Easl clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal

quinolone to prevent the development of SBP (Level A1).

3.3.2. Patients with low total protein content in ascitic fluid without

prior history of spontaneous bacterial peritonitis

Cirrhotic patients with low ascitic fluid protein concentration

(<10 g/L) and/or high serum bilirubin levels are at high risk of

Clinical Practice Guidelines

406

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

developing a first episode of SBP [10,149–152]. Several studies

have evaluated prophylaxis with norfloxacin in patients without

prior history of SBP (Table 7) [153–157]. One pilot, randomized,

open-label trial was performed comparing primary continuous

prophylaxis with norfloxacin to inpatient-only prophylaxis in

109 patients with cirrhosis and ascitic fluid total protein level

6

15 g/L or serum bilirubin level >2.5 mg/dl [154]. SBP was

reduced in the continuous treatment group at the expense of

more resistance of gut flora to norfloxacin in that group. In

another study, 107 patients with ascitic fluid total protein level

<15 g/L were randomized in a double-blind manner to receive

norfloxacin (400 mg/day for 6 months) or placebo [155]. Of note,

the existence of severe liver failure was not an inclusion crite-

rion. The primary endpoint was the occurrence of GNB infec-

tions. Norfloxacin significantly decreased the probability of

developing GNB infections, but had no significant effect on the

probability of developing SBP or survival. However, in this trial,

the sample size was not calculated to detect differences in

survival. In a third investigation, 68 patients with cirrhosis

and low ascites protein levels (<15 g/L) with advanced liver fail-

ure [Child-Pugh score P9 points with serum bilirubin level

P

3 mg/dl or impaired renal function (serum creatinine level

P

1.2 mg/dl, blood urea nitrogen level P25 mg/dl, or serum

sodium level 6130 mEq/L)] were randomized in a double-blind,

placebo-controlled trial, to receive norfloxacin (400 mg/day for

12 months) or placebo [156]. The primary endpoints of the trial

were 3-month and 1-year survival. Norfloxacin significantly

improved the 3-month probability of survival (94% versus

62%; p = 0.03) but at 1 year the difference in survival was not

significant (60% versus 48%; p = 0.05). Norfloxacin administra-

tion significantly reduced the 1-year probability of developing

SBP (7% versus 61%) and HRS (28% versus 41%). In a fourth

study, 100 patients with ascitic fluid total protein level <15 g/

L were randomized in double-blind, placebo-controlled trial to

ciprofloxacin (500 mg/day for 12 months) or placebo [157].

Enrolled patients had moderate liver failure (the Child-Pugh

scores were 8.3 ± 1.3 and 8.5 ± 1.5, in the placebo and ciproflox-

acin group, respectively). The primary endpoint was the occur-

rence of SBP. Although SBP occurred in 2 (4%) patients of the

ciprofloxacin group and in 7 (14%) patients of the placebo group,

this difference was not significant. Moreover, the probability of

being free of SBP was not significant (p = 0.076). The probability

of remaining free of bacterial infections was higher in patients

receiving ciprofloxacin (80% versus 55%; p = 0.05). The probabil-

ity of survival at 1 year was higher in patients receiving cipro-

floxacin (86% versus 66%; p < 0.04). Nevertheless, a type II

error cannot be ruled out as the sample size was not calculated

to detect differences in survival. The duration of primary antibi-

otic prophylaxis has not been established.

Recommendations One double-blind, placebo-controlled,

randomized trial performed in patients with severe liver dis-

ease (see text) with ascitic fluid protein lower than 15 g/L

and without prior SBP showed that norfloxacin (400 mg/day)

reduced the risk of SBP and improved survival. Therefore,

these patients should be considered for long-term prophylaxis

with norfloxacin (Level A1).

In patients with moderate liver disease, ascites protein

concentration lower than 15 g/L, and without prior history

of SBP, the efficacy of quinolones in preventing SBP or improv-

ing survival is not clearly established. Studies are needed in

this field.

3.3.3. Patients with prior spontaneous bacterial peritonitis

In patients who survive an episode of SBP, the cumulative

recurrence rate at 1 year is approximately 70% [108]. The prob-

ability of survival at 1 year after an episode of SBP is 30–50%

and falls to 25–30% at 2 years. Therefore, patients recovering

from an episode of SBP should be considered for liver trans-

plantation. There is only one randomized, double-blind, pla-

cebo-controlled trial of norfloxacin (400 mg/day orally) in

patients who had a previous episode of SBP [158] (Table 7).

