Hepatit viruslari ve enfeksiyon oluşturma mekanizmalari prof. Dr. Ömer poyraz

HEPATİT VİRUSLARI VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI

• Prof. Dr. Ömer POYRAZ

VİRAL HEPATİTLER

• Çeşitli viruslar tarafından oluşturulur

• Karaciğerin sistemik hastalıklarıdır

• Asemptomatik, akut, kronik, öldürücü fulminan olabilir

• Siroz ve karaciğer kanserine yol açabilir

• Dünya nüfusunun çoğunluğu karşılaşır

• Önemli halk sağlığı sorunudur

HEPATİT VİRUSLARI

• Primer olarak karaciğeri etkilerler

• Hedef organları karaciğerdir

• Heterojen bir gruptur

• Morfolojileri, vucuda giriş yolları, patogenezleri farklıdır

• Hangi yolla vücuda girerse girsin kan yoluyla karaciğere ulaşırlar

• Hepatit tablosuna yol açarlar

• Diğer bazı viruslar komplikasyon olarak hepatit oluşturur

HEPATİT VİRUSLARI

• İlk tanımlanan hepatit virüsleri Hepatit A ve Hepatit B virüsleridir.

• Bu evirüslerin dışında bulunan ve hepatit oluşturan virüslere başlangıçta etkeni bilinmediği için non A ve non B hepatit virüsleri denilmiştir.

• İlerleyen yıllarda non A ve non B hepatit etkeni olarak Hepatit C ve Hapatiti E virüsleri bulunmuştur.

• Daha sonra hepatit F, Hepatit G, TTV ve SEN virüslerinin varlığından bahsedilmiştir.

• Hepatit F virüsünün gerçek bir hepatit virüsü olmadığı anlaşılmıştır.

• Diğer virüsler üzerindeki çalışmalar devam etmektedir.

HEPATİT A VİRUSU

• A tipi hepatit, salgın sarılık, salgın hepatit hastalığının etkenidir

• 1973 yılında Feinstone enfekte kişilerin dışkılarında virüsü elektron mikroskopu ile göstermiştir.

• 1975 yılında Provost isimli araştırıcı virusun tüm özelliklerini belirlemiştir

Sınıflandırılması

• Picornaviridae ailesi içinde yer alır

• İlk önce Picornaviridae ailesinin enterovirus cinsi içerisinde sınıflandırılmıştır

• Daha sonra enterovirüslerden farklı olduğu görülmüştür

• Nukleotid ve amino asit dizileri farklı
• Hücre kültüründe zor ürer
• Sitopatik etki göstermez
• Isı ve kimyasallara dirençli
• Tek serotipi mevcut

• Picornavirdae ailesinde Hepatovirus adında ayrı bir cins oluşturularak bu cins içinde sınıflandırılmıştır

Morfolojik Özellikleri

• 27-30 nm çapında

• İkozahedral simetrili

• Küresel görünümde

• Zarfsız

• Düzlemsel tek iplikcikli RNA’ya sahip

• RNA’nın bir ucunda Genomik Viral Protein (VPG) yer alır.

Antijenik Özellikleri ve Genotipleri

• Farklı genotipleri bulunur

• Tek bir serotipi vardır

• İnsandan 4 farklı genotip izole edilmiştir

• Maymunda 3 farklı genotip izole edilmiştir

• En az 20 Hepatit A suşu var

• Bunlar Avustralya, Costa Rica, New York, Kalifornia, Kuzey Afrika, Almanya, Çin suşları……olarak adlandırılır.

Doğal Replikasyon Özellikleri

• Mide asiditesine ve pH’sına dayanıklıdır

• Genelde periportal hepatositlerde replike olurlar

• Diğer dokularda daha az replikasyon gösterirler

• Reseptöre bağlı endositoz mekanizmasıyla hücre içine girer

• Hepatositlerin itoplazmasında replike olurlar

• Veziküller içinde safraya salınır

Deneysel Replikasyon Özellikleri

• Marmoset maymuları ve şempazeler, goriller ve şebekler duyarlıdır

• Civciv embryosu, Afrika yeşil maymun böbrek hücre kültürü, insan diploid akciğer hücre kültüründe üretilebilir

• Yavaş üreme, CPE yapmama, çok sayıda hücre enfeksiyonu, hücrelerde persistan kalma özellikleri bulunur

Konak Dağılımı

• En önemli rezervuarı insandır

• Marmosetlerde, şempanzelerde, gorillerde, şebeklerde enfeksiyon yapabilir

• Hayvanlardaki enfeksiyonlar sonucunda da antikor oluştururlar

• Bu yüzden hayvanlar hepatit A virüsü için rezervuar olabilirler

Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları

• Isıya daha dayanıklıdır

• Kurumuş formları oda ısısında haftalarca canlı kalabilir

• Kaynatma ile 5 dakikada ölür

• Otoklavda 15-20 dakikada ölür

• 600C’ye 10-12 saat dayanıklı

• -200C’de yıllarca canlı kalır

• Klora duyarlı

• Tatlı su, kaynak suyu, deniz suyunda, istirdyede aylarca canlı kalabilir

Vücuda Giriş Yolları

• Dışkıda bol miktarda virus bulunur

• Klinik bulgulardan 2-3 hafta öncesinden 1-2 hafta sonrasına kadar dışkı ile dışarı atılır

