Dİabetik nefropatiNİn kliNİk bulgulari ve genel seyri



Yüklə 144 Kb.
tarix25.12.2016
ölçüsü144 Kb.
DİABETİK NEFROPATİNİN KLİNİK BULGULARI VE GENEL SEYRİ
Diabetik Nefropati (DN) renal replasman tedavisine başlayan hastaların 1/3 ünün etiyolojik nedenidir. Bilindiği gibi tip1 diabetes mellitus (DM) otoimmün bir hastalıktır ve T-hücre aracılıklı pankreas beta hücre harabiyeti ve buna bağlı insülin eksikliği temel özelliğidir. C-peptit kanda oldukça düşük veya yoktur. Bu hastalar mutlaka tedavide insüline ihtiyaç duyarlar.

Tip2 DM ise insülin rezistansı ile kalitatif veya kantitatif insülin eksikliği ile kendini gösteren bir hastalıktır. Tip2 DM ayrıca metabolik sendromun da bir komponenti olarak ortaya çıkabilmektedir. Metabolik sendrom



  1. Tip2 DM

  2. Hipertansiyon

  3. Obezite

  4. Hiperlipidemi

  5. İnsülin rezistansı

olarak karşımıza çıkmaktadır. Tip2 DM lu hastalar en hızlı gelişen son dönem böbrek yetmezliği hasta grubunu oluşturmaktadırlar.

Diabetik nefropati

  • Persistan albuminüri (>300 mg/24 saat) en az iki defa 3-6 ay ara ile (bu >500mg/24 saat proteinuriye eşit olmaktadır.)

  • Hipertansiyon

  • Progressive proteinüri ve renal fonksiyonda progressif azalma ile kendini göstermektedir.



Epidemiyoloji
Tüm diabetiklerde diabetik nefropati prevelansı %4-8 oranında bildirilmektedir.
Tip1 Diabetik Nefropati
Tip1 DM lu olgularda diabet süresi 25-40 yıl olduğunda, nefropati %30-40 oranında gözlenmektedir.
Tip2 Diabetik Nefropati
Bu hastalarda da tanıdan 20 yıl sonra diabetik nefropati görülme insidansı %25 oranında olmaktadır. Bu hastaların %20 kadarı da 10 yıl içinde progressive renal yetmezliğe sahip olup son dönem böbrek yetmazliğine ilerleyeceklerdir.

Tip2 DM, Tip1 DM den 10-15 kat daha yaygın görüldüğünden tip2 Diabetik nefropatinin prevalansı daha yaygın olmaktadır. Özellikle son yıllarda çocuklarda tip2 DM un obezite ile birlikte dikkati çekecek şekilde artışı kaygı verici olmaktadır.


Diabetik Nefropatiye Eğilim
Glisemik kontrol ile diabetik nefropati gelişimi arasındaki ilişki tip1 DM ve tip2 DM in her ikisi içinde geçerlidir. Ek olarak

  • Etnik Yapı

  • Genetik

  • Cinsiyet

  • Yaş

gibi başka risk faktörleri de bulunmaktadır.
Etnik Yapı
Afrikan-Amerikan, Güney Asya gibi bazı etnik toplumlarda diabetik nefropati görülme sıklığı daha fazla bildirilmektedir.
Cins
Tip1 DM kadın cinsiyette 1.5 kat daha fazla görülmesine rağmen erkeklerde diabetik nefropati görülme sıklığı daha sık olmaktadır (Erkek/kadın: 1.7/1.0). 40 yıllık takipte diabetik nefropati erkeklerde %46 olurken kadınlarda bu %32 olmaktadır. Son dönem böbrek yetmezliği ise erkek/kadın 1.1/1.0 olarak dikkati çekmektedir.

Tip2 DM da da erkeklerde artmış eğilim bulunmaktadır. Bazı çalışmalarda bu oran erkek/kadın: 5/1 olmaktadır.


Diabetin saptandığında yaş
Tip1 DM lu hastalarda 11-20 yaş arasında hastalık ortaya çıkarsa diabetik nefropati oluşumu daha sık olduğu dikkati çekmektedir.

Tip2 DM lu olgularda 50 yaştan sonra DM tespit edilen olgularda mikroalbuminüri, 40 yaştan önce DM tanısı alan olgulara göre daha fazla prevalansa sahip olmaktadır.


Morbidite ve Mortalite
Diabetin 40 yılından sonra proteinürili olguların sadece %10’u hayatta kalırken proteinürisi olmayan olguların %70 kadarı yaşamaktadır ve temel mortalite nedeni de kardiyovasküler hastalık olmaktadır. Tip1 DM da persistan proteinüri 50 kat artmış bir mortalite ile birliktedir. İskemik kalp hastalığı bu olgularda normoalbuminürik olgulara göre 15 kat artmıştır.

