Easl clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal

EASL clinical practice guidelines on the management of

ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal

syndrome in cirrhosis

European Association for the Study of the Liver

1

Ascites is the most common complication of cirrhosis, and $60%

of patients with compensated cirrhosis develop ascites within

10 years during the course of their disease [1]. Ascites only occurs

when portal hypertension has developed [2] and is primarily

related to an inability to excrete an adequate amount of sodium

into urine, leading to a positive sodium balance. A large body of

evidence suggests that renal sodium retention in patients with

cirrhosis is secondary to arterial splanchnic vasodilation. This

causes a decrease in effective arterial blood volume with activa-

tion of arterial and cardiopulmonary volume receptors, and

homeostatic activation of vasoconstrictor and sodium-retaining

systems (i.e., the sympathetic nervous system and the renin–

angiotensin–aldosterone system). Renal sodium retention leads

to expansion of the extracellular fluid volume and formation of

ascites and edema [3–5]. The development of ascites is associated

with a poor prognosis and impaired quality of life in patients with

cirrhosis [6,7]. Thus, patients with ascites should generally be

considered for referral for liver transplantation. There is a clear

rationale for the management of ascites in patients with cirrhosis,

as successful treatment may improve outcome and symptoms.

A panel of experts was selected by the EASL Governing Board

and met several times to discuss and write these guidelines

during 2008–2009. These guidelines were written according to

published studies retrieved from Pubmed. The evidence and

recommendations made in these guidelines have been graded

according to the GRADE system (Grading of Recommendations

Assessment Development and Evaluation). The strength of evi-

dence has been classified into three levels: A, high; B, moderate;

and C, low-quality evidence, while that of the recommendation

into two: strong and weak (Table 1). Where no clear evidence

existed, the recommendations were based on the consensus

advice of expert opinion(s) in the literature and that of the

writing committee.

1. Uncomplicated ascites

1.1. Evaluation of patients with ascites

Approximately 75% of patients presenting with ascites in Wes-

tern Europe or the USA have cirrhosis as the underlying cause.

For the remaining patients, ascites is caused by malignancy, heart

failure, tuberculosis, pancreatic disease, or other miscellaneous

causes.

1.2. Diagnosis of ascites

The initial evaluation of a patient with ascites should

include history, physical examination, abdominal ultrasound,

and laboratory assessment of liver function, renal function,

serum and urine electrolytes, as well as an analysis of the

ascitic fluid.

The International Ascites Club proposed to link the choice of

treatment of uncomplicated ascites to a classification of ascites

on the basis of a quantitative criterion (Table 2). The authors of

the current guidelines agree with this proposal.

A diagnostic paracentesis with an appropriate ascitic fluid

analysis is essential in all patients investigated for ascites prior

to any therapy to exclude causes of ascites other than cirrhosis

and rule out spontaneous bacterial peritonitis (SBP) in cirrhosis.

When the diagnosis of cirrhosis is not clinically evident, ascites

due to portal hypertension can be readily differentiated from

ascites due to other causes by the serum–ascites albumin gradi-

ent (SAAG). If the SAAG is greater than or equal to 1.1 g/dl (or

11 g/L), ascites is ascribed to portal hypertension with an approx-

imate 97% accuracy [8,9]. Total ascitic fluid protein concentration

should be measured to assess the risk of SBP since patients with

protein concentration lower than 15 g/L have an increased risk of

SBP [10].

A neutrophil count should be obtained to rule out the exis-

tence of SBP [10]. Ascitic fluid inoculation (10 ml) in blood cul-

ture bottles should be performed at the bedside in all patients.

Other tests, such as amylase, cytology, PCR and culture for myco-

bacteria should be done only when the diagnosis is unclear or if

there is a clinical suspicion of pancreatic disease, malignancy, or

tuberculosis [8–11].

Recommendations A diagnostic paracentesis should be per-

formed in all patients with new onset grade 2 or 3 ascites, and

in all patients hospitalized for worsening of ascites or any

complication of cirrhosis (Level A1).

Contributors: Chairman: Pere Ginès; Clinical Practice Guidelines Members: Paolo

Angeli, Kurt Lenz, Søren Møller, Kevin Moore, Richard Moreau; Journal of

Hepatology Representative: Carlo Merkel; EASL Governing Board Representatives:

Helmer Ring-Larsen and Mauro Bernardi; Reviewers: Guadalupe Garcia-Tsao,

Peter Hayes.

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

Received 25 May 2010; accepted 25 May 2010

1

Correspondence: 7 rue des Battoirs, CH-1205 Geneva, Switzerland. Tel.: +41

22 807 0360; fax: [phone].