• Bulaşmaları

• Besinler ve su yolu
• Kişiden kişiye direkt indirekt temas
• Parenteral yol
• Prenatal yol
• Cinsel ilişki
• Tükrük ve nazofaringeal sekresyonlar
• En önemli bulaş yolu su ve gıdalarla olan bulaştır

Patogenez

• Ağız yoluyla vücuda girer

• Başlangıçta boğaz mukozasında az miktarda çoğalır

• Yutulmayla mide ve barsaklara ulaşır

• Bağırsaklardan kana karışarak kan ile karaciğere ulaşır

• Karaciğerede bol miktarda replike olur

• Karaciğerde bol miktarda üreyen virüs safra yoluyla barsaklara ulaşır

• Dışkıyla bol miktarda dışarı atılır

Klinik Formları

• Kuluçka süresi ortalama 4 haftadır

• Genelde 3 klinik form oluşur

• Belirtisiz form : Yalnızca antikor pozitifliği ile anlaşılır. Hiçbir belirti görülmez.
• Subklinik form : Antikor pozitifliği ve transaminaz yüksekliği görülür, fakat klinik bulgu saptanmaz.
• Klinik Form : Antikor pozitifliği, transaminaz yüksekliği, klinik bulgular vardır.

Semptomlar

• Halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık

• Ateş, karın ağrısı, bulantı, kusma

• Sarılık, koyu renkli idrar, açık rekli dışkı

• İshal veya kabızlık

• Miyalji, artralji, kaşıntı

• Sigaraya ve bazı yiyeceklere tiksinti

• Hepatomegali, splenomegali

• Semptomlar yaşla paralel olarak artış gösterir

Hepatit A Enfeksiyonunda Klinik Görünüm

Prognoz

• Genellikle kendiliğinden iyileşir

• Kronikleşme görülmez

• Klinik iyileşme 1-8 hafta

• Biyokimyasal iyileşme 3-16 hafta

• Histolojik iyileşme 6-18 hafta

• Nadiren komplikasyonlara yol açar

Komplikasyonları

• Fulminan hepatit

• Kolestaz

• Üst gastrointestinal kanama

• Trombositopenik purpura

• Guillan Barr sendromu

• Kırmızı hücre hiperplazisi

• Otoimmun hemolitik anemi

• Akut böbrek yetmezliği

• Akut pankreatid

• Diabetes mellitus

Fulminan Hepatit

• Genelde sık görülmez

• Karaciğerin ağır enfeksiyonu ve nekrozu ile karakterize tablodur

• Genellikle ölümle sonuçlanır.

• Görülme sıklığı %0.1-%0.2

• Yaşla birlikte artar

• 45 yaş üzeri kişilerde % 2 dolayındadır

• Kronik karaciğer hastalarında daha sık görülür

Laboratuvar Tanısı

• Genellikle serolojik yöntemlerle olur

• Dışkıda antijen araştırılabilir

• Hücre kültüründe virus üretilebilir

• Virüs üretimesi ve antijen araştırılması genellikle rutin tanıda kullanılmaz

• Serolojik incelemede ELISA deneyi kullanılır

• ELISA deneyi ile HAV IgG ve IgM antikorları araştırılır

Tedavi

• Komplikasyonsuz olgular

• Genelde hastaneye yatırılmaz
• Aşırı fiziksel aktivitelerden kaçınma
• Yağlı yiyecek ve içeceklerden kaçınma

• Komplikasyonlu olgular

• Hastaneye yatırılarak takip edilir
• Destek tedavisi uygulanır

Epidemiyoloji

• Virus dışkı ile atılıp ağız yoluyla bulaşır

• Enfeksiyonun yaygınlığı sosyoekonomik düzey ve alt yapı ile yakından ilgilidir

• Gelişmiş ülkelerde prevalans düşük, enfeksiyon geçirme yaşı daha yüksektir

• Geri kalmış ülkelerde prevalans yüksek, enfeksiyon geçirme yaşı daha düşüktür

• Çocukluk döneminde belirtisiz seyreder

• Bu yüzden seropozitiflerde sarılık öyküsü % 5’tir

• Yurdumuzda prevalans % 80 -90 dolayındadır.

• Ülkemizde enfeksiyonların büyük çoğunluğu çocukluk döneminde geçirilmektedir.