Tip2 DM lu hastalarda da mikroalbuminüri ve persistan proteinüri varlığında 10 yıllık yaşam %30 olurken normoalbuminürik olgularda bu oran %55 olmaktadır. “United Kingdom Prospective Diabetes Study” çalışmasında tip2 DM lu olgularda



  • Normoalbuminürik olgularda yıllık %1.4

  • Mikroalbuminürik olgularda yıllık %3.0

  • Makroalbuminürik olgularda yıllık %4.6

  • Anormal üre ve kreatinine varlığında ise yıllık %19.2

Mortalite oranı verilmektedir.
KLİNİK BULGULAR VE GENEL SEYİR
Tip1 DM da Renal disfonksiyon
Genel seyir tip1 DM lu olgularda daha iyi ortaya konulmuştur. Mogensen ve ark. 5 ayrı klinik evre ortaya koymaktadırlar.
Evre 1
Evre 1 renal hipertrofi ve hiperfiltrasyonu temsil etmektedir. Glomerüler filtrasyon rate (GFR) %20-40 oranında artmıştır. Bu genelde tanı konulduğu anda ortaya çıkan bir durumdur. Renal plazma akımı da %9-14 oranında artmaktadır. İnsülin tedavisinin uygulanması ile glisemik kontrol GFR da normal düzeye doğru azalmaktadır.
Evre 2
Evre 2 genellikle sessiz evredir. GFR yüksek olarak (hiperfiltrasyon) kaldığı ve devam ettiği bir evredir. Kan basıncı normal ve albuminüri de normal düzeydedir henüz bu evrede. Bu evrede insülin tedavisi uygulanmaktadır ve genellikle de 5-15 yıl kadar süren bir sessiz dönemi içermektedir. Bu evrede renal biopsi yapıldığında bazal membranda kalınlaşma, mezangial matrixte bir miktar artış dikkati çekebilmektedir (tanıdan 2-4 yıl sonra). Glisemik kontrol ile hiperfiltrasyon arasında ilişki de ortaya konulmuştur. Bu evrede dikkati çekildiği gibi uzun süren hiperfiltrasyon diabetik nefropatinin gelişiminden sorumlu temel mekanizma olarak dikkati çekmektedir.
Evre 3
Evre 3 mikroalbuminüri evresidir ve genellikle diabetin gelişiminden 6-15 yıl sonra ortaya çıkmaktadır. GFR halen yüksek devam edebildiği gibi normale de inmiş olabilir. Üriner albümin atılımı 30-300 mg/24 saat olmaktadır. Mikroalbuminürinin varlığı bir miktar kan basıncı yüksekliği ile birlikte olmasına rağmen bu artış dikkat çekici olmayabilir ve hastalar halen normal düzeyler içerisinde kan basıncına sahip olabilirler. Kan basıncında gece düşüşün olmaması bu evrede dikkati çekebilmektedir (non-dipper). Histopatoloji de bazal membran kalınlaşması ve mazangial volüm artışı daha da belirginleşmektedir bu evrede.
Evre 4
Bu evre aşikar diabetik nefropatinin ortaya çıktığı evredir. Daima evre 3’ü takip eder. Çoğu hastada hipertansiyon mevcuttur. Proteinüri hızla artar ve nefrotik sendroma progresyon hızlı olur. GFR normal olsa dahi bu evreden sonra hızla azalır ve yılda 10 ml/dk kadar bir azalma gerçekleşir. Bu azalma kan basıncı düzeyi ile oldukça ilişkilidir. Mikroskopik hematüri aşikar diabetik nefropatili olguların %66 sında dikkati çekmekte ve tek başına başka bir glomerüler hastalığın varlığına işaret etmez.
Evre 5
Son dönem böbrek yetmezliğinin geliştiği evredir. Persistan proteinüri geliştikten sonra şayet yeterli koruyucu tedaviler uygulanmaz ise ortala 7 yılda son dönem böbrek yetmezliğine gidiş olmaktadır.

Tablo 1. Üriner Albumin Atılımı








24 saat (md/gün)

Normoalbuminüri

>30

Mikroalbuminüri

30-300

Aşikar Nefropati

>300


Tip2 DM da Renal Disfonksiyon
Tip1 DM da tariflenen evreleme tip2 DM için de geçerli olmakla birlikte bazı durumlar farklılık gösterebilmektedir.

  • Artmış GFR bu olgularda da daha tanı konulduğunda saptanabilmektedir (%30-40). Ancak renal plazma akımında belirgin bir artış saptanmamakta ve GFR/RPA=Filtrasyon fraksiyonu; bu olgularda artmaktadır. Sonuç olarak filtrayon fraksiyonu artışı glomerüler kapiller basınç artışının bir göstergesi olmakta ve glomerüler hipertansiyon bu hastalar için önemli bir patogenetik mekanizma olarak karşımıza çıkmaktadır.

  • Bu olgularda da iyi glisemik kontrol ve önleyici tedaviler GFR ın normale gelmesini sağlayabilmektedir.

  • Mikroalbuminüri evresinde hiperfiltrasyon mevcuttur.

  • Tip1 ile karşılaştırıldığında aşikar nefropati evresinden sonra GFR da ki azalma daha geniş bir aralıkta 5-10ml/dk/yıl olmaktadır. Bu bazen 1-20 ml/dk/yıl bile olabilmektedir. GFR daki azalma kötü glisemik kontrol, kan basıncı, sigara içme, hiperkolesterolemi yüksek albuminüri ile ilişkili olmaktadır.


MİKROALBUMİNÜRİ
Tanım ve Tarama
Mikroalbuminürinin tanımlanması ve taranması diabetik nefropatinin tanımlanması ve seyrinde önemli bir basamaktır. Normal albumin atılımı sağlıklı bireylerde 1.5-20µg/dk iken ortalama 6.5 µg/dk olmaktadır. Ağır egzersizle, aşırı protein alımı, sıvı yüklenmesi, üriner sistem infeksiyonu ve gebelikle bu atılım artabilmektedir. Gündüz atılım geceye oranla %25 daha fazla olurken günler arasında %40 oranında varyasyon gösterebilmektedir. Mikroalbuminüri tanısı için 3 ay içerisinde 3 örneklemenin ikisinde pozitif sonuç saptanması gerekli şart olmaktadır.