Table 7. Antibiotic therapy for prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis (SBP) in patients with cirrhosis.

a

Reference

Type of prophylaxis

Treatments

Number of

patients

Number of GNB

b

infections

p-value

Incidence of

SBP n (%)

p-value

Ginès, 1990

[158]

Enrolled only patients

with prior SBP

c

Norfloxacin

versus placebo

40

1

–

5 (12)

0.02

40

10

14 (35)

Soriano, 1991

[153]

Enrolled patients without prior

SBP and patients

with prior SBP

d

Norfloxacin

versus no treatment

32

0

<0.001

0 (0)

<0.02

31

9

7 (22.5)

Singh, 1995

[161]

Enrolled patients without prior

SBP and patients

with prior SBP

d

Trimethoprim–sulfamethoxazole

versus no treatment

30

9

–

1 (3)

0.03

30

0

8 (27)

e

Rolachon, 1995

[160]

Enrolled patients without prior

SBP and patients

with prior SBP

c

Ciprofloxacin

versus placebo

28

1

–

1 (4)

<0.05

32

0

7 (22)

Novella, 1997

[154]

Enrolled only patients

without prior SBP

d

Continuous norfloxacin

versus in patient-only

prophylaxis

56

11

–

1 (1.8)

<0.01

53

13

9 (16.9)

Grangé, 1998

[155]

Enrolled only patients

without prior SBP

c

Norfloxacin

versus placebo

53

0

<0.04

0 (0)

NA

54

6

5 (9)

Fernández, 2007

[156]

Enrolled only patients

without prior SBP

c

Norfloxacin

versus placebo

35

13

–

2 (6)

0.02

33

6

10 (30)

Terg, 2008 [157]

Enrolled only patients

without prior SBP

c

Ciprofloxacin

versus placebo

50

–

–

2 (4)

0.076

50

7 (14)

NA, not available.

a

Studies appear in chronological order.

b

GNB means Gram-negative bacteria.

c

Randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

d

Randomized, unblinded trial.

e

Including one patient with spontaneous bacteremia due to Klebsiella pneumonia.

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

407

Treatment with norfloxacin reduced the probability of recur-

rence of SBP from 68% to 20% and the probability of SBP due

to GNB from 60% to 3%. Survival was not an endpoint of this

study. In an open-label, randomized study comparing norfloxa-

cin 400 mg/day to rufloxacin 400 mg/week in the prevention of

SBP recurrence, 1-year probability of SBP recurrence was 26%

and 36%, respectively (p = 0.16) [159]. Norfloxacin was more

effective in the prevention of SBP recurrence due to Enterobac-

teriaceae (0% versus 22%, p = 0.01). Three other studies

assessed the effects of ciprofloxacin, trimethoprim–sulfameth-

oxazole, and norfloxacin, but they included patients with and

without previous episodes of SBP [153,160,161] (Table 7). All

studies showed a reduced incidence of SBP with antibiotic

prophylaxis.

It is uncertain whether prophylaxis should be continued with-

out interruption until liver transplantation or death in all patients

with prior SBP or if treatment could be discontinued in patients

showing an improvement of liver disease.

Recommendations Patients who recover from an episode of

SBP have a high risk of developing recurrent SBP. In these

patients, the administration of prophylactic antibiotics

reduces the risk of recurrent SBP. Norfloxacin (400 mg/day,

orally) is the treatment of choice (Level A1). Alternative anti-

biotics include ciprofloxacin (750 mg once weekly, orally) or

co-trimoxazole (800 mg sulfamethoxazole and 160 mg tri-

methoprim daily, orally), but evidence is not as strong as that

with norfloxacin (Level A2).

Patients who recover from SBP have a poor long-term sur-

vival and should be considered for liver transplantation (Level

A1).

3.3.4. Issues with prolonged antibiotic prophylaxis

As mentioned earlier, prolonged antibiotic prophylaxis (primary

or secondary) has led to the emergence of GNB resistant to quin-

olones and even to trimethoprim/sulfamethoxazole [106]. In

addition, there is an increased likelihood of infections from

Gram-positive bacteria in patients who have received long-term

SBP prophylaxis [156,162]. This underlines the need to restrict

the use of prophylactic antibiotics to patients with the greatest

risk of SBP. Common sense would suggest that quinolone prophy-

laxis should be discontinued in patients who develop infection

due to quinolone-resistant bacteria. However, there are no data

to support this.

4. Hyponatremia

Hyponatremia is common in patients with decompensated cir-

rhosis and is related to impaired solute-free water excretion sec-

ondary to non-osmotic hypersecretion of vasopressin (the

antidiuretic hormone), which results in a disproportionate reten-

tion of water relative to sodium retention [163–166]. Hyponatre-

mia in cirrhosis is arbitrarily defined when serum sodium

concentration decreases below 130 mmol/L [163], but reductions

below 135 mmol/L should also be considered as hyponatremia,

according to recent guidelines on hyponatremia in the general

patient population [167].