Korunma

• Bulaşım yollarının engellenmesi

• Alt yapı yetersizliğinin giderilmesi

• Hijyenik yaşama kurallarına uyma

• El yıkama alışanlığının kazandırılması

• Gıda işlerinde çalışanlşarın kontrolü

• Aşı uygulaması ve pasif immünizasyon

Hepatit A Aşıları

• Üç tip aşı bulunmaktadır

• İnaktif aşılar
• Attenüe aşılar
• Kombine aşılar

• Tek serotipi vardır

• Genelde % 100 bağışıklık oluşturur

• Bağışıklık süresi tam bilinmemektedir

• En az 10-15 yıl olduğu düşünülmektedir

İnaktif Aşılar

• Hücre kültüründe üretilen virus formalinle inaktive edilir

• Çeşitli adjuvanlarla güçlendirilir

• Viral partiküller ve kapsit antijenleri içerir

• Genelde 6 ay ara ile iki doz önerilir

• 0,1 ve 12. aylarda da yapılabilir

• Daha çabuk bağışıklık oluşturur

Attenüe Aşılar

• Hücre kültüründe çok sayıda pasaj ile elde edilir

• Oral uygulandığında yeterli antikor oluşturmaz

• Enjeksiyon yolu tercih edilir

• Tek doz uygulama, maliyet düşüklüğü, uzun bağışıklık süresi avantajları var

• İmmun globulinlerle yapıldığında aşının etkinliği azalır

• Arada en az 3 ay olması gerekir

Kombine Aşılar

• Hepatit A ve B kombinasyonu yapılır

• İyi tolere edilir

• Uygulanması kolaydır

• Maliyeti daha düşüktür

Aşı Yapılması Önerilen Gruplar

• Tüm bebeklerin aşılanması tartışmalıdır

• Genelde seronegatif kişilere uygulanır

• Endemik bölgelerde yaşayan yetişkinler
• Gelişmekte olan ülkelere seyahat edecekler
• Kronik karaciğer hastalığı olanlar
• Hemofili hastaları
• Uyuşturucu kullananlar
• Zihinsel özürlüler
• Kanalizasyon işçileri
• Homoseksüeller

HEPATİT B VİRUSU

• B tipi hepatit, serum hepatiti, uzun kuluçka süreli hepatit olarak adlandırılan hastalığın etkenidir.

• Blumberg isimli araştırıcı ilk defa 1967’de Avustralyalı bir hasta serumundaAvustralya antijeni olarak adlandırdığı (HBsAg)’yi tanımlamıştır

• Dane isimli araştırıcı ise 1970 yılında tam virus partikülünü tanımlamıştır

• Hepadnaviridae ailesinde yer alır

• Diğer virüslerden farklı olarak kanda tam ve eksik virus partikülleri halinde bulunur

Tam Virus Partikülleri

• 42 nm çapındadır

• Küresel görünümdedir

• En dışta yüzey antijeni olan HBsAg kılıfı bulunur

• HBsAg kılıfının altında HBcAg kor antijeni bulunur.

• En iç kısımda ise DNA’dan oluşan genomik yapı yer alır

• İç kısımda internal örtülü antijen olan HBeAg yer alır.

• Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri bulunur

Eksik Virus Partikülleri

• Nukleokapsit içermeyen yüzey antijenleri yani HBsAg’lerdir

• Kanda bol miktarda bulunurlar

• Küresel ve ipliksi yapıda olabilirler

• Hastalık yapma yeteneği bulunmaz

• Vücuda girdiğinde antikor oluştururlar

• Serumda saptanan HBsAg’lerin çoğu eksik partiküllerdir

Antijenik Özellikleri

• HBsAg’de gruba özgül a ve tipe özgül d/y, w/r determinantları bulunur

• Adw,ayw, adr, ayr antijenik tipleri var

• w’nun w1,w2,w3,w4 alt determinantları

• Bağışıklığı a determinantına karşı oluşan antikorlar sağlar

• Alt tipler enfeksiyon kaynağını belirlemede önemli

Genomik Yapısı

• Kısa ve uzun zincirlerden oluşur

• Dört önemli gen bölgesi bulunur

• S,C,P ve X gen bölgeleri

• S geni HBsAg’yi kodlar

• Pre S1 ve pre S2 bölgeleri

• C geni HBcAg’yi kodlar

• P geni DNA polimerazı kodlar

• X geni kapsit preoteinlerini kodlar

Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları

• Yüksek ısıya dayanıklıdır

• 600C’de 10 saat
• Kaynatılmayla 1 dakika
• Otoklavda 15-20 dakikada ölürler

• % 70 etil alkol ile muamelede 2-3 dakika

• Sodyum klorid ile muamelede10 dakikada ölürler

• 30-320C 6 ay , -200C yıllarca canlı kalabilir

HBV Genotipleri

• Yedi genotipi bulunur

• Genotip A,B,C,D,E,F,G

• Gentip A : Kuzey Avrupa
• Genotip B,C :Asya
• Genotip D : Akdeniz ülkeleri
• Genotip E : Afrika
• Genotip F : Orta Amerika
• Genotip G : Yeterli veri yoktur

• Ülkemizde genotip D sık görülür

Bulaş Yolları

• Kan ve kan ürünleri nakli

• Kontamine cerrahi malzemeler ve enjektörler

• Cinsel ilişki

• Kan ve vücut sıvıları ile temas

• Kanla kontamine olan eşyaların ortak kullanımı ile bulaşır

Patogenez

• Hangi yolla vücuda girerse girsin virus kan dolaşımına karışır

• Kandaki serum albuminlerine bağlanır

• Oluşan kompleks virusu karaciğere taşır

• Karaciğer hücrelerinde bol miktarda replike olur

• Tam ve eksik partikülleri oluşur

• Kan yoluyla vücuda yayılım gösterir

• Tükrük, sperma, vaginal salgılar, anne sütü gibi vücut salgılarında bulunur

• Virüs en yoğun kanda bulunur

Replikasyon Özellikleri

• Enfeksiyondan 3 gün sonra karaciğerde replikasyon başlar

• Semptomların ortaya çıkışı 2-6 ay sonra olur

• Süre kişinin direncine, alınan virus sayısına, giriş yoluna bağlıdır

• CPE oluşturmadığı için semptomlar geç gelişir

• Oluşan hasar hepatositlerin immun yıkımına bağlıdır

• Yeterli immun yanıt gelişmezse sitoliz ve karaciğer harabiyeti olmaz

• Bu durumda taşıyıcılık söz konusu olur

Virusa Karşı Oluşan İmmun Yanıt

• Hücresel immünite ve yangı enfeksiyonun sonlanmasında önemlidir

• Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk iyileşir

• Karaciğer parankim dokusu kendini yeniler

• Hafif seyirli olgularda kronikleşme fazladır

• T hücre yetersizliği olanlarda inatçı enfeksiyon oluşumu sık görülür

• Vücutta antijen antikor birleşimi immun kompleks oluşumuna yol açar.