Clinical Practice Guidelines

Neutrophil count and culture of ascitic fluid (by inocula-

tion into blood culture bottles at the bedside) should be per-

formed to exclude bacterial peritonitis (Level A1).

It is important to measure ascitic total protein concentra-

tion, since patients with an ascitic protein concentration of

less than 15 g/L have an increased risk of developing sponta-

neous bacterial peritonitis (Level A1) and may benefit from

antibiotic prophylaxis (Level A1).

Measurement of the serum–ascites albumin gradient may

be useful when the diagnosis of cirrhosis is not clinically evi-

dent or in patients with cirrhosis in whom a cause of ascites

different than cirrhosis is suspected (Level A2).

1.3. Prognosis of patients with ascites

The development of ascites in cirrhosis indicates a poor progno-

sis. The mortality is approximately 40% at 1 year and 50% at

2 years [7]. The most reliable factors in the prediction of poor

prognosis include: hyponatremia, low arterial pressure, increased

serum creatinine, and low urine sodium [7,12]. These parameters

are not included in the Child-Turcotte-Pugh score (CTP score) and

among them, only serum creatinine is included in the Model for

end-stage liver disease (MELD score). Furthermore, since serum

creatinine has limitations as an estimate of glomerular filtration

rate in cirrhosis [13], these scores probably underestimate the

mortality risk in patients with ascites [14]. Since allocation for

liver transplantation is based on the MELD score in several coun-

tries, patients with ascites may not receive an adequate priority

in the transplant lists. Therefore, there is need for improved

methods to assess prognosis in patients with ascites.

Recommendations Since the development of grade 2 or 3

ascites in patients with cirrhosis is associated with reduced

survival, liver transplantation should be considered as a

potential treatment option (Level B1).

1.4. Management of uncomplicated ascites

Patients with cirrhosis and ascites are at high risk for other com-

plications of liver disease, including refractory ascites, SBP, hypo-

natremia, or hepatorenal syndrome (HRS). The absence of these

ascites-related complications qualifies ascites as uncomplicated

[11].

1.4.1. Grade 1 or mild ascites

No data exist on the natural history of grade 1 ascites, and it is

not known how frequently patients with grade 1 or mild ascites

will develop grade 2 or 3 ascites.

1.4.2. Grade 2 or moderate ascites

Patients with moderate ascites can be treated as outpatients and

do not require hospitalization unless they have other complica-

tions of cirrhosis. Renal sodium excretion is not severely

impaired in most of these patients, but sodium excretion is low

relative to sodium intake. Treatment is aimed at counteracting

renal sodium retention and achieving a negative sodium balance.

This is done by reducing the sodium intake and enhancing the

renal sodium excretion by administration of diuretics. Whilst

the assumption of the upright posture activates sodium-retaining

systems and slightly impairs renal perfusion [15], forced bed rest

is not recommended because there are no clinical trials assessing

whether it improves the clinical efficacy of the medical treat-

ment of ascites.

1.4.2.1. Sodium restriction. A negative sodium balance can be

obtained by reducing dietary salt intake in approximately 10–

20% of cirrhotic patients with ascites, particularly in those pre-

senting with their first episode of ascites [16,17]. There are no

controlled clinical trials comparing restricted versus unre-

stricted sodium intake and the results of clinical trials in which

different regimens of restricted sodium intake were compared

are controversial [17,18]. Nevertheless, it is the current opinion

Table 1. Grading evidence and recommendations (adapted from the GRADE system).

Notes

Symbol

Grading of evidence

High quality evidence

Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect

A

Moderate quality evidence

Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate

of effect and may change the estimate

B

Low or very low quality of

evidence

Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the

estimate of effect and is likely to change the estimate. Any estimate of effect is uncertain

C

Grading recommendation

Strong recommendation

warranted

Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of evidence,

presumed patient-important outcomes, and cost

1

Weaker recommendation

Variability in preferences and values, or more uncertainty: more likely a weak

recommendation is warranted

2

Recommendation is made with less certainty: higher cost or resource consumption

Table 2. Grading of ascites and suggested treatment.

Grade of ascites

Definition

Treatment

Grade 1 ascites

Mild ascites only detectable by ultrasound

No treatment

Grade 2 ascites

Moderate ascites evident by moderate symmetrical

distension of abdomen

Restriction of sodium intake and diuretics

Grade 3 ascites

Large or gross ascites with marked abdominal

distension

Large-volume paracentesis followed by restriction of sodium intake and diuretics (unless

patients have refractory ascites)

Clinical Practice Guidelines

398

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

that dietary salt intake should be moderately restricted (approx-

imately 80–120 mmol of sodium per day). A more severe reduc-

tion in dietary sodium content is considered unnecessary and

even potentially detrimental since it may impair nutritional

status. There are no data to support the prophylactic use of

salt restriction in patients who have never had ascites. Fluid

intake should be restricted only in patients with dilutional

hyponatremia.