Daha kolay ve 24 saat idrar toplanmasına gerek duyulmadan yapılan bir metod ise albumin/kreatinine oranına sabah ilk idrar da bakılarak yapılan değerlendirmedir ki bunda gram başına kreatinine için 50 mg albumin kadınlar için ve 35 mg erkekler için pozitif kabul edilmektedir.


Tarama için öneri
Nefropatinin erken tanınması başarılı bir önleme tedavisinin düzenlenmesi için 5 yılı geçen tüm tip1 DM lu olgulara ve diabetin yaşına bakılmaksızın tüm tip2 DM lu olgulara 70 yaşına kadar mikroalbuminuri için yıllık tarama yapılmalıdır.
Tip 1 DM da Mikroalbuminüri
Tip 1 DM lu olgularda mikroalbuminüri prevelansı %20 kadardır. Ortalama olarak diabet süresi ile mikroalbuminüri ortaya çıkışı arasında geçen süre 20 yıl kadar olmaktadır. Nadiren

5 yılın altındaki olgularda saptanmaktadır. Aşikar diabetik nefropatinin habercisi olması nedeniyle ve saptanabilen en erken diabetik nefropati bulgusu olması nedeniyle oldukça önemlidir. Örnek olarak verilecek olursa normoalbuminürik ve kan basıncı normal olan olguların 5 yıl içinde aşikar nefropatiye sahip olma olasılıkları %0.5 olurken, mikroalbuminürik ve kan basıncı normal olan olgularda bu oran %29 olmaktadır.


Son yıllarda tip1 ve 2 DM da mikroalbuminüri gelişimi ve bunun progresyonu için ortaya konulan risk faktörleri

  • Kötü glisemik kontrol

  • Genetik yatkınlık (aile hikayesi, ACE ID polimorfizmi)

  • Erkek cinsiyet ve tanı anındaki yaş (tip 1 DM için)

  • Kan basıncı yüksekliği

  • Sigara

  • Hiperlipidemi

  • Retinopatinin varlığı

olarak dikkati çekmektedir.


Tablo 2. Tip 1 DM da ALbuminüri ve hipertansiyon ve retinopati ili




Hipertansiyon Prevelansı

(KB>140/90) (%)



Proliferatif Retinopati (%)

Normoalbuminüri

20

12

Mikroalbuminüri

40

28

Makroalbuminuri

80

58


Tip2 DM da Mikroalbuminüri
Tip2 DM için tanı sonrası süre ile mikroalbuminüri ortaya çıkışı arasındaki ilişki tip1 DM da olduğu gibi net olmamaktadır. Bunun nedeni tip2 DM un tanısının geç ortaya konulabilmesidir. Tanı anında mikroalbuminüri prevalansı %5-20 olmaktadır. Yaklaşık yıllık %2 oranında normoalbumninüri den mikroalbuminüriye gidiş olmaktadır. Mikroalbuminüri bu hastalarda da 10 yılda %10-40 oranında aşikar nefropati gelişimini gösteren bir önbulgu olarak dikkati çekmektedir. Mikroalbuminuri gelişiminden sonra kan basıncının kontrolü mikroalbuminüriye geriye çevirebilmekte ve aşikar diabetik nefropati gelişimini de engelleyebilmektedir.
Mikroalbuminüri ve Proteinüri ile İlişkili Durumlar
Diabetes mellitus ta artan proteinüri ile birlikte ortaya çıkan çok önemli bir durum bu proteinürinin sadece diabetik nefropati için bir gösterge olmayıp aynı zamanda diabetik extrarenal mikroanjiopatik komplikasyonları içinde bir gösterge olmasıdır. Dolayısı ile mikroalbuminüri ve artan proteinüri kardiyovasküler komplikasyonların önemli bir göstergesi olarak alınmalıdır.
Diabetik Mikroanjiopati
Artan proteinüri ile hem proliferatif retinopati, hem de diabetik ayak ve nöropati arasında ilişki gösterilmiştir.
Kardiyovasküler Hastalık
Özellikle mikroalbuminüri kardiyovasküler morbidite ve mortalite için önemli bir belirleyici olarak karşımıza çıkmaktadır. Diabetik hastalarda yapılan çalışmalarda mikroalbuminüri saptanan olgularda 10 yılda %70 mortalite bildirilirken normoalbuminürik olgularda bu oran %20 olmaktadır. Mikroalbuminüri artmış koroner kalp hastalığı, sessiz iskemi ve sol ventrikül hipertrofisi ile birliktedir. Mikroalbuminüri genel vasküler endotelial disfonksiyonun renal göstergesi olarak kabul edilmektedir.

Hipertansiyon
Tablo 2 de görüldüğü gibi hipertansiyon proteinüri düzeyi ile ilişkili olarak artmaktadır. Tip2 DM da tanı anında hipertansiyon prevalansı %30-50 olurken mikroalbuminuri ve aşikar nefropati gelişimi ile bu oran %90 a çıkmaktadır.
Hiperlipidemi
Hipertrigliseridemi mikroalbuminürik olgularda dikkati çekecek düzeyde yüksek saptanmaktadır. HDL de düşüklük ve LDL de artış yine dikkati çekmektedir. Bu olgularda lipid düşürücü diyet ve gerekirse farmakolojik tedaviler önemli olmaktadır.
Mikroalbuminürinin Tedavisi
Mikroalbuminüri saptandığında hemen üriner albumin atılımını ve kardiyovasküler riskleri azaltacak tedavi yaklaşımları düzenlenmelidir. Bunlar

  • Glisemik kontrol

  • Erken ACE inhibitörlerin kullanımı ve optimum kan basıncı kontrolü

En önemli basamaklardır.

Tablo 3.




