lo­co­mo­ţia leucocitelor şi migraţia acestora în focarul inflamator;
  
• 
  agregarea trombocitelor, hemo- şi limfocoagularea, he­mos­taza şi limfostaza cu micşorarea efluxului sanguin şi limfatic din focarul inflamator şi minimizarea pericolului diseminării fac­torului patogen în afara focarului inflamator;
  
• 
  imobilizarea şi reţinerea leucocitelor emigrate în focarul in­flamator, unde acestea efectuează fagocitoza;
  
• 
  stimularea proliferării celulelor de origine mezenchimală în focarul inflamator.
  

Mediatorii originari din leucocitele neutrofile sunt enzimele li­zozomale şi produşii bactericizi formaţi pe căile oxigendepen­den­te şi oxigenindependente şi care realizează devitalizarea in­tra­celulară a microbilor .

Din enzimele lizozomale leucocitare fac parte: enzimele gli­co­litice – glucozaminidaza, galactozidaza, glucozidaza, glucu­ro­ni­daza, fucozidaza, hialuronidaza, lizozimul, neuraminidaza; en­­­­zi­mele proteolitice – arilamidaza, catepsinele, colagenaza, elas­ta­zele, histonazele, enzima chimotripsine-like, renina, acti­va­torul plasminogenului; enzimele lipolitice – lipazele acide, co­les­terolesteraza, glucocerebrozidaza, fosfolipaza A₁ şi A₂, nu­­cleoti­dazele (ARN-aza şi ADN-aza); diverse enzime – fosfataza acidă, mieloperoxidaza, peroxidazele, fosfodiesterazele.

Produşii bactericizi oxigendependenţi se formează în fa­go­cite la activarea procesului intracelular de reducere a oxigenului molecular de către nicotinamiddinucleotidul şi nicotinamid­dinu­cleo­tidfosfatul redus – NADH şi NADPH. În urma reacţiei se formează anionul superoxid (O^-₂), peroxidul de hidrogen (H₂O₂), oxigenul singlet (¹O₂), radicalul hidroxil (OH^-), haloge­na­ţii (OCl^-). Aceste produse posedă nu numai activitate bacteri­ci­dă, ci şi acţiune alterativă nespecifică asupra celulelor.

Din produşii bactericizi oxigenindependenţi o importanţă ma­­joră au enzimele lizozomale, proteinele cationice, care alte­rea­ză membrana celulelor microorganismului, lizozimul (mu­ra­mi­daza), care scindează acidul muraminic din componenţa mu­co­­pro­teinelor peretelui celulei microbiene, lactoferina, care aso­­ciaza fierul necesar pentru activitatea vitală a microorganis­­me­lor, exercitând astfel efect bacteriostatic.

Mediatorii inflamaţiei proveniţi din leucocitele eozinofile reprezintă atât produsele oxigendependente, comune cu cele ale neutrofilelor, cât şi mediatorii specifici. Mediatorii eozinofilici includ:

• 
  proteinele cationice şi proteina bazică principală cu ac­ţi­une directă antiparazitară;
  
• 
  peroxidaza (scindează peroxidul de oxigen până la apă şi oxi­gen atomar, iar în prezenţa halogenilor formează OCl^-);
  
• 
  histaminaza (efectuează dezaminarea oxidativă a hista­mi­nei), arilsulfataza (inactivează leucotrienele);
  
• 
  fosfolipaza D (inactivează factorul activator al trombo­ci­te­lor);
  
• 
  substanţa perforina (formează canale în membrana celu­la­ră şi produce liza celulei microbiene sau parazitare similar cu ac­ţiunea complexului C₅-C₉ al complementului activat);
  
• 
  receptorii pentru C_3b, prin intermediul cărora eozino­fi­­lele se fixează de complementul asociat de paraziţii pluricelulari, eliberând proteine cationice, proteina bazică principală şi per­fo­rina, şi astfel nimicind parazitul.
  

Mediatorul principal trombocitar este serotonina depozitată şi eliberată la agregarea acestora. Serotonina este o monoamină, ca­re provoacă spasmul arteriolelor şi al musculaturii netede din or­ganele interne, măreşte permeabilitatea vaselor.

Mediatorii limfocitari sunt secretaţi de către limfocitele sen­si­­bilizate de antigen şi poartă denumirea generică de lim­fo­ki­ne. Din aceştea fac parte:

• 
  factorul mitogen, care stimulează în mod nespecific pro­li­fe­ra­rea limfocitelor nesensibilizate de antigen;
  
• 
  factorul hiperpermeabilităţii peretelui vascular;
  
• 
  limfocitotoxina, care posedă activitate citotoxică directă;
  
• 
  factorul chimiotactic, care contribuie la emigrarea limfo­ci­­te­lor din patul vascular în focarul inflamator;
  
• 
  factorul inhibitor al emigraţiei macrofagilor, care imo­bi­li­zează macrofagii emigraţi în ţesuturi şi-i fixează în focarul in­fla­mator.
  

Din mediatorii celulelor sistemului endocrin difuz (sistemul APUD) fac parte catecolaminele, serotonina, oligopeptidele (sub­stanţa P, VIP, colecistochinina etc.).

M e d i a t o r i i u m o r a l i ai inflamaţiei provin din li­chi­­dele mediului intern, unde preexistă în formă de predecesori inactivi.

Sistemul complementului. În procesul inflamator comple­men­tul poate fi activat pe cale nespecifică alternativă de către microorganism la primul contact cu macroorganismul sau pe cale specifică clasică prin intermediul complexelor imune la contactul repetat cu macroorganismul imunizat. În urma acti­vă­rii complementului se formează substanţe biologic active cu un spectru larg de efecte – vasogene, chimiotactice, activatori de alte celule şi substanţe biologic active.

În procesul activizării sistemului complementului se for­mea­ză următoarele substanţe biologic active cu rol de mediatori in­flamatori:

• 
  C_1q – se leagă de IgG şi IgM în reacţiile imune, par­ti­ci­pând la activarea specifică a complementului pe cale clasică;
  
•