Patients with cirrhosis may develop two types of hyponatre-

mia: hypovolemic and hypervolemic. Hypervolemic hyponatre-

mia is the most common and is characterized by low serum

sodium levels with expansion of the extracellular fluid volume,

with ascites and edema. It may occur spontaneously or as a con-

sequence of excessive hypotonic fluids (i.e., 5% dextrose) or sec-

ondary to complications of cirrhosis, particularly bacterial

infections. By contrast, hypovolemic hyponatremia is less com-

mon and is characterized by low serum sodium levels and

absence of ascites and edema, and is most frequently secondary

to excessive diuretic therapy.

Serum sodium concentration is an important marker of prog-

nosis in cirrhosis and the presence of hyponatremia is associated

with an impaired survival [64,65,168–174]. Moreover, hypona-

tremia may also be associated with an increased morbidity, par-

ticularly neurological complications, and reduced survival after

transplantation [175–177], although results of studies show dis-

crepant findings with respect to survival.

4.1. Management of hyponatremia

It is generally considered that hyponatremia should be treated

when serum sodium is lower than 130 mmol/L, although there

is no good evidence as to what is the level of serum sodium in

which treatment should be started.

The treatment of hypovolemic hyponatremia consists of

administration of sodium together with identification of the

causative factor (usually excessive diuretic administration) and

will not be considered further in these guidelines.

The key of the management of hypervolemic hyponatremia is

to induce a negative water balance with the aim of normalizing

the increased total body water, which would result in an

improvement of serum sodium concentration. Fluid restriction

has been the standard of care but is seldom effective. It is the

clinical experience that fluid restriction is helpful in preventing

a further decrease in serum sodium levels, although it is rarely

effective in improving serum sodium concentration. The lack of

efficacy is probably due to the fact that in practice total daily fluid

intake cannot be restricted to less than 1 L/day.

Although hypertonic sodium chloride administration has been

used commonly in severe hypervolemic hyponatremia, its effi-

cacy is partial, usually short-lived, and increases the amount of

ascites and edema. The administration of albumin appears to

improve serum sodium concentration, but more information is

needed [178,179].

The pathophysiologically-oriented treatment of hyponatremia

consists of improving solute-free water excretion which is mark-

edly impaired in these patients. Early attempts using agents such

as demeclocycline or

j

-opioid agonists were unsuccessful

because of side effects [180–183]. In recent years, the pharmaco-

logical approach to treatment of hypervolemic hyponatremia has

made a step forward with the discovery of vaptans, drugs that are

active orally and cause a selective blockade of the V2-receptors of

AVP in the principal cells of the collecting ducts [184–186]. These

drugs are effective in improving serum sodium concentration in

conditions associated with high vasopressin levels, such as the

syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion

(SIADH), heart failure, or cirrhosis [101,184,187–191]. The results

of these studies consistently demonstrate that the administration

of vaptans for a short period of time (1 week to 1 month in most

of the studies) is associated with an increased urine volume and

solute-free water excretion and improvement of the low serum

sodium levels in 45–82% of patients. No significant changes have

been observed in renal function, urine sodium, circulatory func-

tion, and activity of the renin–angiotensin–aldosterone system.

Clinical Practice Guidelines

408

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

The most frequent side effect is thirst. Potential theoretical con-

cerns of the administration of vaptans in patients with cirrhosis

include hypernatremia, dehydration, renal impairment, and

osmotic demyelination syndrome owing to a too rapid increase

in serum sodium concentration. However, in the studies reported,

the frequency of hypernatremia, dehydration, and renal impair-

ment has been very low and no case of osmotic demyelination

syndrome has been reported. Nevertheless, these complications

should be taken into account and treatment should always be

started in the hospital with close clinical monitoring and assess-

ment of serum sodium levels, to avoid increases of serum sodium

of more than 8–10 mmol/L/day. Vaptans should not be given to

patients in an altered mental state (i.e., encephalopathy) who

cannot drink appropriate amounts of fluid because of the risk of

dehydration and hypernatremia. Vaptans are metabolized by

CYP3A enzymes in the liver; therefore, drugs that are strong

inhibitors of CYP3A such as ketoconazole, grapefruit juice, and

clarithromycin among others, increase the exposure to vaptans

and may be associated with large increases in serum sodium con-

centration. Conversely, drugs that are inducers of the CYP3A sys-

tem, such as rifampin, barbiturates, and phenytoin, may decrease

the effectiveness of vaptans.

Tolvaptan has been recently approved in the USA for the man-

agement of severe hypervolemic hyponatremia (<125 mmol/L)

associated with cirrhosis, ascites, heart failure, and the SIADH.