RENAL PATOLOJİ
Böbrek boyutu
Böbrek boyutu DM lu olgularda olmayan olgulara göre daha fazla olmaktadır. Böbrek ağırlığı ortalama %15 oranında artmaktadır. Bu DNA, RNA ve protein içeriğindeki artış ile açıklanmaktadır. Mikroalbuminürik olgularda renal volüm artmaya devam eder ve aşikar nefropati geliştikten sonra bu artış durmaktadır.
Işık Mikroskopi
Nodüler glomerüler interkapiller lezyon
Bu lezyonlar ilk defa 1936 yılında Kimmelstiel ve Wilson tarafından tanımlanmıştır. Birlikte aşikar proteinüri ve hipertansiyon bu olgularda tanımlamışlardır.

Erken biopsiler tip1 ve 2 olgularında benzer bulgular verir. Nodüller periferal glomerüler lobüllerde iyi sınırlı eozinofilik ve PAS pozitif materyal birikimi ile göstermektedir. Nodüller mezangial orjinlidirler ve piknotik nükleus içerebilirler.


Diffüz Glomerüler Lezyonlar
Diffüz glomerüler lezyonlar nodüler lezyonlardan daha sıklıkla ortaya çıkmaktadır. Kapiller yapıları içine alan mezangial matrix genişlemesi ile kendisini gösteren bir görünüm oluşturmaktadırlar. Daha ciddi olgularda kapiller daralma, hyalinizasyon ve periglomerüler fibrozis oluşmaktadır.
Arteriolar lezyonlar
Her iki aferent ve eferent arteriole etkilenmektedir ve hyalinizasyon gelişmektedir. Eferent arteriol etkilenmesi özellikle diabetik olgularda dikkati çeker niteliktedir.
Tubulus ve İnterstisyum
Tubular hücre vakuolizasyonu en dikkat çekici bulgu olarak karşımıza çıkmaktadır.
AYIRICI TANI
Çoğu zaman diabetik nefropati tanısı kolaylıkla konulabilmektedir. Tip 1 DM olgularda tanının ilk 10 yılında proteinüri ancak %4 olguda saptandığından bu olgularda erken proteinüri varlığı non-diabetik hastalıkları düşündürmelidir. Tip2 DM içinse süre ilişkisi daha az netdir.

Ayrıca diabetik hastalarda



  • Papiller nekroz

  • Akut ve kronik pyelonefrit

  • Renovasküler hastalık

  • Otonom nöropati ve buna bağlı mesane disfonksiyonları (nörojenik mesane)

Artmış sıklıkla görülmekte bunlar mutlaka olgularda göz önüne alınmalıdır.

Renal biyopsi genelde ihtiyaç duyulmayan bir işlemdir ve diabet dışında başka glomerüler patoloji varlığından şüphlenildiği durumlarda yapılabilir.


Renal biyopsi


  • Tip1 DM lu olgularda erken dönemde proteinüri olması (ilk 5 yıl), retinopati olmaksızın proteinüri olması

  • Makroskopik hematüri olması

  • İdrar incelemesinde aktif idrar sedimenti bulguları (eritrosit silendirleri)

  • Belirgin proteinüri olmaksızın renal fonksiyonda hızlı kayıp

Durumlarında biyopsi söz konusu olabilmektedir. Diğer glomerüler hastalıklar diabetik olgularda %4-25 oranında görülmektedir.


Renal papiller nekroz %4.4 oranında görülmekte ve genellikle sessiz bir seyir göstermektedir. Tekrarlayıcı üriner sistem infeksiyonları, renal kolik, mikroskopik hematüri, pyüri, 2 gr dan az günlük proteinüri ile seyredebilmektedir. Ürografik görünümü tipiktir vetanı koydurucudur.
Renovasküler hastalık oklüziv damar hastalıkları için önemli bir risk faktörüdür. Özellikle periferal tıkayıcı damar hastalığı bulunan diabetik olgularda mutlaka birlikte renovasküler hastalık varlığı da düşünülmelidir. Hipertansiyon genelde vardır ancak olması şart değildir. Doppler ultrasonografi, MR anjiografi, spiral BT tanıda yaygın olarak kullanılsa da altın standart anjiografidir.
Nörojenik Mesane %40 oranında uzun süreli diabetik olgularda saptanabilmektedir. Ultrasonografide fazla miktarda rezidüel idrar kalması ve ürodinamik inceleme ile tanı konulmaktadır. Mesanenin boşaltılması için manuel manevralar ve aralıklı üriner kateterizasyon tedavi seçenekleridir.
İdrar yolu infeksiyonları özellikle kadınlar için önemli olmaktadır. Asemptomatik bakteriüri diabetik kadınlarda iki kat daha sıktır.
Akut pyelonefritis ve perirenal abseler diabetik hastalarda daha sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Özellikle kadınlarda amfizematöz pyelonefritis gram (-) organizmalarla ortaya çıkmakta ve gennikle etken E. Coli olmaktadır.
Renal tuberküloz diabetiklerde daha sıklıkla ortaya çıkan bir hastalıktır. Özellikle steril pyurisi bulunan proteinürisi az ve hafifi renal yetmezlikli olgularda akla gelmelidir. Tanı için kültür ve ARB aranması idrarda önemlidir.
Kontrast Nefropati özellikle diabetik hastalarda akut azotemi nedenleri arasında ilk sıralarda yer almaktadır. Yeterli hidrasyon mutlaka kontrast öncesinde sağlanmalıdır.