• Oluşan bu immun kompleksler ekstra hepatik bulgulara yol açar

• Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çıkar

Klinik Bulgular

• Hepatit B virüsü ile enfekte kişilerde asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite kadar varabilen semptomlar görülür

• Virus ile temas edenlerin % 20’sinde akut enfeksiyon gelişir

• % 80’inde klinik bulgu görülmez

• Bu tür kişiler taramalarda antikor pozitifliği ile saptanır

Akut Enfeksiyonlarda Sepmptomlar

• Bulantı, kusma, abdominal ağrı

• Sarılık, koyu renkli idrar, açık renkli dışkı

• Karaciğer enzimlerinde yükselme

• Karaciğerde büyüme görülür.

• Klinik bulgulu akut enfeksiyonlarda daha çabuk iyileşme olur

Kronik Enfeksiyonlar

• HBsAg’nin 6 aydan uzun sürmesi kronikleşmeyi veya sağlıklı taşıyıcılığı gösterir

• Hafif başlangıçlı vakalar daha yüksek oranda kronikleşir

• İmmun sistemi yetersiz olanlarda ve bebeklerde sık görülür

• Kronikleşme durumu :

• Yenidoğanlarda % 90
• Bebeklerde % 50
• Çocuklarda % 20
• Erişkinlerde % 5 dolayındadır.

• Kronikleşen olgularda herhangi bir klinik bulgu ve karaciğer enzimlerinde yükselme gözlenmezse sağlıklı taşıyıcılık söz konusu olur

• Sağlıklı taşıyıcılık ve kronik hepatit ayrımı karaciğerin histolojik yapısı ile anlaşılır

• Karaciğerde oluşan fibrozise göre sınıflandırma yapılır

Kronik Enfeksiyonlarda Prognoz

• HBsAg negatifleşmesi % 1-2 oranındadır

• Zaman içerisinde siroz ve kanser gelişimi olabilir

• Ekstra hepatik tutulum görülebilir

Laboratuvar Tanısı

• Hepatit B ile enfekte kişilerde akut enfeksiyon, sağlıklı taşıyıcılık, kronik enfeksiyon olması tanıyı zorlaştırır

• Biyokimyasal, serolojik, moleküler ve histolojik yöntemlerle tanı konur

• Biyokimyasal olarak karaciğer enzimlerinde ve bilirubin seviyesinde yükselme gözlenir

• Serolojik olarak hepatit B göstergeleri araştırılır

• Kronik enfeksiyonlar ve tedavinin takibinde moleküler yöntemlerden yararlanılır

• Karaciğer tablosunun incelenmesinde biyopsi dokusunda yapılan histolojik yöntemler daha geçerlidir

Virusa Ait Serolojik Göstergeler

• HBsAg

• Anti HBc total

• Anti HBcIgM

• Anti HBs

• HBeAg

• Anti HBe

• HBV DNA

HBsAg

• İlk bakılması gereken göstergedir

• Virusa ait yüzey antijenidir

• Akut enfeksiyonlarda ilk beliren antijendir

• Semptomlardan 1-2 hafta öncesinde saptanabilecek düzeye ulaşır

• 2-12 hafta pozitiflik devam eder

• 6 ayı geçen pozitiflik kronikleşmeye işaret eder

Anti HBc Total

• Hepatit B kor antijenine karşı oluşan antikordur

• Genelde IgG’lerden oluşur

• Klinik bulgularla birlikte pozitifleşir

• Ömür boyu pozitiflik devam eder

• Bu antikorun pozitifliği kişinin tam virus partikülü ile karşılaştığını gösterir

• Akut enfeksiyolarda, kronik enfeksiyonlarda ve taşıyıcılarda pozitiftir

Anti HBc IgM

• Hepatit B kor antijenine karşı oluşan IgM sınıfı antikordur.

• Klinik bulgularla birlikte pozitifleşir

• 6-24 ay içinde negatifleşir

• Akut ve yeni geçirilmiş enfeksiyonu gösterir

HBeAg

• Virusun özünde yer alan internal antijendir

• Erimiş halde kanda bulunur

• HBsAg ile birlikte pozitifleşir

• HBsAg’den daha önce negatifleşir

• Kanda yüksek düzeyde virus olduğunu gösterir

• Kişinin bulaştırıcılığın yüksek olduğunu gösterir

Anti HBe

• HBe antijenine karşı oluşan antikordur

• HBsAg kaybolmadan ve HBeAg negatifleştikten sonra oluşur

• Viral replikasyonun azaldığını gösterir

• Bulaştırıcılığın azaldığına işaret eder

Anti HBs

• HBsAg’ye karşı oluşan antikordur

• HBsAg negatifleştikten 2-3 ay sonra pozitifleşir

• Ömür boyu kalıcıdır

• Geçirilmiş enfeksiyonu gösterir

• Aşılanan kişilerde de pozitiftir

• Tek başına anti HBs pozitifliği her zaman enfeksiyon geçirildiği anlamına gelmez

