Easl clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal

together with deterioration of other organ function. It commonly

occurs in severe alcoholic hepatitis or in patients with end-stage

cirrhosis following a septic insult such as SBP, although in some

patients it may occur in the absence of any identifiable triggering

event. Conventionally, type 1 HRS is only diagnosed when the

serum creatinine increases more than 100% from baseline to a final

level of greater than 2.5 mg/dl (221

l

mol/L). Type 2 HRS occurs in

patients with refractory ascites and there is a steady but moderate

degree of functional renal failure, often with avid sodium retention.

Patients with type 2 HRS may eventually develop type 1 HRS either

spontaneously or following a precipitating event such as SBP [56].

The renal community has recently re-termed acute renal failure as

acute kidney injury (AKI) [193]. However, the applicability and

usefulness of the AKI classification in patients with cirrhosis

requires full evaluation in prospective studies.

Recommendations It is important to make the diagnosis of

HRS or identify other known causes of renal failure in cirrhosis

as early as possible. The causes of renal failure in cirrhosis that

should be excluded before the diagnosis of HRS is made include:

hypovolemia, shock, parenchymal renal diseases, and concomi-

tant use of nephrotoxic drugs. Parenchymal renal diseases

should be suspected if there is significant proteinuria or microha-

ematuria, or if renal ultrasonography demonstrates abnormali-

ties in kidney size. Renal biopsy is important in these patients

to help plan the further management, including the potential

need for combined liver and kidney transplantation (Level B1).

HRS should be diagnosed by demonstrating a significant

increase in serum creatinine and excluding other known

causes of renal failure. For therapeutic purposes, HRS is usu-

ally diagnosed only when serum creatinine increases to

>133

l

mol/L (1.5mg/dl). Repeated measurement of serum cre-

atinine over time, particularly in hospitalized patients, is help-

ful in the early identification of HRS (Level B1).

HRS is classified into two types: type 1 HRS, characterized

by a rapid and progressive impairment in renal function

(increase in serum creatinine of equal to or greater than

100% compared to baseline to a level higher than 2.5 mg/dl

in less than 2 weeks), and type 2 HRS characterized by a stable

or less progressive impairment in renal function (Level A1).

5.2. Pathophysiology of hepatorenal syndrome

There are four factors involved in the pathogenesis of HRS. These

are (1) development of splanchnic vasodilatation which causes a

reduction in effective arterial blood volume and a decrease in

mean arterial pressure. (2) Activation of the sympathetic nervous

system and the renin–angiotensin–aldosterone system which

causes renal vasoconstriction and a shift in the renal autoregula-

tory curve [194], which makes renal blood flow much more sen-

sitive to changes in mean arterial pressure. (3) Impairment of

cardiac function due to the development of cirrhotic cardiomyop-

athy, which leads to a relative impairment of the compensatory

increase in cardiac output secondary to vasodilatation. (4)

Increased synthesis of several vasoactive mediators which may

affect renal blood flow or glomerular microcirculatory hemody-

namics, such as cysteinyl leukotrienes, thromboxane A2, F

2

-iso-

prostanes, and endothelin-1, yet the role of these factors in the

pathogenesis of HRS remains unknown. An extended discussion

of the pathophysiology of HRS is outside the scope of these guide-

lines and can be found elsewhere [165,195,196].

5.3. Risk factors and prognosis of hepatorenal syndrome

The development of bacterial infections, particulary SBP, is the

most important risk factor for HRS [121,127,197,198]. HRS devel-

ops in approximately 30% of patients who develop SBP [121].

Treatment of SBP with albumin infusion together with antibiotics

reduces the risk of developing HRS and improves survival [121].

The prognosis of HRS remains poor, with an average median sur-

vival time of all patients with HRS of approximately only

3 months [195,199]. High MELD scores and type 1 HRS are asso-

ciated with very poor prognosis. Median survival of patients with

untreated type 1 HRS is of approximately 1 month [200].

5.4. Management of hepatorenal syndrome

5.4.1. General measures

All comments made in these guidelines with respect to treatment

refer to type 1 HRS unless otherwise specified. Once diagnosed,

treatment should be started early in order to prevent the progres-

sion of renal failure. General supportive measures include careful

monitoring of vital signs, standard liver and renal tests, and fre-

quent clinical assessment as well as management of concomitant

complications of cirrhosis. An excessive administration of fluids

should be avoided to prevent fluid overload and development/pro-

gression of dilutional hyponatremia. Potassium-sparing diuretics

should not be given because of the risk of severe hyperkalemia.

Recommendations Monitoring: Patients with type 1 HRS

should be monitored carefully. Parameters to be monitored

include urine output, fluid balance, and arterial pressure, as well

as standard vital signs. Ideally central venous pressure should be

monitored to help with the management of fluid balance and

prevent volume overload. Patients are generally better managed

in an intensive care or semi-intensive care unit (Level A1).