DİABETİK NEFROPATININ PATOGENEZİ ÖNLENMESI VE TEDAVİ
Diabetik hastalar son dönem böbrek yetmezliğine ulaştıklarında diğer hasta gruplarına göre %50 daha fazla mortalite oranına sahiptirler.
Patogenez
Genetik ve Çevresel Faktörler
Tip1 DM lu olgularda %30-40 tip2 DM li olgularda ise %10-20 oranında diabetik nefropati gelişecektir. Nefropati bazı olgularda iyi glisemik kontrole rağmen gelişirken bazı olgularda kötü glisemik kontrollü olgularda gelişmemektedir. Bu durum non-metabolik bazı faktörlerin diabetik nefropati gelişimindeki rolünü ortaya koymaktadır. Bunlar

  • Ailesel

  • Etnik

  • Çevresel faktörlerdir.

Etnik olarak en dikkati çeken grup Afrikan-Amerikanlar olup bunlarda nefropati gelişimi beyaz ırka göre daha fazla olmaktadır.

Ailesel özellik hem tip1 hem de tip2 DM için dikkati çekmektedir. Ancak genetik çalışmalarda henüz net olarak diabetik nefropatiye yol açan genetik yapı ortaya konulamamıştır. Bununla birlikte ACE genotipinde çift delesyon (DD) polimorfizm taşıyan olgularda hastalık progresyonunun daha hızlı olduğu da ortaya konulmuştur.

Çevresel faktörlerden en önemle dikkati çekenler, sigara alışkanlığı ve intrauterine malnutrisyon diabetik nefropati için risk oluşturan faktörler arasında sayılmaktadır. İntrauterine malnütrisyonun nefron sayısında azalma ile birlikte olduğu bu çocuklarda yetişkin dönemde hem hipertansiyon hem de diabetik nefropati gelişimi için bir risk oluşabileceği belirtilmektedir.
İyi Glisemik Kontrol
İyi glisemik kontrolün diabetik nefropati gelişimini engellediği ile ilgili bilgiler son 20 yılda belirgin olarak ortaya konulmuştur. Bunlar


  1. İyi glisemik kontrolün sağlandığı tip1 DM olgularda (ortalama HbA1c:7.0%) 25 yılda diabetik nefropati gelişimi riski sadece %9 olmaktadır ki bu genel olarak bildirilen %40 insidansa göre anlamlı düşüktür.

  2. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) tip1 DM li olgularda iyi glisemik kontrol ile diabetik nefropati gelişiminde (normoalbuminüri den mikroalbuminüriye geçişte) anlamlı azalma ortaya koymuştur.

  3. Pankreas transplantasyonu diabetik nefropati gelişimi üzerinde olumlu regresyon sağlamaktadır

  4. Tip2 DM da HbA1c de %0.9 azalma diabetik nefropati ve diğer mikrovasküler komlikasyonların gelişimini belirgin olarak azaltmıştır.

Diabetes mellitusta nefropati gelişimi glukozun kendisi yanı sıra, glikolize proteinlerin etkisi, sorbitol oluşumu ile ilişkili faktörler ile açıklanmaya çalışılmaktadır.
Diabetik Nefropati Patogenezinde Hemodinamik Faktörler
Erken dönemde hiperfiltrasyon en dikkat çekici bulgudur. Nedeni ise yüksek glukozun afferent arterioler dilatasyon yapıcı etkisi ile yorumlamaktadır. Glukoz bağımlı olarak vazoaktif hormonlar ve sitokinlerin (IGF-1, nitric oxide, prostaglandinler) artışı ile ilgili mekanizmalar üzerinde durulmaktadır. Artan filtrasyon ile birlikte ortaya çıkan glomerüler hipertansiyon özellikle nefropati gelişiminde anahtar önemde mekanizmalardan birisidir. Bunun kan basıncının azaltılması, diyette proteinin azaltılması (afferent arteriel dilatasyonu engeller), ACE inhibitörleri ile azaltılması (anjiotensin aracılıklı efferent arteriol kontraksiyonunu bloke eder) ile glomerüler hasar ve proteinüride azalma sağlanmaktadır.
Renal Hipertrofi
Plasma glukoz yüksekliği ile renal boyut artışı arasında dikkat çekici bir birliktelik saptanmış ve kan şekerinin kontrolü ile bu boyut artışı engellenebilmiştir. Özellikle yüksek plasma glukozu ve buna bağlı olarak IGF-1, epidermal growth faktör, platelet derived growth faktör ve transforming growth faktör salınımının artışı arasında ilişki ortaya konulmuş ve renal proliferasyon ve hipertrofinin bunlara bağlı olarak geliştiği ileri sürülmektedir. İleri glikolize ürünler (AGE:Advanced glicated end products) özellikle TGF-beta salınımını artırdığı ortaya net olarak konmuştur. TGF beta da çeşitli protein moleküllerinin sentezini artırmakta ve renal hasarın gelişimine katkıda bulunmaktadır.

Glomerüler basal membran kalınlaşması daha önce belirtildiği gibi ilk dikkati çeken histopatolojik bulgulardan biris olmaktadır. Burada sorumlu mekanizma olarak bazal membranın glikolizasyonunun membranın daha az degrade edilebilir bir hal almasına yol açması öne sürülmektedir.

Ek olarak diabetes mellitusta mezangial genişleme ve extracellüler matrix depolanmasında artma dikkati çeken diğer bulgulardadır. Burada da AGE oluşumu ve direkt glukozun etkisi önemli olarak gözükmektedir. İyi glisemik kontrol ve AGE inhibitörlerinin kullanımı (aminoguanidin) ile bu olayı engellenmesi gösterilmiştir.