Recommendations Moderate restriction of salt intake is an

important component of the management of ascites (intake

of sodium of 80–120 mmol/day, which corresponds to 4.6–

6.9 g of salt/day) (Level B1). This is generally equivalent to a

no added salt diet with avoidance of pre-prepared meals.

There is insufficient evidence to recommend bed rest as

part of the treatment of ascites. There are no data to support

the use of fluid restriction in patients with ascites with normal

serum sodium concentration (Level B1).

1.4.2.2. Diuretics. Evidence demonstrates that renal sodium

retention in patients with cirrhosis and ascites is mainly due

to increased proximal as well as distal tubular sodium reab-

sorption rather than to a decrease of filtered sodium load

[19,20]. The mediators of the enhanced proximal tubular reab-

sorption of sodium have not been elucidated completely, while

the increased reabsorption of sodium along the distal tubule is

mostly related to hyperaldosteronism [21]. Aldosterone antago-

nists are more effective than loop diuretics in the management

of ascites and are the diuretics of choice [22]. Aldosterone

stimulates renal sodium reabsorption by increasing both the

permeability of the luminal membrane of principal cells to

sodium and the activity of the Na/K ATPase pump in the baso-

lateral membrane. Since the effect of aldosterone is slow, as it

involves interaction with a cytosolic receptor and then a

nuclear receptor, the dosage of antialdosteronic drugs should

be increased every 7 days. Amiloride, a diuretic acting in the

collecting duct, is less effective than aldosterone antagonists

and should be used only in those patients who develop severe

side effects with aldosterone antagonists [23].

A long-standing debate in the management of ascites is

whether aldosterone antagonists should be given alone or in

combination with a loop diuretic (i.e., furosemide). Two studies

have assessed which is the best approach to therapy, either

aldosterone antagonists in a stepwise increase every 7 days

(100–400 mg/day in 100 mg/day steps) with furosemide (40–

160 mg/day, in 40 mg/day steps) added only in patients not

responding to high doses of aldosterone antagonists or com-

bined therapy of aldosterone antagonists and furosemide from

the beginning of treatment (100 and 40 mg/day increased in a

stepwise manner every 7 days in case of no response up to

400 and 160 mg/day) [24,25]. These studies showed discrepant

findings which were likely due to differences in the populations

of patients studied, specifically with respect to the percentage of

patients with the first episode of ascites included in the two

studies [26]. From these studies it can be concluded that a

diuretic regime based on the combination of aldosterone antag-

onists and furosemide is the most adequate for patients with

recurrent ascites but not for patients with a first episode of asci-

tes. These latter patients should be treated initially only with an

aldosterone antagonist (i.e., spironolactone 100 mg/day) from

the start of therapy and increased in a stepwise manner every

7 days up to 400 mg/day in the unlikely case of no response.

In all patients, diuretic dosage should be adjusted to achieve a

rate of weight loss of no greater than 0.5 kg/day in patients

without peripheral edema and 1 kg/day in those with peripheral

edema to prevent diuretic-induced renal failure and/or hypona-

tremia [27]. Following mobilization of ascites, diuretics should

be reduced to maintain patients with minimal or no ascites to

avoid diuretic-induced complications. Alcohol abstinence is cru-

cial for the control of ascites in patients with alcohol-related

cirrhosis.

1.4.2.3. Complications of diuretic therapy. The use of diuretics may

be associated with several complications such as renal failure,

hepatic encephalopathy, electrolyte disorders, gynaecomastia,

and muscle cramps [20–29]. Diuretic-induced renal failure is

most frequently due to intravascular volume depletion that usu-

ally occurs as a result of an excessive diuretic therapy [27]. Diure-

tic therapy has been classically considered a precipitating factor

of hepatic encephalopathy, yet the mechanism is unknown.

Hypokalemia may occur if patients are treated with loop diuretics

alone. Hyperkalemia may develop as a result of treatment with

aldosterone antagonists or other potassium-sparing diuretics,

particularly in patients with renal impairment. Hyponatremia is

another frequent complication of diuretic therapy. The level of

hyponatremia at which diuretics should be stopped is conten-

tious. However, most experts agree that diuretics should be

stopped temporarily in patients whose serum sodium decreases

to less than 120–125 mmol/L. Gynaecomastia is common with

the use of aldosterone antagonists, but it does not usually require

discontinuation of treatment. Finally, diuretics may cause muscle

cramps [28,29]. If cramps are severe, diuretic dose should be

decreased or stopped and albumin infusion may relieve symp-

toms [29].