• Kişinin hepatit B enfeksiyonuna karşı bağışık olduğunu gösterir

HBV DNA

• Virus varlığının en iyi göstergesidir

• Aktif replikasyonun takibini sağlar

• HBeAg’den daha güvenlidir

• Tedavinin izlenmesinde önemlidir

• Viral yükün belirlenmesini sağlar

Sağlıklı HBV Taşıyıcılarında Serolojşik Seyir

Normal Dışı Serolojik Profil

• Tek başına HBsAg pozitifliği

• Tek başına anti HBs pozitifliği

• HBsAg anti HBs birlikte pozitifliği

• HBeAg anti HBe birlikte pozitifliği

• HBeAg anti HBe negatifliği

• Kronik enfeksiyonlarda HBsAg negatifliği

• Anti HBc negatifliği

Nedenleri

• Teknisyen hatası

• Kitten kaynaklanan hata

• Yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik

• Sınır değere yakınlık

• Ölçülebilen değerlerin altında

• Mutasyonlara bağlı antijenik değişim

• Antijen antikor kompleksi oluşumu

Tedavi Yaklaşımı

• Akut Enfeksiyon

• İstirahat ve aşırı aktivitelerden kaçınma
• Yiyeceklere dikkat
• Gerektiğinde destek tedavisi

• Kronik Enfeksiyon

• Genelde interferon kullanımı
• Antiviral ilaç kullanımı
• HBeAg anti HBe dönüşümü % 40-45

İnterferon Tedavisinde Cevabı Etkileyen Faktörler

Genel önlemler

• Genel önlemler

• Aktif immünizasyon

• Pasif immünizasyon

Genel Önlemler

• Enfekte kan ve kan ürünlerinin naklinin engellenmesi

• Kontamine materyalin kullanılmaması

• Kan ile deri ve mukozal temasın engellenmesi

• Cinsel yolla bulaşın engellenmesi

• Taşıyıcı anneden bebeğe geçişin engellenmesi

• Virusla karşılaşıldığında gerekli önlemin alınması

Virusla Temas Sonrası Alınacak Önlemler

• Temas bölgesi derhal bol sabunlu su ile yıkanmalı

• Sıkma, emme, kanatmaya çalışma şeklinde travmatize edilmemelidir

• Mümküse hemen hastanın ve temas edenin serolojik göstergeleri incelenmelidir

• Temas eden negatif ise aşı uygulaması yapılır

• Hasta negatif ise başka önlem alınmaz

• Hasta pozitifse temas edenin hepatit göstergelerine göre önlem alınır

Temas Eden Kişi HBV Yönünden Negatif

• En geç 72 saat içinde immun globulin uygulanır

• Aynı zamanda HBV aşısı yapılır

• Aşı şeması tamamlanır

Temas Eden Kişide HBsAg veya anti HBs Pozitif

• HBsAg pozitifse başka önlem alınmaz

• Anti HBs pozitifse düzeyine bakılır

• Düzey düşükse aşılama yapılır

Hastanın ve Temas Edenin Serolojik Durumu Bilinmiyor

• Hemen aşı yapılır

• Serolojik göstergeler araştırılır

• Hasta pozitif ise immunglobulin yapılır

• Temas eden pozitif ise önlem alınmaz

• Negatif ise aşı şeması tamamlanır

Aktif Bağışıklama

• Aşı uygulaması ile elde edilir

• Plazma aşısı ve rekombinant aşı vardır

• Genellikle 3 doz uygulanır

• 0.1. ve 6. aylarda yapılır

• 0.1.2.12. aylarda da yapılabilir

• En az 5 yıl koruyuculuk sağlar

• Aşılananların % 95’inde bağışıklık oluşur

• Sigara kullananlarda, aşırı şişman olanlarda, immun sistemi zayıf olanlarda bağışıklık oluşmayabilir

Plazma Aşıları

• HBsAg pozitiflerden elde edilir

• HBsAg’ler ayrıştırılır

• İnaktive edilir

• Günümüzde kullanılmamaktadır

Rekombinant Aşılar

• Gen teknolojisiyle elde edilir

• S geni maya hücrelerine

• rekombine edilir

• Bu mayalar besiyerinde bol miktarda üretilir

• Maya hücreleri parçalanır

• HBsAg kısmı ayrıştırılarak saflaştırlır

• Bu şekilde aşı hazırlanır

Pasif Bağışıklama

• Hepatit B immunglobulinler(HBIG) ile yapılır

• Anti HBs pozitif kişilerden elde edilir

• Hepatit B ile temas edenlere ilk 48 saat içinde yapılır

• Aktif bağışıklamaya zaman kazanılır

• HBV ile temas eden kişilere ve

• HBV’li anneden doğan bebeklere yapılır

Aşı Uygulanması Gerekli Olanlar

• Tüm yeni doğanlar

• 10 yaş civarına kadar çocuklar

• Risk altındaki kişiler

• Sağlık personeli
• Hemodiyaliz hastaları
• Sürekli transfüzyon yapılanlar
• HBV taşıyıcısı kişi ile aynı evi paylaşanlar
• Damar içi uyuşturucu kullananlar
• Homoseksüeller
• Genelev kadınları
• Endemik bölgelere uzun süreli seyahata çıkanlar

Epidemiyoloji

• Tek rezervuarı insandır

• Bulaş yollarına dikkat etmeyen toplumlarda prevalans yükselmektedir

• Enfeksiyonların yarısında bulaş yolu belirlenememektedir

• Bulaş yolu belirlenemeyenlerde bulaş farkında olmadan yaralanmalara ve kanla temasa bağlı olmaktadır