Tubulointerstisyel alandaki kronik hasar diğer glomerüler patolojilerde olduğu gibi burada da önemli prognostik öneme sahiptir. Tubulointerstisyel fibrozis varlığı prognoz için önemli olumsuz bir gösterge olarak değerlendirilmektedir.


Diabetik Nefropati Gelişiminde Glukoz ile İlişkili Mekanizmalar
Protein kinaz C nin rolü hücre kültür çalışmalarında ileri sürülmektedir. Glukoz hücre hipertrofisini ve extracellüler matrix sentezini artırmaktadır. Bu olayların temel mekanizması ise protein kinaz C aktivasyonu ile gerçekleşmektedir. Bu enzim vasküler permeabilite, kan akımı, cellüler proliferasyonda önemli role sahiptir.
AGE lerin rolü; bilindiği gibi hiperglisemi amino asitlerin ve proteinlerin non-enzimatik glikolizasyonuna yol açmakta ve önce schiff bazları sonra Amadori ürünleri denen reversible moleküllere dönüşmekte ve en sonunda ise irreversible kararlı moleküller olan advanced glicated end products denen ileri glikolizasyon son ürünlerine dönüşmektedirler. AGE ler mezangial ve makrofaj gibi değişik hücrelere de bağlanmakta ve hücrelerin proliferasyonuna, extracellüler matrix sentezine, hücre hipertrofisine, nitic oxide sentezinin engellenmesine yol açmaktadır. AGE oluşumunu bloke eden Aminoguanidine ile yapılan çalışmalarda diabetik nefropati gelişimi üzerine olumlu etkiler bildirilen çalışmalar bulunsada henüz insanlarda bu konuda bir klinik uygulamaya gidilmemiştir. Ancak daha yeni AGE oluşumunu bloke eden ajanlar üzerinde çalışmalar da devam etmektedir.
Sorbitol oluşumu hiperglisemi ile artmaktadır (polyol yolu). Aldoz redüktaz enzimi ile oluşan artmış sorbitol intracellüler ozmolalite de artış temel hasarı oluşturmaktadır. Aldoz redüktaz inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda her ne kadar bir miktar diabetik nefropati gelişimi üzerinde olumlu etkiler belirtilse de ilaçların toksik etkileri fazla ve faydalı etkileri ise sınırlı kalmıştır.
Renin Anjiotensin Sistemi diabetik nefropati gelişimde oldukça önemli gözükmektedir. Bunun nedeni ACE inhibitörleri ile saptanan diabetik gelişim üzerindeki olumlu etkilerdir. ACE inhibitörleri proteinüriyi azaltmakta ve glomerüler basıncı azaltarak olumlu etki oluşturabilmektedir. Ayrıca tubulointerstisyel hasarıda azalttığı ve mikroalbuminürik diabetik olgularda progresyonu azalttığı da ortaya konmuştur. Renin anjiotensin sistemnin blokasyonu ile;

  • Daha düşük kan basıncı

  • Daha düşük intraglomerüler basınç

  • Proteinüride azalma (ortalama %45)

  • Anjiotensin II nin non hemodinamik etkilerini inhibe etmesi (proliferasyon, hipertrofi, matrix genişlemesi, sitokin salınımı).

  • Makrofaj aktivasyonunda azalma

  • Natriüretik etki (aldosteron azalması, solut transportunun azaltması)

Ortaya çıkmaktadır.

TGF-beta nın rolü daha önce belirtildiği gibi oldukça önemli gözükmektedir. Anjiotensin II TGF beta oluşumunu artırdığı gibi, yüksek glukoz düzeyi ve AGE lerde TGF beta oluşumunu stimüle etmektedir.
ÖNLEME ve TEDAVİ
En önemli basamak sıkı glisemik kontroldür. Ek olarak kan basıncı kontrolü özellikle RAS sisteminin kontrolü ve diyet protein alımının kısıtlanması üzerinde durulmaktadır.
a) Glisemik Kontrol
Daha öncede belirtildiği gibi iyi glisemik kontrol hem tip1 DM hem de tip2 DM da diabetik nefropati gelişimini engellemektedir. İyi glisemik kontrol ayrıca var olan erken diabetik nefropatinin de progresyonunu da yavaşlatmaktadır.