Screening for sepsis: Bacterial infection should be identi-

fied early, by blood, urine and ascitic fluid cultures, and trea-

ted with antibiotics. Patients who do not have signs of

infection should continue taking prophylactic antibiotics, if

previously prescribed. There are no data on the use of antibi-

otics as empirical treatment for unproven infection in

patients presenting with type 1 HRS (Level C1).

Use of beta-blockers: There are no data on whether it is

better to stop or continue with beta-blockers in patients with

type 1 HRS who are taking these drugs for prophylaxis against

variceal bleeding (Level C1).

Use of paracentesis: There are few data on the use of para-

centesis in patients with type 1 HRS. Nevertheless, if patients

have tense ascites, large-volume paracentesis with albumin

is useful in relieving patients’ discomfort (Level B1).

Use of diuretics: All diuretics should be stopped in patients

at the initial evaluation and diagnosis of HRS. There are no

data to support the use of furosemide in patients with ongo-

ing type 1 HRS. Nevertheless furosemide may be useful to

maintain urine output and treat central volume overload if

present. Spironolactone is contraindicated because of high

risk of life-threatening hyperkalemia (Level A1).

Clinical Practice Guidelines

410

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

5.4.2. Specific therapies

5.4.2.1. Drug therapy. The most effective method currently avail-

able is the administration of vasoconstrictor drugs. Among the

vasoconstrictors used, those that have been investigated more

extensively are the vasopressin analogues particularly terlipres-

sin [195,201–209]. The rationale for the use of vasopressin ana-

logues in HRS is to improve the markedly impaired circulatory

function by causing a vasoconstriction of the extremely dilated

splanchnic vascular bed and increasing arterial pressure [210,211].

A large number of studies, randomized and non-randomized,

have shown that terlipressin improves renal function in patients

with type 1 HRS. Treatment is effective in 40–50% of patients,

approximately (reviewed in [195,210]). There is no standardized

dose schedule for terlipressin administration because of the lack

of dose-finding studies. Terlipressin is generally started at a dose

of 1 mg/4–6 h and increased to a maximum of 2 mg/4–6 h if there

is no reduction in serum creatinine of at least 25% compared to

the baseline value at day 3 of therapy. Treatment is maintained

until serum creatinine has decreased below 1.5 mg/dl (133

l

mol/L),

usually around to 1–1.2 mg/dl (88–106

l

mol/L). Response to

therapy is generally characterized by a slowly progressive reduc-

tion in serum creatinine (to below 1.5 mg/dl–133

l

mol/L), and an

increase in arterial pressure, urine volume, and serum sodium

concentration. Median time to response is 14 days and usually

depends on pre-treatment serum creatinine, the time being

shorter in patients with lower baseline serum creatinine [212].

A serum bilirubin less than 10 mg/dl before treatment and an

increase in mean arterial pressure of >5 mm Hg at day 3 of

treatment are associated with a high probability of response to

therapy [212]. Recurrence after withdrawal of therapy is uncom-

mon and retreatment with terlipressin is generally effective. The

most frequent side effects of treatment are cardiovascular or

ischemic complications, which have been reported in an average

of 12% of patients treated [195,210]. It is important to emphasize

that most studies excluded patients with known severe cardio-

vascular or ischemic conditions. In most studies, terlipressin

was given in combination with albumin (1 g/kg on day 1 followed

by 40 g/day) to improve the efficacy of treatment on circulatory

function [213].

Treatment with terlipressin has been shown to improve sur-

vival in some studies but not in others. A recent systematic review

of randomized studies using terlipressin as well as other vasocon-

strictors has shown that treatment with terlipressin is associated

with an improved short-term survival [214]. Most clinical trials

on the use of terlipressin have excluded patients with ongoing sep-

sis. The effectiveness of terlipressin in the treatment of HRS with

concomitant sepsis is unknown. Finally, treatment with terlipres-

sin in patients with type 2 HRS is also associated with an improve-

ment of renal function [209,215]. Nevertheless, there is still limited

information on the use of terlipressin in these patients.

Vasoconstrictors other than vasopressin analogues that have

been used in the management of type 1 HRS include noradrena-

line and midodrine plus octreotide, both in combination with

albumin. Midodrine is given orally at doses starting from 2.5 to

75 mg/8 h and octreotide 100

l

g/8 h subcutaneously, with an

increase to 12.5 mg/8 h and 200

l

g/8 h, respectively, if there is

no improvement in renal function. Although this approach has

been shown to improve renal function, the number of patients

reported using this therapy is very small [216,217]. Noradrena-

line (0.5–3 mg/h) is administered as a continuous infusion and

the dose is increased to achieve a raise in arterial pressure and

also improves renal function in patients with type 1 HRS [218].

Unfortunately, the number of patients treated with noradrenaline

is also small and no randomized comparative studies with a con-

trol group of patients receiving no vasoconstrictor therapy have

been performed to evaluate its efficacy.

There have been few studies on prevention of HRS. Short-term

treatment (4 week) with pentoxifylline (400 mg three times a

day) in a randomized double-blind study was shown to prevent

the development of HRS in patients with severe alcoholic hepati-

tis [219]. In a more recent study, long-term treatment with pen-

toxifylline was not associated with an improved survival but with

reduced frequency of some complications of cirrhosis, including

renal failure, yet this was not the primary endpoint of the study

[220]. More studies are needed to assess the usefulness of pen-

toxifylline in the prevention of HRS in patients with cirrhosis.

Finally, as discussed previously a randomized double-blind study

showed that norfloxacin (400 mg/day) reduced the incidence of

HRS in advanced cirrhosis [156].

5.4.2.2. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Transjugular

intrahepatic portosystemic shunts (TIPS) have been reported to

improve renal function in patients with type 1 HRS [77,221].

However, the applicability of TIPS in this setting is very limited

because many patients have contraindications to the use of TIPS.

More studies are needed to evaluate the use of TIPS in patients

with type 1 HRS. TIPS has also been shown to improve renal

function and the control of ascites in patients with type 2 HRS

[90]. However, TIPS has not been specifically compared with

standard medical therapy in these latter patients.

5.4.2.3. Renal replacement therapy. Both hemodialysis or contin-

uous venous hemofiltration, have been used to treat patients

with type 1 HRS [222,223]. However, published information is

very scant and in most studies patients with type 1 HRS have not

been differentiated from patients with other causes of renal

failure. Moreover, no comparative studies have been reported

between renal replacement therapy and other methods of

treatment, such as vasoconstrictor drugs. Circumstances that call

for an immediate treatment with renal replacement therapy, such

as severe hyperkalemia, metabolic acidosis, and volume overload

are infrequent in patients with type 1 HRS, particularly in the

early stages. There are isolated reports and a small randomized

study suggesting that the so-called artificial liver support systems,

either the molecular adsorbents recirculating system (MARS) or

Prometheus, may have beneficial effects in patients with type 1

HRS [224,225]. However, these approaches should still be

considered investigational until more data are available.

5.4.2.4. Liver transplantation. Liver transplantation is the treatment

of choice for both type 1 and type 2 HRS, with survival rates of

approximately 65% in type 1 HRS [226]. The lower survival rate

compared to patients with cirrhosis without HRS is due to the

fact that renal failure is a major predictor of poor outcome after

transplantation. Moreover, patients with type 1 HRS have a high

mortality whilst on the waiting list and ideally should be given

priority for transplantation.

There seems to be no advantage in using combined liver–kid-

ney transplantation versus liver transplantation alone in patients

with HRS, with the possible exception of those patients who have

been under prolonged renal support therapy (>12 weeks)

[227,228].

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

411

Although not studied prospectively, treatment of HRS before

transplantation (i.e., with vasoconstrictors) may improve outcome

after transplantation [229]. The reduction in serum creatinine lev-

els after treatment and the related decrease in the MELD score

should not change the decision to perform liver transplantation

since the prognosis after recovering from type 1 HRS is still poor.

Recommendations Management of type 1 hepatorenal

syndrome

Drug therapy of type 1 hepatorenal syndrome Terlipressin

(1 mg/4–6 h intravenous bolus) in combination with albumin

should be considered the first line therapeutic agent for type

1 HRS. The aim of therapy is to improve renal function suffi-

ciently to decrease serum creatinine to less than 133

l

mol/L

(1.5 mg/dl) (complete response). If serum creatinine does not

decrease at least 25% after 3 days, the dose of terlipressin

should be increased in a stepwise manner up to a maximum

of 2 mg/4 h. For patients with partial response (serum creati-

nine does not decrease <133

l

mol/L) or in those patients with-

out reduction of serum creatinine treatment should be

discontinued within 14 days (Level A1).

Contraindications to terlipressin therapy include ischemic

cardiovascular diseases. Patients on terlipressin should be

carefully monitored for development of cardiac arrhythmias

or signs of splanchnic or digital ischemia, and fluid overload,

and treatment modified or stopped accordingly. Recurrence

of type 1 HRS after discontinuation of terlipressin therapy is

relatively uncommon. Treatment with terlipressin should be

repeated and is frequently successful (Level A1).

Potential alternative therapies to terlipressin include norepi-

nephrine or midodrine plus octreotide, both in association with

albumin, but there is very limited information with respect to the

use of these drugs in patients with type 1 HRS (Level B1).

Non-pharmacological therapy of type 1 hepatorenal syn-

drome: Although the insertion of TIPS may improve renal

function in some patients, there are insufficient data to sup-

port the use of TIPS as a treatment of patients with type 1 HRS.

Renal replacement therapy may be useful in patients who

do not respond to vasoconstrictor therapy, and who fulfill cri-

teria for renal support. There are very limited data on artificial

liver support systems, and further studies are needed before

its use in clinical practice can be recommended (Level B1).

Management of type 2 hepatorenal syndrome

Terlipressin plus albumin is effective in 60–70% of patients

with type 2 HRS. There are insufficient data on the impact of

this treatment on clinical outcomes (Level B1).

Liver transplantation

Liver transplantation is the best treatment for both type 1

and type 2 HRS. HRS should be treated before liver transplan-

tation, since this may improve post-liver transplant outcome

(Level A1).

Patients with HRS who respond to vasopressor therapy

should be treated by liver transplantation alone. Patients

with HRS who do not respond to vasopressor therapy, and

who require renal support should generally be treated by

liver transplantation alone, since the majority will achieve

a recovery of renal function post-liver transplantation. There

is a subgroup of patients who require prolonged renal

support (>12 weeks), and it is this group that should be

considered for combined liver and kidney transplantation

(Level B2).

Prevention of hepatorenal syndrome

Patients who present with SBP should be treated with

intravenous albumin since this has been shown to decrease

the incidence of HRS and improve survival (Level A1).

There are some data to suggest that treatment with pentox-

ifylline decreases the incidence of HRS in patients with severe

alcoholic hepatitis and advanced cirrhosis and treatment with

norfloxacin decreases the incidence of HRS in advanced cirrho-

sis, respectively. Further studies are needed (Level B2).

Acknowledgement

The authors would like to thank Nicki van Berckel for her excel-

lent work in the preparation of the manuscript.

Disclosure: Kevin Moore recieved grant/research support from

Olsuka. He served as a consultant for the company and was paid

for his consulting services.

References

[1] Ginès P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated cirrhosis: natural history

and prognostic factors. Hepatology 1987;7:122–128.

[2] Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous gradient

predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis.

Gastroenterology 2007;133:481–488.

[3] Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial vasodilation

hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water

retention in cirrhosis. Hepatology 1988;8:1151–1157.

[4] Møller S, Henriksen JH. The systemic circulation in cirrhosis. In: Ginès P,

Arroyo V, Rodés J, Schrier RW, editors. Ascites and renal dysfunction in liver

disease. Malden: Blackwell; 2005. p. 139–155.

[5] Henriksen JH, Møller S. Alterations of hepatic and splanchnic microvascular

exchange in cirrhosis: local factors in the formation of ascites. In: Ginès P,

Arroyo V, Rodés J, Schrier RW, editors. Ascites and renal dysfunction in liver

disease. Malden: Blackwell; 2005. p. 174–185.

[6] Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure

in cirrhosis. Semin Liver Dis 2008;28:26–42.

[7] Guevara M, Cárdenas A, Uriz J, Ginès P. Prognosis in patients with cirrhosis

and ascites. In: Ginès P, Arroyo V, Rodés J, Schrier RW, editors. Ascites and

renal dysfunction in liver disease: pathogenesis, diagnosis and treat-

ment. Malden: Blackwell; 2005. p. 260–270.

[8] Runyon BAPractice Guidelines Committee, American Association for the

Study of Liver Diseases (AASLD). Management of adult patients with ascites

due to cirrhosis. Hepatology 2004;39:841–855.

[9] Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, et al. The serum–ascites albumin

gradient is superior to the exudate–transudate concept in the differential

diagnosis of ascites. Ann Intern Med 1992;117:215–220.

[10] Rimola A, Gracia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and

prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document.

International Ascites Club. J Hepatol 2000;32:142–153.

[11] Moore KP, Wong F, Ginès P, et al. The management of ascites in cirrhosis:

report on the consensus conference of the International Ascites Club.

Hepatology 2003;38:258–266.

[12] Llach J, Ginès P, Arroyo V, et al. Prognostic value of arterial pressure,

endogenous vasoactive systems and renal function in cirrhotic patients

admitted to the hospital for the treatment of ascites. Gastroenterology

1988;94:482–487.

Clinical Practice Guidelines

412

Journal of Hepatology 2010 vol. 53

j

397–417

[13] Caregaro L, Menon F, Angeli P, et al. Limitations of serum creatinine level

and creatinine clearance as filtration markers in cirrhosis. Arch Intern Med

1994;154:201–205.

[14] Heuman DM, Abou-assi SG, Habib A, et al. Persistent ascites and low

sodium identify patients with cirrhosis and low MELD score who are at

high risk for early death. Hepatology 2004;40:802–810.

[15] Ring-Larsen H, Henriksen JH, Wilken C, et al. Diuretic treatment in