Epidemiyoloji

• Toplumda genelde sağlıklı hepatit B taşıyıcıları tarafından yayılır

• Genel toplumda sağlıklı taşıyıcılık % 5-7 arasındadır

• Geçirilmiş enfeksiyon genel toplumda % 12-20 düzeyindedir

• Geçirilmiş enfeksiyon risk gruplarında % 70-80 civarındadır

• Dünyada 400 milyon kronik HBV’li hasta bulunmaktadır

• Dünyada her yıl hepatit B enfeksiyonuna bağlı olarak 1-2 milyon insan ölmektedir

HEPATİT C VİRUSU

• 1988 yılında HBV’li hasta kanı ile enfekte şempanzelerde gösterilmiştir

• 1989 yılında Choo ve ark. virusu tanımlamışlardır

• Flaviviridae ailesinin Hepacivirus cinsi içinde sınflandırılmıştır

Morfolojik Özellikleri

• 40-50 nm çapında küresel görünümdedir

• Tek iplikcikli RNA’ya sahiptir

• Dikensi çıkıntılar bulunan zarflı yapısı vardır

• Pozitif polariteli RNA genomuna sahiptir

• Hücre kültüründe üreyememektedir

• Serumda düşük konsantrasyonda bulunur

HCV Genotipleri

• Nukleotid ve aminoasit dizilerinde farklılıklara bakılarak genotiplere ayrılır

• Bu sayede 6 genotip 50’den fazla subtipe sahiptir

• Genotipler rakamlarla (genotip1…6) gösterilir

• Subtipler harflerle (genotip 1b,2a..vs) gösterilir

• Dünyada genotip 1,2,3 yaygındır

• Genotip 1b daha ağır seyirli enfeksiyon oluşturmaktadır

• Ülkemizde genotip 1b daha sık görülmektedir

Bulaş Yolları

• Genelde HBV’ye benzer

• Kan ve kan ürünleri nakli

• Aile içi yakın temas

• Cinsel ilişki

• Anneden bebeğe geçiş şekillerinde bulaşır

Patogenez

• Vücuda giren virus kan yoluyla karaciğere ulaşır

• Karaciğer hücrelerinde replike olur

• Patogenez tam anlaşılamamıştır

• Doku hasarı ve immünolojik mekanizmalarla olur

• İmmun sistemi bozuk olanlarda siroz daha sıktır

• Oluşan antikorlar enfeksiyonu engelleyemez

• Reenfeksiyonlar olabilir

Klinik Bulgular

• Kuluçka süresi 4-20 haftadır

• Genelde hepatit B’ye benzer

• Daha uzun süreli enfeksiyon oluşturur

• Subklinik enfeksiyonlar daha yaygındır

• Genelde hafif semptomlu ve anikterik seyirlidir

• Aminotransferazlar dalgalı iniş çıkış yapar

• Daha düşük düzeyde pik yapar

• Kronikleşme, nüks ve siroz daha sıktır

Laboratuvar Tanısı

• Serolojik, biyokimyasal ve moleküler yöntemler kullanılır

• Aminotransferaz düzeyleri, anti HCV ve HCV RNA araştırılır

• Antijen olarak rekombinan genom parçacıkları kullanılır

Hepatit C Serolojik Göstergeleri

• HCV antioru

• İlk bakılması gereken göstergedir
• Akut enfeksiyon tanısında yeterli değildir
• Klinik bulgulardan 4 hafta sonra pozitifleşir
• Geçirilmiş ve kronik enfeksiyonlarda pozitiftir

• HCV RNA

• Akut enfeksiyonların belirlenmesinde ve
• Antiviral tedavinin takibinde önemlidir

I.Kuşak ELISA Testleri : NS4 bölgesindeki C-100-3 antijenlerini taşır. Duyarlılığı az yalancı pozitifliği yüksek

• I.Kuşak ELISA Testleri : NS4 bölgesindeki C-100-3 antijenlerini taşır. Duyarlılığı az yalancı pozitifliği yüksek

• II.Kuşak ELISA Testleri : İlaveten C22 ve C33 antijenlerini içerir

• III.Kuşak ELISA Testleri : İlaveten NS5 bölgesi antijenlerini de içerir

Tedavisi

• Genelde inerferon alfa kullanılır

• Tedaviye yanıt daha düşüktür

• Tedavi kesildiğinde relaps sık görülür

• İnterferon ve antiviral ilaç kombinasyonu da sık kullanılır

• İnterferon ve ribavirin kombinasyonu daha etkilidir

Epidemiyoloji

• Bulaşım yolu genelde parenteraldir

• HCV pozitifliklerinin yarısı transfüzyona bağlıdır

• Cinsel ilişki ve yakın temasla da bulaşır

• Risk grupları HBV’deki gibidir

• Genel toplumda % 1 oranında görülür

• Hemodiyaliz hastalarında % 40-50

• Genelev kadınlarında % 3 dolayıdadır

• Dünyada 170-180 milyon kişi HCV ile enfektedir

Korunma ve Kontrol

• Koruyucu aşısı henüz yoktur

• Klılıf proteinlerini kodlayan E1 ve E 2 bölgeleri çok değişkendir

• Mutasyonlar daha sık görülür

• İmmunglobulin uygulaması da etkili değildir

• Bu yüzden bulaşmanın engellenmesi hastalıktan korunmada oldukça önemlidir

HCV Bulaşmasında Risk Faktörleri

• Enfekte donörlerden kan ve organ nakli yapılması

• Kontamine enjektörlerle yapılan enjeksiyonlar

• Hemodiyaliz

• İğne batması ve kesici aletle yaralanma

• HCV’li kişilerle seksüel veya yakın temas

• HCV pozitif anneden doğum

Kontamine İğne Batmasında Enfeksiyon Gelişim Riski Oranları

• Hepatit B % 30

• Hepatit C % 3

• HIV % 0.3

HEPATİT D VİRUSU (HDV)