Normoalbuminuri evresinde; iyi glisemik kontrol diabetik nefropati gelişimini engellemektedir. HbA1c düzeyi iyi kontrol edilen tip1 DM li olgular (HbA1c=%7.0) HbA1c oranı %9.0 olanlara göre tanı anından sonra 7 yılda %35-45 oranında daha az mikroalbuminürik evreye gitmiştir. Tip2 DM çalışmalarında da normoalbumiürik olgularda mikroalbuminüriye gidiş daha iyi glisemik kontrol ile anlamlı ölçüde azalmıştır. İngilterede yapılan UKPDS çalışmasında HbA1c düzeyi %7.0 ile %7.9 olan olgular karşılaştırıldığında iyi kontrol grubun 9 yılda %25-30 oranında daha az mikroalbuminüriye sahip olduğu ortaya konmuştur.
Mikroalbuminürik ve aşikar nefropatili olgular; DCCT çalışmasında saptandığı gibi bir kez mikroalbuminüri ve aşikar proteinüri geliştiğinde daha iyi glisemik kontrol ile nefropatinin progresyonunu yavaşlatmak çok da mümkün olamayabilmektedir. Ancak birkaç İskandinav çalışmasında ise bu evrede de diabetik nefropatinin progresyonunda daha iyi glisemik kontrol ile yavaşlama olduğu belirtilmektedir. Ancak sonuç olarak bu konu net olarak ortaya konmuş değildir.
b) Anti-hipertansif Tedavi
Hipertansiyon kan basıncının 140/90 üzeri olarak tanımlanmaktadır. Genellikle de mikroalbuminüri geliştikten 2-5 yıl sonra ortaya çıkmaktadır. Çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir ki iyi kan basıncı kontrolü tip1 ve tip2 DM lu olgularda diabetik nefropati gelişimini engellemektedir. Ana sorun hedef kan basıncının ne olduğudur. MDRD çalışmasında (non-diabetik hastalar) kan basıncının 125/75 altında olması ile proteinürik olgularda renal yetmezlik progresyonu yavaşladığı ortaya konulmuştur. Bu nedenle diabetik hastalarda da daha düşük kan basıncı hedefleri ortaya konulmuştur. Bu hastalarda kan basıncının başlangıç için 130/85 düzeylerinin altında olması amaçlanırken, proteinürik olgularda 125/75 düzeyinin altı hedef olarak verilmektedir.
Diabetik Nefropatide ACE inhibitörleri
Normoalbuminüri evresinde; ACE inhibitörleri ile mikroalbuminüri gelişiminin önlendiğine dair veriler bulunmaktadır. Ancak normoalbuminüri evresinde primer renal koruyucu olarak verilmesi konusunda özellikle normotensif bireylerde henüz fikir birliği bulunmamaktadır.
Mikroalbuminürisi bulunan normal kan basınçlı hastalar; özellikle Brenner ve ark. tarafından farelerde yapılan ve ACE inhibitörlerinin kan basıncından bağımsız olarak glomerüler basıncı düşürerek diabetik nefropatide koruyucu etkiye sahip olduklarını ileri süren çalışmaları heyecan uyandırmıştır. Bu nedenle kan basıncı normal olan ve mikroalbuminürisi bulunan olgularda ACE inhibitörleri yaygın olarak özellikle tip1DM lu olgularda kullanıldı ve progresyon üzerine önleyici etkileri gösterildi. Özellikle tip1 DM da makroalbuminüriye ilerlemede iki yılda %60 oranında daha az ilerleme ve 3 kat daha fazla normoalbuminüriye regresyon saptandı yapılan çalışmalarda.
Mikroalbuminürik ve proteinürik hipertansif hastalar; ACE inhibitörleri proteinüriyi %40-50 oranında azaltmaktadır. Diğer anti-hipertansiflerden bu etkileri ile ayrılmaktadırlar. Diğer anti-hipertansiflerle karşılaştırıldığında diabetik nefropati progresyonunda daha olumlu etkiye sahip oldukları gösterilmiştir. Son yıllarda ise anjiotensin II reseptör blokerleri (ATRA) ile tip2 DM lu olgularda diabetik nefropati progresyonunda (mikroalbuminürik ve aşikar nefropatili) yavaşlama gösterilmiştir. Proteinüri üzerinde azalma benzer olarak ATRA lar ile de gösterilmiştir.

Bu çalışmalarda dikkat çeken diğer önemli özellik ise ACE inhibitörleri ve ATRA lar ile sadece diabetik nefropati progresyonunda yavaşlama dikkati çekmemekte aynı zamanda kardiyovasküler morbidite ve mortalite de de azalma olduğudur.


Diet Protein Alımı

Günlük protein alımının 0.6gr/kg/gün olarak kısıtlandığı olgularda 1.0gr/kg/gün alanlara göre GFR da %75 oranında daha belirgin yavaşlama ortaya konulmuştur. Diabetik nefropatisi bulunan olgularda 0.5-0.85 g/kg/gün protein alımı ile proteinüri ve GFR de olumlu etkilerin oluşacağı genellikle tüm çalışmalarda ileri sürülen bir görüş doğurmaktadır.



Lipid

Kan lipid düzeyleri ile renal hasar mekanizmaları arasında teorik olarak belirgin ilişki belirtilmektedir. HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile diabetik nefropatinin yavaşladığı da ileri sürülmektedir.


Tablo 4.

Evre

Değerlendirme

Tedavi

Normoalbuminürik

/Normotensif



Yıllık mikroalbuminuri taraması, kardiyovasküler risk faktörlerinin değerlendirilmesi

Optimize glisemik kontrol (HbA1c<%7.0)

Persistan mikroalbuminüri

normotensif



Lipid düzeylerinin monitorizasyonu, KB, glisemik kontrol, üriner albumin atılımı

ACE inhibitörleri veya ATRA

Persistan mikroalbuminüri

/Hipertansif



Uriner albuminüriyi takip et, kreatinin klirens, KB

ACE veya ATRA KB<130/85 mmHg, ilave diüretik düşük Na diyet veya diğer anti-hipertansif

Proteinuri

Monitör idrar protein, KB, lipidler, K.Klirens

Agresif KB kontrolü, <125/75 mmHg, lipid düşürücü tedavi, düşük protein diyet

Düşük GFR

Dializ ve transplantasyon için hazırla

Düşük protein diyet, diyalize GFR 10-12 olduğunda başla



Son dönem böbrek yetmezlikli diabetik hastaların tedavisi
Tüm dünyada diabetik nefropatiye bağlı son dönem böbrek yetmezliği en fazla sıklıkla karşılaşılan hastalar olmaktadır. Amerikada diyalize başlayan hastaların %42 si diabetik nefropatili olgulardan oluşmaktaydı, ki bu oran Avrupa da %20 olmaktadır.

Diabetes mellituslu olgularda diyalize başlama zamanı genel olarak kabul gördüğü gibi daha erken olmaktadır. GFR 10-20 ml/dk arasında serum kreatinin düzeyi 5.5 mg/dl düzeylerinde genellikle diyalize başlanması gerektiği belirtilmektedir. Sebep olarak bu hastaların üremik semptomlara, hiperpotasemi ve sıvı retansiyonuna daha hassas olmaları gösterilmektedir.