A significant proportion of patients develop diuretic-induced

complications during the first weeks of treatment [24]. Thus, fre-

quent measurements of serum creatinine, sodium, and potassium

concentration should be performed during this period. Routine

measurement of urine sodium is not necessary, except for non-

responders in whom urine sodium provides an assessment of

the natriuretic response to diuretics.

Recommendations Patients with the first episode of grade

2 (moderate) ascites should receive an aldosterone antago-

nist such as spironolactone alone, starting at 100 mg/day

and increasing stepwise every 7 days (in 100 mg steps) to a

maximum of 400 mg/day if there is no response (Level A1).

In patients who do not respond to aldosterone antagonists,

as defined by a reduction of body weight of less than 2 kg/

week, or in patients who develop hyperkalemia, furosemide

should be added at an increasing stepwise dose from

40 mg/day to a maximum of 160 mg/day (in 40 mg steps)

(Level A1). Patients should undergo frequent clinical and bio-

chemical monitoring particularly during the first month of

treatment (Level A1).

Patients with recurrent ascites should be treated with a

combination of an aldosterone antagonist plus furosemide,

the dose of which should be increased sequentially according

to response, as explained above (Level A1).

The maximum recommended weight loss during diuretic

therapy should be 0.5 kg/day in patients without edema and

1 kg/day in patients with edema (Level A1).

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

399

The goal of long-term treatment is to maintain patients

free of ascites with the minimum dose of diuretics. Thus, once

the ascites has largely resolved, the dose of diuretics should be

reduced and discontinued later, whenever possible (Level B1).

Caution should be used when starting treatment with

diuretics in patients with renal impairment, hyponatremia,

or disturbances in serum potassium concentration and

patients should be submitted to frequent clinical and bio-

chemical monitoring. There is no good evidence as to what

is the level of severity of renal impairment and hyponatremia

in which diuretics should not be started. Serum potassium

levels should be corrected before commencing diuretic ther-

apy. Diuretics are generally contraindicated in patients with

overt hepatic encephalopathy (Level B1).

All diuretics should be discontinued if there is severe hypo-

natremia (serum sodium concentration <120 mmol/L), pro-

gressive renal failure, worsening hepatic encephalopathy, or

incapacitating muscle cramps (Level B1).

Furosemide should be stopped if there is severe hypokale-

mia (<3 mmol/L). Aldosterone antagonists should be stopped

if patients develop severe hyperkalemia (serum potassium

>6 mmol/L) (Level B1).

1.4.3. Grade 3 or large ascites

Large-volume paracentesis (LVP) is the treatment of choice for

the management of patients with grade 3 ascites. The main find-

ings of studies comparing LVP with diuretics in patients with

grade 3 ascites are summarized as follows [30–36]: (1) LVP com-

bined with infusion of albumin is more effective than diuretics

and significantly shortens the duration of hospital stay. (2) LVP

plus albumin is safer than diuretics, the frequency of hyponatre-

mia, renal impairment, and hepatic encephalopathy being lower

in patients treated with LVP than in those with diuretics, in the

majority of studies. (3) There were no differences between the

two approaches with respect to hospital re-admission or survival.

(4) LVP is a safe procedure and the risk of local complications,

such as hemorrhage or bowel perforation is extremely low [37].

The removal of large volumes of ascitic fluid is associated with

circulatory dysfunction characterized by a reduction of effective

blood volume, a condition known as post-paracentesis circula-

tory dysfunction (PPCD) [31,36,38]. Several lines of evidence indi-

cate that this circulatory dysfunction and/or the mechanisms

activated to maintain circulatory homeostasis have detrimental

effects in cirrhotic patients. First, circulatory dysfunction is asso-

ciated with rapid re-accumulation of ascites [35]. Secondly,

approximately 20% of these patients develop HRS and/or water

retention leading to dilutional hyponatremia [31]. Thirdly, portal

pressure increases in patients developing circulatory dysfunction

after LVP, probably owing to an increased intrahepatic resistance

due to the action of vasoconstrictor systems on the hepatic vas-

cular bed [39]. Finally, the development of circulatory dysfunc-

tion is associated with shortened survival [36].

The most effective method to prevent circulatory dysfunction

after LVP is the administration of albumin. Albumin is more effec-

tive than other plasma expanders (dextran-70, polygeline) for the

prevention of PPCD [36]. When less than 5 L of ascites are

removed, dextran-70 (8 g/L of ascites removed) or polygeline

(150 ml/L of ascites removed) show efficacy similar to that of

albumin. However, albumin is more effective than these other

plasma expanders when more than 5 L of ascites are removed

[36]. Despite this greater efficacy, randomized trials have not

shown differences in survival of patients treated with albumin

compared with those treated with other plasma expanders

[36,40,41]. Larger trials would be required to demonstrate a ben-