• 1977 yılında Rizzeto ve ark.bulmuştur

• HBV taşıyıcılarında bulunmuştur

• Eksik bir virustur

• Çoğalmaları için HBV’ye ihtiyaçları bulunur

• Bu yüzden yalnızca HBV ile enfekte kişilerde enfeksiyon yapar

Morfolojik Özellikleri

• 35-40 nm çapındadır

• Küresel görünümdedir

• En içte RNA’ya sahiptir

• Etrafında Delta antijeni bulunur

• En dış kısımda HBsAg’den oluşan kılıf bulunur

Replikasyon Özellikleri

• Replikasyon yalnızca karaciğerde olur

• Virüs hepatositlerin nukleusunda replike olur

• Sitoplazmada HBsAg ile kaplanır

• Kan dolaşımına salınır

Patogenez

• Bulaşım HBV’ye benzer

• Parenteral, kan ve ürünleri nakli
• Cinsel ilişki, yakın temas

• İnkübasyon süresi 2-12 haftadır

• 3 şekilde enfeksiyon oluşturur

• Keoenfeksiyon : HBV ile HDV aynı anda alınır
• Süperenfeksiyon : Kronik HBV’lilerde HDV sonradan alınır
• Kronik Enfeksiyon : HBV ile birlikte HDV’nin de kronikleşmesi

Klinik Bulgular

• Klinik yönden HBV’ye benzer

• HBV klinik tablosu daha da ağırlaşır

• Koenfeksiyonlar genellikle iyileşir

• Süper enfeksiyonlar daha ağır seyirlidir

• Kronikleşme daha sık görülür

• Kronik olgularda siroz olasılığı daha yüksektir

Laboratuvar Tanısı

• Genelde serolojik göstergeler ile olur

• Total HDV ve HDV IgM antikorları araştırlır

• Enfeksiyonun oluşum şekline göre serolojik seyir farklıdır

Epidemiyoloji ve Korunma

• Genelde HBV enfeksiyonuna benzer

• HBsAg taşıyıcılarında % 5-10 oranında görülür

• Genellikle kan ve kan ürünleri nakli yapılanlarda, damar içi uyuşturucu kullananlarda sık görülür

• HBV’ye karşı korunma HDV’ye karşı da korunmayı sağlamış olur.

HEPATİT E VİRUSU (HEV)

• İlk defa 1983 yılında dışkıda virus benzeri partiküller gösterilmiştir

• 1990 yılında rekombinant DNA teknolojisi ile klonlanmıştır

• Bu sayede genetik yapısı ve özellikleri belirlenmiştir

Morfolojik Özellikleri

• 32-34 nm çapındadır

• Zarfsız yapıya sahiptir

• Yüzeyinde girinti ve çıkıntılar mevcuttur

• İkozahedral simetrilidir

• Tek sarmallı pozitif polariteli RNA’ya sahiptir

• Caliciviruslara benzer

• Tam olarak sınıflandırılamamıştır

Patogenez

• Genellikle ağız yoluyla bulaşır

• Su ve gıdalarla bulaşır

• Kişiden kişiye de bulaşabilir

• Hepatit A’ya benzer mekanizmayla hastalık oluşturur

• Karaciğerde replike olur

• Safra yoluyla dışkıya ulaşır

• Dışkı ile dış ortama atılır

Klinik Bulgular

• İnkübasyon süresi 2-12 haftadır

• Klinik Formlar

• Asemptomatik hepatit
• Anikterik hepatit
• İkterik hepatit
• Fulminan hepatit

• Diğer hepatitlere benzer klinik tablo oluşur

• Mortalite genelde düşüktür (% 0.07-0.6)

• Gebelerde ağır seyreder, mortalite % 20 civarındadır

• Kronikleşme, siroz, kanser riski bulunmaz

Laboratuvar Tanısı

• Dışkıda virus gösterilebilir

• Kanda antikor tayini yapılır

• HEV IgG ve IgM antikorları araştırılır

• Antijen olarak rekombinan antijenler ve sentetik peptidler kullanılır

• Yüksek titrede IgG yeni geçirilmiş enfeksiyonu gösterir

• Anti HEV IgG ömür boyu kalıcı değildir

• Serumda, safrada, dışkıda HEV RNA araştırlabilir

Epidemiyoloji

• Fekal oral yol ile bulaşır

• Yaygınlığı sosyoekonomik düzey ile ilişkilidir

• Dışkıda virus sayısı hepatit A’ya göre daha az sayıdadır

• Enfeksiyonlar hepatit A’ya göre daha ileri yaşlarda geçirilir

• Dünyada anti HEV prevalansı % 6-7 dolayındadır

• Akut viral hepatitlerin % 4’ünden sorumludur

Korunma ve Kontrol

• Koruyucu aşısı henüz yoktur

• Fekal oral yol ile bulaşımın engellenmesi önemlidir

• Reenfeksiyonlar oluşabilir

• İmmunglobulin uygulaması enfeksiyonu engellemez

HEPATİT F VİRUSU (HFV) ?

• 1994 yılında Deka ve ark. Fransız hastanın dışkısında tanımlamışlardır

• Hastanın dışkısıyla maymunları enfekte etmişlerdir

• İnsan ve hayvan dışkısında virusu gözlemlemişlerdir

• Sonradan bu virusun gerçek bir hepatit virusu olmadığı anlaşılmıştır

• Viral partiküllere sağlam kişilerin dışkısında da rastlamışlardır

• Bunların patojen olmayan adenovirus benzeri etken olduğu anlaşılmıştır

• Virusun hepatit virusları içindeki yeri boş kalmıştır

HEPATİT G VİRUSU (HGV)

• 1967 yılında Deinhart hepatitli hasta serumunda GB etkenini belirlemiştir

• 1995 yılında Abbot laboratuvarı genomik yapısına göre GBV-A ve GBV-B’yi tanımlamışlardır

• Batı Afrika’da GBV-C bulunmuştur

• 1996’da Linnen kronik hepatitli hastalarda HGV’yi bulmuştur

• HGV ve GBV-C’nin benzer olduğu anlaşılmıştır

• Virus HGV / GBV-C olarak adlandırılmıştır

• Genelde HGV olarak kullanılmaktadır

Morfolojik Özellikleri

• Zarflı, ikozahedral simetrili

• Pozitif polariteli RNA’ya sahip

• Flaviviridae ailesinde sınıflandırılmıştır

• Genomu HCV’ye benzer, fakat çok değişken değildir

• Major genotipleri bulunmaz

• Genetik varyasyonları rastlantısaldır

Patogenez

• Genellikle kan yoluyla vücuda girer

• Vertikal, seksüel, ev içi temas, damlacık enfeksiyonu ile de bulaşabilir

• HCV ve HBV pozitiflerde yüksek oranda bulunur

• Bulaşım HBV ve HCV’ye benzer

Klinik Bulgular

• Asemptomatik ya da hafif klinik seyirlidir

• Karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme yapmaz

• İnkübasyon süresi 2-4 haftadır

• 6-8 hafta süren transaminaz yüksekliği ve uzun viremi dönemi bulunur

• Sarılık nadirdir

• Karaciğer dışı bulgulara rastlanmaz

• Kronik hepatit, siroz, kanser oluşturmaz

• Fulminan hepatit oluşturması tartışmalıdır

Laboratuvar Tanısı

• Moleküler yöntemlerle tanı konulur

• Basit serolojik yöntemler henüz geliştirilememiştir

• ELISA ile E2 proteinlerine karşı oluşan antikorlar araştırılabilir

• Viremi temizlendikten sonra oluşur

• İyileşmenin göstergesidir

Epidemiyoloji

• Genel populasyonda % 1-3 oranındadır

• Risk gruplarında % 30’a ulaşır

• Kan ve kan ürünü alanlar, damar içi uyuşturucu kullananlar, çoklu kan transfüzyonu yapılanlar, hemodiyaliz hastaları risk grubudur

T T VİRUS

• 1997 yılında tanımlanmıştır

• Japonya’da transfüzyon sonrası hepatit gelişen hasta kanından izole edilmiştir

• İsminin baş harfleri TT olan hastadan elde edilmiştir

• Transfüzyon transmitted anlamında da kullanılır

Morfolojik Özellikleri

• 30-50 nm büyüklüğünde

• Zarfsız, ikozahedral simetrili

• Tek sarmallı DNA’ya sahip

• Genomu çok değişkendir

• Çok sayıda genotipi mevcut

• Tam olarak sınıflandırılamamıştır

• Circoviridae ailesine ait olabileceği düşünülmekte

Patogenez

• İnkübasyon süresi ortalama 6 haftadır

• Karaciğer, kemik iliği ve akciğer dokusunda çoğalabilir

• Karaciğerde çoğalan virus safra yoluyla barsaklara ulaşır

• Dışkıyla atılım da söz konusudur

• Tek başına karaciğer hasarına neden olmadığı düşünülmektedir

• Hepatit virusu olup olmadığı şüphelidir

Epidemiyoloji

• Sağlıklı donörlerde yüksek oranda TTV-DNA olumluluğu bildirilmiştir

• Parenteral, fekal oral ve vertikal yollarla bulaşır

• Transfüzyon sonrası gelişmesi hepatit virusu olabileceğini düşündürür

SEN VİRUSU

• 1999 yılında İtalya’dan bildirilmiştir

• İsminin baş harfleri SEN olan bir hastadan elde edilmiştir

• Paranteral yolla bulaştığı bildirilmektedir

• Virusun henüz intrahepatik replikasyonu gösterilememiştir

• SEN virusu tesbit edilenlerin hepsinde hepatit gelişmediği görülmüştür

• Hepatit virusu olup olmadığı yönünde kuşkular varddır

SONUÇ

• Viral hepatitler tüm dünyanın en önemli sağlık problemlerinden biridir

• Moleküler biyoloji ve diğer tekniklerinin gelişimine paralel olarak viral hepatit tanısında yeni ufuklar açılmaktadır

• Klasik doğruların zaman içinde değişime uğradığı görülmektedir

• Nedeni belirlenemeyen hepatit tablolarından sorumlu yeni viruslar ortaya konmaktadır

• Bilinmeyen hepatit virüslerinin de tanımlanmasıyla zaman içinde hepatit viruslarının sayısının daha da artacağı düşünülmektedir