Diabetik nefropatiye bağlı son dönem böbrek yetmezliği geliştiğinde bu hastaların %97 kadarında diabetik retinopatide mevcuttur ve %25-30 kadarı tamamen görme kaybına sahiptir. Bu nedenle bu hastalarda hemodiyaliz esnasında heparinizasyon ve kan basıncındaki anlık oynamalar retinopati üzerine olumsuz yük getirebilmektedir.

Diabetik nöropati periferal sensoriomotor olabildiği gibi otonom disfonksiyon ve gastroparezi, ortostatik hipotansiyon sıklıkla karşılaşılabilmektedir. Hemodiyalizde hipotansiyon sık problem olrak dikkati çekebilirken PD de kullanılan solusyonların yüksek glukoz konsantrasyonu nedeniyle kan şeker regülasyonunda sorun olabilmektedir. Ancak her ne kadar CAPD uygulanırken solusyon ile birlikte insülin verilmesi daha iyi glukoz kontrolü sağlayabileceği belirtilsede pratikte yer bulamamaktadır. Peritonit sıklığı artabilmektedir dikkatsiz uygulamalar ile.

Bu hastalarda periferal tıkayıcı arter hastalığı ve birlikte diabetik ayak varlığı ciddi morbidite oluşturabilmektedir. Hem CAPD hem de hemodiyalizde bu sorun benzer oranda karşımıza çıkmaktadır.

Kardiyovasküler hastalık bilindiği gibi renal replasman tedavisi uygulanan hastaların en önemli mortalite nedenidir. Kan basıncı kontrolü, yaş, sigara, lipid anormallikleri kardiyovasküler mortalite de önemli risk faktörleri olarak karşımıza çıkmaktadır.

Diabetik hastalarda sekonder hiperparatiroidizm non-diabetiklerden daha az oranda rastlanmaktadır. Adinamik kemik hastalığı riski daha belirgin dikkati çekmektedir. Diabetikler aluminyum birikimine daha hassas yapıdadırlar. Bu nedenle aluminyum içeren fosfat bağlayıcılar daha dikkatli kullanılmalıdır.

Diabetikler CAPD tedavisi altında hipertrigliseridemi açısından daha eğilimli olmaktadırlar. Sebep intraperitoneal glukozun emilimidir. Ancak CAPD hastalarında malnutrisyon non-diabetiklere göre daha fazla oranda dikkati çekmektedir. Bu birlikte gastroparezi, bulantı, kusma ve emilen glukozun iştah baskılaması ile açıklanabilmektedir.


Peritoneal Diyaliz-Hemodiyaliz
Genelde birisi diğerine kesin üstün değildir ve diğer glomerüler hastalıklardaki avantaj ve dezavantajlar burada da söz konusudur. CAPD için daha düşük teknik survive belirtilmektedir ki bunun nedeni olarak daha fazla infeksiyon ve ultrafiltrasyon kaybı ileri sürülmektedir. Son çalışmalarda daha iyi bağlantı sistemlerinin kullanımı ile peritonit riski için diabetiklerde diğer hastalara göre belirgin bir artış olmadığı vurgulanmaktadır. Çıkış yeri infeksiyonu açısından da artmış sıklık olmamakla birlikte tünel enfeksiyonunda bir miktar daha fazla görülme sıklığı olduğu belirtilmektedir. Bunun nedeni olarak ta diabetiklerde burun da staph. Aureus taşıyıcılığının yüksekliği belirtilmektedir.

Hemodiyalizde temel problem diabetik hastalarda vasküler giriş yolunun sağlanmasıdır. A-V fistül oluşturmak ve onu uzun vade de korumak diabetik hastalar için başlı başına sorun olrak kalmaktadır. VAsküler kalsifikasyonun diabetiklerde daha fazla olması, ateroskleroz, artmış tromboz, fistül infeksiyonu, hipotansiyon episodları A-V fistül ömrünü kısaltmaktadır.



Sonuç olarak mevcut yaygın co-morbid hastalıklar nedeni ile diabetik hastalarda yaşam süresi diyaliz tedavileri altında oldukça azalmaktadır. Diabetiklerde 5 yılda yaşam süresi %30 ken diğer hastalarda %60 olmaktadır. Temel mortalite nedeni de kardiyovasküler olmaktadır. HD ve CAPD arasında ise mortalite açısından henüz net bir farklılık belirtilmemektedir. Ancak genç diabetik CAPD hastaları genç diabetik HD hastalarına göre ve yaşlı diabetik HD hastaları da CAPD hastalarına göre daha fazla yaşamaktadır.

Bir diğer renal replasman tedavi seçeneği renal transplantasyondur. Transplantasyon diyalize göre survive yönünden avantaj sağlasa da transplant hastaları arasında diabetes mellituslu olgular halen daha az survive süresine sahiptirler. Ancak diyaliz tedavisine göre hastalarda yaşam kalitesi ve rehabiltasyon daha iyi olmaktadır. Bu hastalarda transplant öncesinde özellikle kardiyovasküler hastalıklar yönünden iyice aranmalı ve tüm risk faktörleri dikkatle değerlendirilmelidir. Eğer gerekiyorsa mutlaka nakil öncesinde anjiografik girişim yapılıp tedavi gerekiyorsa uygulanmalıdır. Tip1 DM lu hastalarda pankreas-böbrek kombine transplantasyonu ile daha başarılı sonuçlar alınmaktadır.

Yüklə 144 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə