Farmakoterapie

FARMAKOTERAPIE

V DĚTSKÉM VĚKU
Odborné sympozium při příležitosti

6. mezinárodní výstavy medicíny, farmacie

a rehabilitačních pomůcek

MEDICA MORAVIA 2001
Dům kultury Vítkovice a.s.

20.-22.3.2001

O S T R A V A
Pořádáno k 10.výročí založení Ostravské university

ISBN 80-7042-327-7

Spolek lékařů  Ostrava, Okresní sdružení lékařů České lékařské komory, Zdravotně sociální fakulta Ostravské univerzity a FNsP Ostrava

FARMAKOTERAPIE

V DĚTSK;ÉM VĚKU
Koordinátor:

Doc.MUDr.MILAN GRUNDMANN, CSc.

předseda Spolku lékařů v Ostravě,

přednosta Ústavu klinické farmakologie FNsP a ZSF OU v Ostravě

MUDr.JAROSLAV SLANÝ, CSc.

přednosta Kliniky dětského lékařství

FNsP Ostrava

Odborné sympozium při příležitosti

6. mezinárodní výstavy medicíny, farmacie

a rehabilitačních pomůcek

MEDICA MORAVIA 2001

Dům kultury Vítkovice a.s.

20.-22.3.2001

O S T R A V A

Pořádáno k X. výročí založení Ostravské univerzity

ISBN: 80-7042-327-7

FARMAKOKINETIKA V DĚTSKÉM VĚKU

Doc.MUDr.Milan Grundmann, CSc.

Ústav klinické farmakologie FNsP a Zdravotně sociální fakulty OU Ostrava

Podávání léků a odpovědi na ně u dětí je ovlivněno řadou faktorů, včetně věku a růstu. Velký význam mají zejména fyziologické změny v novorozeneckém období, které se mění velmi rychle. Existují velké rozdíly ve farmakodynamice u novorozenců a dětí na jedné straně a dospělými na druhé straně. Tyto rozdíly jsou způsobeny více změněnou farmakokinetikou než změněnou odpovědí tkání. Farmakokinetika zahrnuje čtyři základní součásti:

absorpci, distribuci, metabolismus a exkreci.

1) Absorpce

Léky mohou být podány mnoha způsoby: perorálně, paranterálně, intraoseálně, lokálně a rektálně.

a) absorpce po orálním podání

u novorozenců a zvláště u nedonošených se fyziologicky vyskytuje výrazně snížená kyselá žaludeční sekrece s relativní achlorhydrií. Dospělých hodnot je dosaženo okolo tří let. Navíc je zpomaleno žaludeční vyprazdňování, které může ovlivnit vstřebávání léků. Absorpce je dále ovlivňována polohou, kojením, gestačním a postnatálním věkem a přibližuje se hodnotám u dospělých přibližně mezi 6 – 8 měsícem. Význam zpomaleného žaludečního vyprazdňování, které je největší v prvních týdnech života, není asi příliš velký i vzhledem k tomu, že nemocní novorozenci dostávají většinu medikace parenterálně. Větší význam má výskyt relativní achlorhydrie, poněvadž se zvyšuje orální absorpce penicilinu a naopak absorpce některých léků je snížena (např. fenobarbital, fenytoin, rifampicin). Velmi dobře se vstřebává suspenze karbamazepinu, digoxin a diazepam. V jiných obdobích dětského věku než v novorozeneckém změny o absorpci léků popsány nebyly, s výjimkou u některých chorob (např. coeliakie). V dětském věku bývají velké rozdíly v biologické dostupnosti u perorálně podaných léků s vysokou jaterní clearance a first-pass vylučováním. Jedná se o lipofilní látky. Též u preparátů se zpomaleným uvolňováním dochází k větším kolísáním hladin než u dospělých vzhledem k daleko rychlejší pasáží zažívacím traktem. Proto je také u dětí více indikováno terapeutické monitorování hladin léků.

Velký význam z klinického hlediska má vztah absorpce léků a podávání potravy, literární odkazy jsou však často rozporuplné. Absorpce některých léků je při současném podávání potravy snížena, jako např. isoniazid, rifampicin, tetracykliny (s vyjímkou doxicyklinu), peniciliny s úzkým spektrem a perorální antidiabetika (glibenclamid a glipizid). Většina léků však může být podávána s potravou, poněvadž se tím zvyšuje compliance, podávání je i jednodušší.
b) absorpce po parenterální aplikaci

v dětském věku nemůžeme automaticky předpokládat rychlou

a úplnou absorpci po intramuskulární aplikaci. U dospělých je největší průtok krve v deltoidální oblasti, střední ve stehně a nejmenší v gluteu, u novorozenců je průtok krve velmi variabilní. U onemocnění s velkými otoky může být intramuskulární bioavailabilita snížena. Průtok krve u dětí závisí i na jejich aktivitě, u nemocných dětí je snížen.
c) absorpce perkutální

perkutální absorpce léků je zejména zvýšena u novorozenců a za přítomnosti poškozené kůže, v menším rozsahu i u větších dětí. Částečně se na tom podílí větší poměr povrch těla/tělesná hmotnost. Byla popsána významná absorpce silných lokálních kortikosteroidů u novorozenců se středně těžkým až těžkým ekzémem. Dobře se také vstřebává kyselina boritá podána na poškozenou kůži s popsanými projevy systémové toxicity. Anilinová barviva mohou procházet nepoškozenou kůží a být příčinou methemoglobinemie.

U popálených byla popsána kožní absorpce kombinace aminoglykozidu a polimixinu, aplikované jako spray. Hexachlorofen aplikovaný v emulzi nebo v prášku u novorozenců jako prevence stafylokové sepse může být provázen s projevy neurotoxicity nebo dokonce může způsobit i smrt dítěte (7).
d) rektální absorpce

rektální aplikace je odlišně používána v Evropě a v anglosaských zemích. Výhodná může být u dětí, které zvrací a nemohou užít léky perorálně, u léků s velkým first-pass metabolismem může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti. Z praktického hlediska rektální podávání není ideální vzhledem k velkým interindividuálním rozdílům i přítomnosti dráždivých pomocných látek. Častěji jsou

používány antikonvulsiva (např. diazepam), antipyretika (paracetamol), sedativa (chloralhydrát) nebo antiemetika.
2) Distribuce

Distribuci léků u dětí ovlivňuje zejména složení těla, vazba na plasmatické bílkoviny a vývoj hematoencefalické bariéry.

a) Složení těla

Podíl extracelulární tekutiny, celkové množství tělesné vody i obsahu tuku na hmotnosti se liší výrazně od dospělých a jsou též rozdíly mezi jednotlivými vývojovými stadii (tab.č.1):

nedonošený novorozenec 1 rok dospělý

objem estracelulární 50 45 25 20-25

tekutiny (%)

celkový tělesný 92 75 50-60

objem vody (%)

množství tuku (%) 3 12 30 18

Léky jsou distribuovány mezi extracelulární tekutinou a depotní tuk podle dělícího koeficientu tuk/voda. Proto rozdíly ve složení těla mohou mít významný vliv na distribuci léku, zejména v novorozeneckém období a u chorob spojených se změnami tekutin. Léky rozpustné ve vodě je proto nutno podávat v počátečních vyšších dávkách mg/kg, aby bylo dosaženo koncentraci podobných u dospělých. Po počáteční vyšší dávce je ale třeba buď prodloužit dávkovací interval nebo snížit celkovou denní dávku, poněvadž není plně vyvinuta jaterní funkce a je nižší renální exkrece. Např. u nedonošených dětí je nutno použít zpočátku větší dávky gentamycinu než obvykle (4mg(kg), aby bylo dosaženo efektivní koncentrace, avšak další mohou být menší – 1 mg/kg, podávané v intervalech 24 – 36 hod. (2). Dobrým pomocníkem při kontrole hladin je terapeutické monitorování hladin léků, kdy na základě změřených hladin je možno na specializovaných pracovištích klinické farmakologie vypočítat optimální dávku.
b) Vazba na plasmatické bílkoviny

Léky jsou v plazmě vázané na albuminy (slabé kyseliny) a na ₁ kyselý glykoprotein (slabé báze). Vázaná frakce je neúčinná, účinná je pouze frakce volná, která může být metabolizovaná a vyloučena z těla. U novorozenců a zejména u nedonošených je vazba na plasmatické bílkoviny snížena v důsledku nižšího množství albuminu i v důsledku nižší schopnosti léky vázat. Zvýšená volná frakce je jev izolovaný, který není provázen zvýšenou eliminací. Důsledkem vyšší volné frakce léku v plasmě je větší distribuční objem léku u novorozenců než u dětí. Více nevázané lékové frakce v plasmě u novorozenců je příčinou většího množství léku ve tkáních vzhledem k vyššímu koncentračnímu poměru plasma/tkáň.

U starších dětí ovlivňuje vazbu léku na plasmatické bílkoviny řada chorob, jako např. jaterní onemocnění, nefrotický syndrom, chronické renální selhání, srdeční selhání, malnutrice (např. kwashiorkor). Klinický význam změněné vazebnosti u zmíněných chorob je poměrně malý. Významným se může stát např. v případě intoxikace salicylany, kdy v důsledku metabolické acidózy dochází k většímu průniku léku do mozkomíšního moku a mozku.

Změny ve vazebnosti na plasmatické bílkoviny musí být brány v úvahu zejména v případech, kdy upravujeme dávku na základě změřené celkové koncentrace léku, nikoliv na základě koncentrace volné frakce.

c) Hematoencefalická bariéra

U novorozenců je hematoencefalická bariéra funkčně nekompletní. Transport léků přes ni je zajišťován buď aktivním transportním mechanismem nebo hlavně pasivní difůzí. Pasivní difůze je závislá na lipofilitě a jonizaci léku. Léky lipofilní a málo jonizované při fyziologickém pH lépe pronikají hematoencefalickou bariérou a mohou dosáhnout vyšší koncentrace v mozkomíšním moku a v mozku.

Léky přecházejí do mozkomíšního moku přes choroidální plexus, kde jsou kapiláry dobře permeabilní. Mozkomíšní mok má nízkou koncentraci proteinů a acido-bazický profil podobný venózní krvi. Koncentrace nejonizované frakce léku a podíl jonizovaných molekul jsou podobné v mozkomíšním moku a v plasmatické vodě.

Průchod léků přes hematoencefalickou bariéru je ovlivněn řadou okolností: stupněm nezralosti, acidózou, hypoxií, hypotermií, infekcí atd. Příkladem může být průnik antibiotik do mozkomíšního moku u dětí s meningitidou . Ačkoliv některé léky pronikají za normálních okolností přes hematoencefalickou bariéru špatně, v přítomnosti meningeálního zánětu je průnik zvýšen. Některé látky pro dobrý průnik do mozkomíšního moku nepotřebují ani přítomnost zánětu, některé i za přítomnosti meningeálního zánětu mají průnik nízký (tab.č.2).

Tab.č.2: Průnik přes hematoencefalickou bariéru
léky, u kterých je při penicilin G, ampicilin, tikarcilin

meningitidě průnik zvýšen piperacilin,cefotaxim, ceftriaxon, ceftizoxim,ceftazidim, cefuroxim,rifampicin,

vankomycin

dobrá penetrace chloramfenikol, co-trimoxazol

do mozkomíšního moku

špatná penetrace aminoglykosidy,klindamycin,

do mozkomíšního moku tetracykliny, erytromycin
3) Metabolismus

Metabolická kapacita jater závisí na vývojovém stadiu po porodu, a proto je značně odlišná zejména u novorozenců, kde dochází k prodloužení eliminačního biologického poločasu lipofilních léků. Tím se prodlouží i doba k dosažení ustáleného stavu, spojeného s nižším počtem metabolitů. Obecně lze říci, že čím větší je nezralost dítěte, tím nižší je jaterní metabolismus.

U novorozenců jsou více ovlivněny oxidační a glukuronidační procesy než demetylace a sulfatace. Podobně jako u dospělých, můžeme pozorovat i farmakogenetické rozdíly. V tab.č.3 jsou uvedeny eliminační biologické poločasy (t_1/2) léků, které jsou převážně vylučovány játry (7). Z tabulky je vidět prodloužení t_1/2 u novorozenců mladších než 7 dnů. Predikce klinických důsledků je však velmi obtížná. Účinek je závislý na tom, zda je lék pro-drug, má aktivní nebo toxické metabolity (1), jak dlouho působil v průběhu intrauterinnního života nebo zde má vysokou nebo malou hepatální extrakci (tj. je-li metabolismus léku závislý na průtoku krve nebo na enzymatické kapacitě jater). Situaci komplikují i relativně větší játra u nedonošených a novorozenců, čímž se částečně kompenzuje jejich nižší enzymatická kapacita. Látky s vyšším extrakčním kvocientem, závislé na průtoku, jsou ovlivněny méně než látky s nízkým extrakčním kvocientem.

Metabolismus chloramfenikolu v prvních měsících života je příkladem nedostatečné glukuronidace v důsledku nízkých koncentrací glukuronyltransferázy a uridin difosfátglukuronyldehydrogenázy. Tím dochází ke kumulaci nezměněné látky a vzniku toxických projevů – grey syndromu (cirkulační kolaps nebo smrt). Některé léky mohou stimulovat jaterní mikrosomální funkce, působí jako enzymatičtí induktoři, např. fenobarbital, betametazon aj. (5).

Obecně lze říci, že metabolická funkce fáze I. (oxidace, redukce, hydrolýza) dozrávají rychleji a dosahují nebo dokonce převyšují aktivitu u dospělých kolem 6 měsíce. Na druhé straně aktivita alkohol dehydrogenázy je nižší až do 5 roku (6).

Větší rychlost metabolismu ve věku 1 – 8 let vyžaduje vyšší dávkování v mg/kg zejména u antiepileptik a teofylinu, Clearance těchto látek je vyšší a t_1/2 kratší, poněvadž játra u dětí jsou vzhledem k celkové hmotnosti větší než u dospělých. Tyto změněné proporce se upravují v pubertě. Abychom dosáhli terapeutických koncentrací v krvi, je výhodné používat lékové formy s pomalým uvolňováním.

Tab.č.3: Eliminační plasmatické poločasy (hod.) v různých vývojových

stádiích u dětí (léky vylučované játry)
lék <7 dnů >1 měsíc 1-15 let dospělí

karbamazepin 8-28 14-19 16-36

diazepam 22-46 10-12 15-21 24-48

38-120

(nedonošení)

indometacin 15 4-11

nortriptylin 56 18-28

paracetamol 2-5 4,5 2

petidin 23 6

fenobarbital 70-500 20-70 20-80 60-180

fenytoin 30-60 2-7 2-20 20-30

teofylin 20-35 5,6 1,4-8 3,5-8

4) Exkrece

Renální exkreční kapacita je u novorozenců snížena a zvyšuje se s dozráváním v závislosti na vývojovém stadiu. Hodnoty glomerulární filtrace dospělých je dosaženo mezi 3 – 6 měsícem, zatímco tubulární funkce se vyvíjejí až do 12 měsíce.

U většiny látek, vylučovaných ledvinami, je plasmatický t_1/2 v prvním týdnu života prodloužen. V dalších týdnech se renální exkrece zvyšuje a na konci 1.měsíce jsou hodnoty t_1/2 podobné jako u dospělých (tab.č.4). Později v dětství jsou renální funkce vyšší než u
dospělých, což může vést k poddávkování.

Dávkování aminoglykosidových antibiotik bývá většinou prováděno na základě terapeutického monitorování hladin a při snížené renální funkci je dávka snížena. Toto neplatí např. u penicilinů a cefalosporinů, které nejsou monitorovány, a tím se zvyšuje riziko toxicity.

Při fyziologické nezralosti nebo renální insuficienci se musí dávky upravovat podobně jako u dospělých – buď prodloužením dávkovacího intervalu nebo snížením dávky nebo jejich kombinací. Iniciální „loading“ dávka by naopak měla být větší vzhledem ke změnám v distribuci (2).

U dětských pacientů s cystickou fibrózou dochází ke zvýšení clearance penicilinů, cefalosporinů a aminoglykosidů v důsledku zvýšené tubulární sekrece a bývá též zvýšen jejich distribuční objem. Klinickým důsledkem těchto změn je zvýšení počáteční i udržovací dávky a kratší časové intervaly antimikrobiálních látek.

V průběhu dětského věku dochází k výrazným změnám farmakokinetiky léků na všech úrovních: absorpce, distribuce, metabolismus a exkrece. Jejich poznání může mít velký význam pro klinickou praxi z hlediska úspěšnosti a bezpečnosti farmakoterapie
(2-4).