In Europe the drug is currently only licensed for the treatment

of SIADH. Conivaptan is also approved in the USA for the short-

term (5 day) intravenous treatment of hypervolemic hyponatre-

mia associated with different conditions. Treatment of tolvaptan

is started with 15 mg/day and titrated progressively to 30 and

60 mg/day, if needed, according to changes in serum sodium con-

centration. In randomized studies, a slightly increased frequency

of gastrointestinal bleeding was reported in patients receiving

tolvaptan compared to that in patients treated with placebo. No

differences in the incidence of other side effects were observed.

Nevertheless, it should be pointed out that tolvaptan was given

for a period of 1 month and only limited long-term safety data

exists with the use of this drug. Long-term, placebo-controlled

studies in patients with cirrhosis treated with tolvaptan are

clearly needed. No prospective evaluation on the efficacy and

safety of conivaptan has been performed in patients with cirrho-

sis and hyponatremia.

As discussed previously, a phase-3 randomized double-blind

placebo-controlled study comparing the efficacy of long-term

treatment with satavaptan in combination with diuretics aimed

at preventing ascites recurrence in patients with cirrhosis follow-

ing LVP showed an increased frequency of complications and

reduced survival in patients receiving satavaptan compared to

those receiving placebo [104].

Recommendations It is important to differentiate hypovole-

mic from hypervolemic hyponatremia. Hypovolemic hypona-

tremia is characterized by low serum sodium concentrations

in the absence of ascites and edema, and usually occurs after

a prolonged negative sodium balance with marked loss of

extracellular fluid. Management consists of administration

of normal saline and treatment of the cause (usually diuretic

withdrawal) (Level A1).

Fluid restriction to 1000 ml/day is effective in increasing

serum sodium concentration in only a minority of patients

with hypervolemic hyponatremia, but may be effective in pre-

venting a further reduction in serum sodium levels (Level A1).

There are no data to support the use of either normal or

hypertonic saline in the management of hypervolemic hypo-

natremia (Level A1). Albumin administration might be effec-

tive but data are very limited to support its use currently

(Level B2).

Treatment with vaptans may be considered in patients with

severe hypervolemic hyponatremia (<125 mmol/L). Tolvaptan

is licensed in some countries for oral treatment. Conivaptan

is only licensed in some countries for short-term intravenous

treatment. Treatment with tolvaptan should be started in the

hospital and the dose titrated to achieve a slow increase in

serum sodium. Serum sodium should be monitored closely

particularly during the first days of treatment and whenever

the dose of the drug is increased. Rapid increases in serum

sodium concentration (>8–10 mmol/day) should be avoided

to prevent the occurrence of osmotic demyelination syn-

drome. Neither fluid restriction nor administration of saline

should be used in combination with vaptans to avoid a too

rapid increase in serum sodium concentration. Patients may

be discharged after serum sodium levels are stable and no fur-

ther increase in the dose of the drug is required. Concomitant

treatment with drugs that are either potent inhibitors or

inducers of the CYP3A should be avoided. The duration of

treatment with vaptans is not known. Safety has only been

established for short-term treatment (1 month) (Level B1).

5. Hepatorenal syndrome

5.1. Definition and diagnosis of hepatorenal syndrome

Hepatorenal syndrome (HRS) is defined as the occurrence of renal

failure in a patient with advanced liver disease in the absence of

an identifiable cause of renal failure [56]. Thus, the diagnosis is

essentially one of exclusion of other causes of renal failure. In

1994 the International Ascites Club defined the major criteria

for the diagnosis of HRS and designated HRS into type 1 and type

2 HRS [56]. These were modified in 2007 [192]. The new diagnos-

tic criteria are shown in Table 8. Various new concepts have

emerged since the first definition and criteria for HRS were pub-

lished in 1996 [56]. These are that vasodilatation mainly occurs

in the splanchnic arterial bed, that the cardiac output in patients

with HRS may be low or normal (infrequently high), but insuffi-

cient for the patient’s needs, that the most important trigger for

the development of type 1 HRS is bacterial infection, and that

renal function can be improved by drug therapy [192].

Table 8. Criteria for diagnosis of hepatorenal syndrome in cirrhosis.

Cirrhosis with ascites

Serum creatinine >1.5 mg/dl (133

l

mol/L)

Absence of shock

Absence of hypovolemia as defined by no sustained improvement of renal

function (creatinine decreasing to <133

l

mol/L) following at least 2 days of

diuretic withdrawal (if on diuretics), and volume expansion with albumin at

1 g/kg/day up to a maximum of 100 g/day

No current or recent treatment with nephrotoxic drugs

Absence of parenchymal renal disease as defined by proteinuria <0.5 g/day, no

microhaematuria (<50 red cells/high powered field), and normal renal

ultrasonography

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

409

There are 2 types of HRS. Type 1 HRS is a rapidly progressive

acute renal failure that frequently develops in temporal relation-

ship with a precipitating factor for a deterioration of liver function