Jiří Grim 1, Miloš Hroch
Yüklə 347,94 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
214 Onkologie | 2012; 6(4) | www.onkologiecs.cz Přehledové články Úvod Kolorektální karcinom je třetí nejčastější diagnózou maligního onemocnění u obou pohlaví. 5leté přežití dosahuje 64 % nemoc- ných, a to v 90 % u lokalizovaného onemoc- nění (stadium I-III), a v 10 % u pacientů s pro- kázanými nádorovými metastázami v době diagnózy (stupeň IV; 1, 2). Stupeň pokročilosti (generalizace) onemocnění určuje algoritmus léčby a přežití. Studie prokázaly, že pro stupeň pokročilosti adenokarcinomu konečníku T2–4, N0–2, M0 je optimální použít neoadjuvantní CHRT založenou na standardním předoperačním ozáření za kon- komitantního podávání 5-fluorouracilu (5-FU). Farmakokinetika, účinek a tolerabilita 5-fluorouracilu během předoperační chemoradioterapie lokálně pokročilého karcinomu rekta
1 Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové 2 Ústav farmakologie, UK v Praze, LF v Hradci Králové 3 Ústav farmakologie 1. LF UK a VFN, Praha Účel studie: Hlavním cílem studie bylo odhadnout dosažení patologické kompletní odpovědi nemocných trpících lokálně pokročilým adenokarcinomem rekta po předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapii (CHRT) s využitím individuálních farmakokinetických parametrů 5-fluorouracilu (5-FU). Sekundárním cílem bylo hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby. Tato otevřená prospektivní studie podporovaná grantem IGA NS 9693–04/2008 zahrnula 34 dospělých s lokálně pokročilým karcinomem konečníku ozařovaných do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích po 1,8 Gy 10–15 MV paprsky v režimu 5 + 2 (5 dní radioterapie, 2 dny volno) s kontinuálně podávaným 5-FU v i. v. infuzi 200–1000 mg/m2 po dobu 4–5 týdnů kontinuálně 7denní infuzí. Chirurgická resekce následovala 4–6 týdnů po ukončení CHRT a po klinickém restagingu. Hodnocena byla klinická a patologická odpověď na chemoradio- terapii pomocí zobrazovacího (MR) a histopatologického vyšetření, vyjádřená v % jako reziduální choroba. Výsledky a závěr: Výsledek dokládá vztah mezi velikostí kumulativní dávky 5-FU a kumulativní AUC 5-FU (r = 0,61, p < 0,001). Podobný vztah byl prokázán mezi kumulativní AUC 5-FU a metabolickým poměrem (poměr dosažených plazmatických koncentrací neaktivního metabolitu dihydrofluorouracilu (5-FUH2) ku koncentracím 5-FU, r = -0,80, p < 0,0001). Kumulativní AUC korelovala se stupněm odpovědi na léčbu (r = – 0,53, p < 0,005) a určovala také stupeň toxicity léčby. Pokud bychom chtěli dosáhnout kompletní patologickou odpověď, pak by denní dávka 5-FU měla být u středně rychlého metabolizéra >350 mg/m 2 a kumulativní AUC1–39 dní > 50 mg/L*h. U žádného z nemocných nebyla nalezena mutace v genu pro dihydropyrimidindehydrogenázu (DPD) a multidrug resistance-1 protein (MDR-1), přesto byla nalezena vysoká interindividuální variabilita v dosažených plazmatických koncentracích 5-FU, a to i s ohledem na cirkadiální rytmus kinetiky léčiva. Klíčová slova: neoadjuvantní chemoradioterapie, 5-fluorouracil, lokálně pokročilý karcinom konečníku, kineticky vedená terapie. PK/PD of 5-fluorouracil during neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal carcinoma Background and Purpose: The main goal of the present study was to estimate the early patients´response following neoadjuvant chemoradiotherapy (CHRT) based on 5-fluorouracil (5-FU) with curative aim in relation to plasma concentrations and pharmacokinetic parameters of 5-FU. Secondary objectives included evaluation of the safety and tolerability of the regimen. Patients and Methods: This open prospective study enrolles 34 adult patients with locally advanced rectal cancer, who received 5-FU 200 -1000 mg/m2 administered as a continuous i. v. infusion over 4–5 week and radiotherapy delivered with 10–15 MV photon beams at 1.8 Gy/fraction up o 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgical resection with curative aim followed 4–6 weeks after the completion of CHRT and clinical restaging. Pathologic response evaluation and the rate of tumor regression was evaluated using tumor downstaging by MR, histopathological staging, and expressed as residual disease (%). Results and Conclusion: The outcome evidenced the correlation between the cumulative 5-FU dose and cumulative AUC of 5-FU (r = 0.61; p < 0.001). The similar relationship was demonstrated between the cumulative AUC and metabolic ratio (the plasma concent- ration od inactive metabolite dihydrofluotouracile 5-FUH2 to 5-FU; r = -0.80; p < 0.0001). The cumulative AUC was correlated with tumor regression rate (r = -0.53; p < 0.005) and determined toxicity grade. To reach pCR, the daily dose of 5-FU in patient with average metabolic ratio of 5-FUH2/5-FU should be >350 mg/m 2 and the cumulative AUC1–39days > 50 mg/L*h. No mutation of gene for enzyme dihydro- pyrimidindehydrogenase (DPD) and mutidrug resistance-1 protein (MDR-1) were identified, although the interindividual variability of 5-FU plasma concentration was high, also with regard to circadial 5-FU pharmacokinetics variability. Key words: neoadjuvant chemoradiotherapy, 5-fluorouracil, locally advanced rectal carcinoma, kinetically guided therapy. Onkologie 2012; 6(4): 214–218
215 www.onkologiecs.cz | 2012; 6(4) | Onkologie Přehledové články Léčba zvyšuje lokální kontrolu a snižuje profi- ly toxicity ve srovnání s pooperační (adjuvantní) CHRT, přitom s podobným celkovým přežitím (4, 5, 6, 7). Po neoadjuvantní CHRT jsou místní reci- divy nižší vzhledem k výraznému downstagingu i downgradingu, tj. dosažení významných změn histologických charakteristik primárního tumoru (3, 8, 9). Uzlinové postižení je po takto vedené léčbě méně časté (10) a zvyšuje se i míra zacho- vání rektálního svěrače (11, 12). Těžká akutní to- xicita je nižší (méně závažný průjem) a dlouho- dobá toxicita je lepší z důvodu nižší incidence chronického průjmu, obstrukce tenkého střeva a striktur v anastomózu. V poslední době řada studií, zaměřených na adjuvantní léčbu 5-FU, ukázala jasný vztah mezi dosaženými plazmatickými koncentrace- mi 5-FU, toxicitou a účinností léčby u pacientů s pokročilým adenokarcinomem tlustého střeva (13, 14, 15, 16, 17, 18). Tento vztah pak poukazuje na užitečnost farmakokineticky řízené léčby 5-FU. Pacienti a metody Protokol klinické studie. Charakteristiky nemocných a způsob léčby Do otevřené prospektivní studie byli zařaze- ni nemocní léčení neoadjuvantní CRT na Klinice onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové (FNHK), v období mezi lednem 2009 a prosincem 2011 (tabulka 1). Operace byla provedena na Chirurgické klinice FNHK. Protokol studie byl schválen Etickou komisí FNHK a SUKL. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas před vstupem do studie. Kritériem pro zařazení byl lokálně pokročilý, histologicky potvrzený adenokarcinom střední a distální části konečníku T2–4, N0–2, M0 u dříve onkologicky neléčených nemocných, výjimkou byl pouze spinocelulární karcinom kůže. Radioterapie byla vedena 10–15 MV paprsky fotonů o dávkové intenzitě 1,8 Gy/ frakci do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích za 5 dní v týdnu. Dávky byly podávány v souladu s pravidly International Commission on Radiation Units and Measurements reference point. Individuální úprava dávkování 5-FU Klinická studie nejprve hodnotila nemocné léčené konvenční dávkou 5-FU 200 mg/m 2 /24 h. Začátkem 2. týdne pak byla rychlost dávkování 5-FU upravena podle jednotlivých farmakoki- netických charakteristik léčiva a toxicity léčby. Prvním cílem bylo dosažení cílové plazmatické koncentrace 5-FU v ustáleném stavu 150 mg/L nebo AUC1–5den = 18 mg.h/L (expozice 5-FU vyvolaná 5denní léčbou), nebo ekvivalent AUC1– 7den = 25 mg.h/L (7 denní léčba 5-FU). Tato cílová expozice 5-FU byla odvozena od hraniční hod- noty AUC 5-FU používané v adjuvantní 5denní CHRT, jejíž překročení je spojeno s vysokým ri- zikem leukopenie, rozvoje průjmu a mukozitidy (19, 20, 21). Druhým cílem bylo zabránit klinicky významné toxicitě ve sledovaných parametrech (stupeň > 2). K dosažení dostatečné expozice léčivu bylo nakonec voleno dávkové rozmezí 5-FU 200–1000 mg/m 2 /24 h ve formě kontinu- ální i. v. infuze po dobu 4–5 týdnů (22, 23) přes implantovaný port-katétr do krční nebo subclavia, aby chemoterapie mohla být aplikována v domá- cím prostředí. Chirurgická resekce s kurativním záměrem, tj. úplná mezorektální excize tumoru nebo amputace konečníku proběhla 4–6 týdnů po ukončení CHRT a klinickém restagingu (11, 24). Přípravná fáze Všichni nemocní podstoupili kompletní kli- nické vyšetření včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, zahrnujícího digitální vyšetření rekta, dále transrektální rektoskopii s biopsií, kolosko- pii, CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve (24, 25). Vzdálenost nádoru od análního okraje byla hodnocena během rektoskopického vyšetření. Hodnocení rozsahu tumoru (T) byla definová- na transrektálním ultrazvukem a doplněna MR vyšetřením rekta. Každá viditelná lymfatická uzlina transrektálním ultrazvukem nebo CT vy- šetřením byla klasifikována jako pozitivní (24, 25). Hodnocení patologické odpovědi dle přítomnosti zbytkové nádorové choroby Časná odpověď na neoadjuvantní CHRT, tj. perzistence (ve smyslu progrese, stability nebo regrese reziduální choroby), eventuálně absence nádoru byla hodnocena pomocí dosažení tzv.
pak z resekátu nádoru pomocí histopatologic- kého vyšetření a poměrem ypTypNM k TNM podle tabulky 2. Hodnocení klinického stadia před zaháje- ním léčby (TNM), po jejím ukončení před resekcí (ycTycNM) a hodnocení patologického rozsahu onemocnění po resekci (ypTypNM) bylo prove- deno v souladu s pravidly TNM klasifikace UICC, 7. vydání z r. 2011. Downstaging tumoru byl de- finován srovnáním T a N rozsahu nádoru před neoadjuvantní léčbou a po ní před resekčním výkonem pomocí MR vyšetřením rekta (24, 25).
no patologem pomocí pTpNM klasifikace (26). Cílem bylo dosažení absence reziduální nemoci (ypT0ypN0M0, tj. patologická kompletní odpo- věď, pCR), což je prediktivní faktor pro dosažení celkového přežití (overall survival, OS) během dalšího období, tj. 2–5 let po ukončení léčby (24). Rozsah choroby před zahájením léčby, po jejím ukončení a během restagingu byl skórován body 0–12 (T0N0M0-T4N2M0; pT0p- N0M0-pT4pN2M0), vždy podle stejných pravidel. Reziduální choroba byla hodnocena poměrem rozsahu postižení po ukončení léčby (tj. body odpovídajícími rozsahu popsaném cTcNM nebo ypTypNM škálou) k bodům odpovídajícím pů- vodnímu postižení (TNM) a poměr byl vyjádřen v%. Hodnocení rozsahu po skončení chemora- dioterapie bylo prováděno jednak a) klinicky, tj. v časovém odstupu 1 měsíce klinicky (magne- tickou rezonancí – cTcNM), obojí v bodech, re- ziduální choroba poměrem pak jako cTcNM0/ TNM a výsledek v%, jednak b) patologicky, tj. za 6 týdnů po provedené chirurgické resekci tu- moru (ypTypNM) – reziduální choroba v bodech poměrem pak jako cTcNM0/TNM a výsledek v%. Odběr krve a stanovení koncentrace 5-FU v plazmě
omezeného počtu vzorků – limited sampling model (27). Každý týden proběhly celkem 2 odběry krve z kubitální žíly k hodnocení farma- kokinetiky léčiva po dosažení ustáleného stavu; jeden odběr krve v den 1–2 (tj. za 24–48 hodin po zahájení kontinuální infuze), další vzorek v den 4–5 z kubitální žíly. Vzorek krve (7 ml plné krve) v injekční stříkačce s EDTA byl uchován při 4 °C a chráněn před světlem během přepravy do laboratoře. Vzorky plazmy byly centrifugová- ny 10 min, při 4 °C za rychlosti 1000 g a uloženy po dobu maximálně 14 dnů v polypropyleno- vých eppendorfkách při -80 °C k analýze pomocí metody HPLC. Tabulka 1. Demografická data nemocných a cha- rakteristiky nádorového onemocnění Počet nemocných 34 Věk (roky) Průměr (SD) 42–78
66,2 (6,3) Pohlaví
Muž/žena počet (%) 28/6 (82/18) TNM počet (%) T2N0M0 0
T2N1M0 1 (3) T2N2M0 0
T3N0M0 7 (21) T3N1M0 6 (18) T3N2M0 12 (35) T4N0M0 0
T4N1M0 0 T4N2M0 8 (24) 216 Onkologie | 2012; 6(4) | www.onkologiecs.cz Přehledové články Genetické vyšetření. DNA byla izolována z kódovaných vzorků krve a uložena při teplo- tě -80 °C. Polymorfizmy v genu MTHFR C677T a A1298C, MDR1 G2677T a C3435T byly vyšetřo- vány pomocí PCR-RFLP metody (PCR-RFLP; 28, 29). DPYD polymorfizmus byl hodnocen pomocí StripAssaye (ViennaLab, AT). Distribuce MDR1 polymorfizmů byla porovnána s nalezenými daty v historické kontrolní skupině, která vznik- la z náhodně vybraného vzorku 189 zdravých dobrovolníků české populace (29). Genotyp pro každý polymorfizmus byl testován Hardy- Weinbergrovým testem a rozdíly v očekávané a pozorované frekvenci byly testovány Pearson chí-kvadrátovým testem. Farmakokinetika. Statistické vyhodnocení. Celková clearance byla vypočtena jako rych- lost infuze dělená hodnotou plazmatické kon- centrace 5-FU v ustáleném stavu. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace 5-FU (AUC) byla vypočtena jako hodnota koncentrace v ustáleném stavu násobená trváním infuze (168 hodin v každém týdnu léčby). AUC byla vypočítaná jako součet AUC získaných během čtyř nebo pěti týdnů terapie (v závislosti na do- bě trvání terapie, tj. AUC0–28dní a AUC0–35 dní). Vliv týdne léčby na farmakokinetické a farma- kodynamické charakteristiky byl hodnocen pomocí analýzy rozptylu pro opakované mě- ření (ANOVA). V případě normálního rozložení dat byl použit parametrický Tukeyův test, po- kud ne, pak neparametrický Kruskal-Wallisův a Dunnův test. Spearmanův korelační koefici- ent byl použit pro vyhodnocení korelace mezi proměnnými. Výpočty byly provedeny pomocí Prism GraphPad 5.00 pro Windows (GraphPad Software, San Diego, Kalifornie, USA). Výsledky
Charakteristiky nemocných Mezi lednem 2009 a prosincem 2011 bylo do studie zařazeno celkem 39 pacientů (tabulka 1) a 34 pacientů dosahovalo všech požadav- ků protokolu studie. Během této doby přežilo 33 nemocných s výjimkou jednoho pacienta, který zemřel při progresi onemocnění 4 týdny po skončení CHRT. U zbylých pak za 4–6 týdnů po ukončení CHRT následoval operační výkon, a to kromě 3 pacientů, kteří podstoupili resekci nádoru o měsíc později z důvodu těžké sliznič- ní toxicity, leukopenie a průjmu (tabulka 3). U 24 (78%) nemocných se jednalo o abdominoperi- neální resekci se zachováním svěrače pacientů (u 8 pacientů s přechodnou kolostomií), u 9 ne- mocných (27%) pak o amputaci rekta dle Milese. Farmakokinetika/farmakodynamika 5-FU
1–5 byly plazmatické koncentrace 5-FU, a tím i AUC0–168h, v korelaci s denní dávkou léčiva (mg/m
2 ). Průměrná AUC0–168h 5-FU dosáhla prů- měr (SD) 11,7 (5,8) mg*h/L, 13,8 (5,5) mg*h/L, 16,2 (10,7) mg*h/L, a 15,1 (11,9) mg*h/L u pacientů lé- čených 5-FU kontinuálně týden 1–4. Stejně tak ta- to hodnota dosáhla 12,9 (6,1) mg*h/L, 13,1 (5,6) mg*h/L, 14,9 (9,6) mg*h/L, 13,1 (7,9) mg*h/L a 13,8 (7,8) mg*h/L u pacientů léčených 5-FU tý- den 1–5. AUC0–168h 5-FU nebyl závislý na po- řadí právě probíhajícího týdne léčby a dosáhl 48–62 % z odpovídající mezní hodnoty AUC spojené s toxicitou (19, 20, 21). Kumulativní dáv- ka byla korelována s kumulativní AUC (AUC0–28 dnů a AUC0–35 dnů; obrázek 1a), a kumulativní AUC korelovala s reziduální nemocí (obrázek 1b). Metabolický poměr (5-FUH2/5-FU) také koreloval jak s kumulativní hodnotou AUC, tak mírou regre- se onemocnění (obrázek 2a, b). Genetické vyšetření a informace. Nebyl nale- zen žádný statisticky významný rozdíl v distribuci alel DPD ve srovnání s Hardy-Weinberg ekvilibriem, Tabulka 2. Reziduální choroba Body TNM – stupně ycTycNM – po ukončení chemoradioterapie ypTypNM – z resekátu po ukončení chemoradioterapie a resekci * 0 - cT0cN0M0** ypT0ypN0M0** 1 -
ypT1ypN0M0 2 - cT1cN1M0 ypT1ypN1M0 3 -
ypT1ypN2M0 4 T2N0M0 cT2cN0M0 ypT2ypN0M0 5 T2N1M0
cT2cN1M0 ypT2ypN1M0 6 T2N2M0
cT2cN2M0 ypT2ypN2M0 7 T3N0M0
cT3cN0M0 ypT3ypN0M0 8 T3N1M0
cT3cN1M0 ypT3ypN1M0 9 T3N2M0
cT3cN2M0 ypT3ypN2M0 10 T4N0M0
cT4cN0M0 ypT4ypN0M0 11 T4N1M0
cT4cN1M0 ypT4ypN1M0 12 T4N2M0
cT4cN2M0 ypT4ypN2M0 * patolog z resekátu určuje ypT a ypN rozsah (tj. postižení tkáně rekta a spádových lymfatických uzlin, ne- určuje rozsah choroby ve smyslu postižení vzdálených metastáz); ** úplné vymizení choroby (klinická ne- bo patologická kompletní odpověď, tj. ycT0ycN0M0 nebo ypTypNM0) Legenda k tabulce II: Rozsah choroby před zahájením léčby a po jejím ukončení a restagingu byl skórován body 0–12, vždy po- dle stejných pravidel. Reziduální choroba byla hodnocena poměrem rozsahu postižení po ukončení léčby (tj. body odpovídajícími rozsahu popsaném cTcNM nebo ypTypNM škálou) k bodům odpovídajícím pů- vodnímu postižení (TNM) a poměr byl vyjádřen v %. Hodnocení rozsahu po skončení chemoradioterapie bylo prováděno: a) klinicky, tj. v časovém odstupu 1 měsíce klinicky (magnetickou rezonancí – cTcNM), obojí v bodech, re- ziduální choroba poměrem pak jako cTcNM0/TNM a výsledek v % b) patologicky, tj. za 6 týdnů po provedené chirurgické resekci tumoru (ypTypNM) – reziduální choroba v bodech poměrem pak jako cTcNM0/TNM a výsledek v %. Tabulka 3. Nehematologická toxicita neoadjuvantní CRT s 5-fluorouracilem podávaným kontinuálně konkomitantě v i. v. infuzi 4–5 týdnů u nemocných (N = 34) ozařovaných pro karcinom rekta podle CTCAE kritérií (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0) Stupeň toxicity (0–5) Četnost n (%) 0 1
3 4 5 Stomatitis (1–4) 1(3) - - - - 1 (3) - Diarrhea (0-6) 33 (97) 1 (3) 7 (21)
12 (35) 4 (12)
4 (12) 5 (15)
Enterocolitis (1–4) 1 (3) - - - - - 1 (3) Kožní toxicita (0–4) 34 (100 ) 1 (3) 4 (12)
16 (47) 11 (32)
2 (6) - Lokální bolest (1–10) 34 (100) 1 (3) 2 (6)
6 (18) 5 (15)
6 (18) 14 (30)
Hand-foot syndrom (1–4) 1 (3) - 1 (3) - - - - Pokles tělesné hmotnosti (0–5 kg) 33 (97) 0 15 (44)
-1 3 (9)
-2 8 (24)
-3 1 (3)
-4 4 (12)
-5 2 (6)
Elevace AST 8 (24) - 8 (24) - - - - Elevace ALT 5 (15) - 5 (15)
- - - - 217 www.onkologiecs.cz | 2012; 6(4) | Onkologie Přehledové články MDR1 polymorfizmy byly také podobně distribu- ované na historické kontrolní skupiny, ačkoli tam byla tendence na nižší frekvenci CC3435 homozy- gotních jedinců ve srovnání se zdravými kontro- lami, ale rozdíl nedosahoval úrovně statistické vý- znamnosti (Chi-kvadrát = 3,75, p = 0,15). Nicméně, pozorovaná četnost homozygotů CC3435 v této studii byla přibližně 40 % pod dolní 95 % CI mez respektována četnost v kontrolní skupině. Efekt léčby Celkem 34 pacientů dokončilo CHRT, a to 23/34 (68 %) 5 týdnů a 11/34 (32 %) 4 týdny. 29/34 (85 %) pacientů reagovalo na CHRT příz- nivě, 8 pacientů (24 %) patologickou kompletní remisi, přičemž v tomto případě dosáhlo AUC kumulativní hodnoty 50–100 mg*h/L (obrázek 1a, 1b, 2a, 2b). Sedm pacientů (21 %) se srovna- telnou expozicí 5-FU dosáhlo částečnou pato- logickou odpověď. Tři pacienti s vyšší expozicí (kumulativní AUC > 100 mg*h/L), u kterých bylo nezbytné odložit chirurgický zákrok o ví- ce než 2 měsíce od ukončení léčby, nedosáhli kompletní patologickou odpověď, i když se tak zdálo z výsledků zobrazovacích metod (ycTyc- NM). Pacienti s nízkou kumulativní expozicí 5-FU (AUC < 50 mg*h/L) byli vystaveni vysokému riziku terapeutického neúspěchu. Toxicita U všech nemocných byla hodnocena toxi- cita léčby. Hematologická toxicita byla vzácná. Neutropenie stupně 3 ze 4 byla pozorována u jednoho nemocného po podání kontinuální- ho 5-FU ve vysoké dávce (> 600 mg/m 2 ), ané-
mie 1. stupně ze 2 byla diagnostikována u 15 pacientů (44 %), trombocytopenie se ve sledo- vaném souboru nevyskytla. Většina z ne-hema- tologické toxicity dosáhla stupně 2 (tabulka 3). U jednoho nemocného dosáhla stomatitida 3. z 5 stupňů a enterokolitida 4. z 5 stupňů, což si vynutilo léčbu i. v. metronidazolem v dávce 500 mg každých 6 hodin po dobu 10 dnů. 9 pacientů, kteří trpěli průjmem 4. stupně, z 5 bylo léčeno loperamidem 6–12 mg denně perorálně. Stupeň gastrointestinální a kož- ní toxicity spolu s lokální bolestí se postupně zvyšuje s přibývajícími týdny CHRT, zatímco aktivita transamináz klesá a roste koncentrace hemoblobinu v krvi. Toxicita léčby byla u všech pacientů plně reverzibilní. Diskuze Intenzita dávky je důležitým prediktorem výsledku pro celou řadu různých typů nádorů. Nemocní léčení nedostatečnou dávkou cyto- statika mohou být znevýhodnění (14). Lineární vztah mezi efektem léčby a plazmatickou kon- centrací léčiva (tím i AUC, tj. mírou expozice léku) u cytostatik agens s úzkým terapeutickým inde- xem umožňuje stanovit rozmezí terapeutických nebo toxických koncentrací léčiva v plazmě. V důsledku toho může být vyvinut model pre- dikce individuálního dávkování pomocí jednotli- vých farmakokinetických parametrů léčiva. Tato studie, zaměřená na neoadjuvantní CRT na bázi 5-FU, směřuje k takovému přístupu. Studie se opírá o kontinuální i. v. infuzi 5-FU. Tento způsob podání léčiva se ukázal jako efek- tivnější než jeho bolusové podávání u několika malignit (30, 31). Navíc, vzhledem k velmi krát- kému poločasu eliminace 5-FU (tj. 10–15 min) je kontinuální expozice důležitým faktorem pro zajištění trvalého cytotoxického účinku (32, 33). K popisu downstagingu jsme používali TNM kla- sifikaci, protože tyto hodnoty jsou považovány za významné prognostické faktory u pacientů s rakovinou konečníku fáze III, a proto může být vzata v úvahu při stanovení optimálního režimu chemoterapie. (34). Dosažení kompletní patolo- gické odpovědi koreluje s celkovým přežíváním nemocných s lokálně pokročilým karcinomem rekta, kteří podstoupili neoadjuvantní CHRT (24). V souladu s literaturou (30, 35) jsme zjistili vý- znamný lineární vztah mezi dávkou 5-FU, plaz- matickou koncentrací 5-FU a AUC. To znamená, že v námi použitém dávkování 5-FU existuje line- ární farmakokinetika léčiva. Kromě toho existuje významná korelace mezi kumulativní AUC a zbyt- kovou nemocí. Plazmatické koncentrace 5-FU a AUC se proto zdají být příslušnými farmakokine- tickými parametry 5-FU, které jsou prediktivní pro odpověď nádoru na neoadjuvantní chemoterapii založenou na konkomitantním podávání 5-FU. V souladu s ostatními (18, 36) tato studie potvr- zuje vysokou intraindividuální a interindividuální variabilitu v clearanci 5-FU. Pro klinickou praxi by proto mělo být hodnocení kinetiky 5-FU a expo- zice léčivu prováděno na začátku každého týdne léčby. V předchozích studiích bylo prokázáno, že starší pacienti (nad 60 let), ženy a nemocní tr- pící jaterní cirhózou mají sníženou clearance 5-FU (13, 30). To je připisováno rozdílné aktivitě enzy- Obrázek 1a. Korelace mezi i. v. podanou kumu- lativní dávkou 5-FU (mg/m 2 ) a kumulativní AUC během 4–5 týdenního cyklu léčby 0 1 000 2 000 3 000
0 50 100 150 r s = 0,61 p < 0,001 Kumulativní dávka (mg/m2) Kumulativní AUC (mg*h/L) Byla nalezena signifikantní korelace mezi ku- mulativní dávkou 5-FU a kumulativní AUC léčiva (r s = 0,61; p < 0,001). Obrázek 1b. Korelace mezi kumulativní AUC 5-FU (nmol*h/L) a reziduální chorobou po histopatolo- gickém vyšetření (ypTypNM/TNM v %) 0 50
100 150
0 50
100 150
rs = - 0,53 p <0,005
Kumulativní AUC (mg*h/L)
Reziduální choroba (%) Byla nalezena signifikantní korelace mezi kumu- lativní AUC léčiva a velikostí reziduální choroby (r s
čené předoperační chemoradioterapii (%) klesá s velikostí kumulativní AUC 5-FU. Avšak tři černé bo- dy označují nemocné s naopak nadměrnou ex- pozicí 5-FU (nadměrná AUC), komplikovaná těž- kou postiradiační reakcí s nutností oddálení resek- ce rekta (více než 2 měsíce po ukončení neoadju- vantní chemoradioterapie). Tito tři jedinci s odleh- lými body byli vyloučeni z korelační analýzy. Obrázek 2a. Korelace mezi metabolickým pomě- rem a reziduální chorobou (%) 0 2
6 8 10 0 50 100 150 rs = 0,48 P < 0,005 2 2
Metabolic ratio 5-FUH2/5-FU R e si d u al d ise ase ( % ) Obrázek 2b. Korelace mezi metabolickým pomě- rem (%) a dosaženou kumulativní AUC (mg*h/L) 0 2 4 6 8 10 0 50 100 150
rs = - 0,79 P < 0,0001 Metabolic ratio 5-FUH2/5-FU Cu m u la ti v e A UC ( h .m g /L ) 218 Onkologie | 2012; 6(4) | www.onkologiecs.cz Přehledové články mu dihydro-pyrimidin-dehydrogenázy (DPD), kterou je 5-FU metabolizován na neaktivní me- tabolit 5-fluoro-5, 6-dihydrouracil (5-FUH2) (18, 37). Metabolický poměr (5-FUH2/5-FU) odráží aktivitu enzymu DPD. Jeho prediktivní hodnota pro toxicitu 5-FU již byla poznána dříve (27). Tato studie ukazuje, že metabolický poměr může být prediktivní také pro dosažení kompletní patolo- gické odpovědi. Genetické vyšetření pacientů zařazených do studie nepotvrdilo genetický po- lymorfizmus v aktivitě DPD, který odkryl pomalé metabolizátory s vysokým rizikem toxicity. Velký rozsah 5-FU metabolických poměrů se proto zdá být generován ne-genetickými proměnnými, které by měly být identifikovány. U 15 nemocných dosáhla kumulativní AUC rozmezí 50–100 mg*h/L. Pouze 8 z nich dosáh- lo pCR. U 7 nemocných došlo k pouze částečné odpovědi na léčbu, tito se významně lišili nízkým metabolickým poměrem (< 1,8). Vyvstává tedy otázka, zda může neaktivní metabolit soutěžit s aktivovanými endogenními meziprodukty 5-FU, odpovědnými za cytotoxické účinky. U 16 pacientů (47%) nedosáhla kumulativní AUC < 50 mg*h/L, ti nedosáhli pCR. Tři pacienti s velmi vysokou ex- pozicí 5-FU (kumulativní AUC > 100 mg*h/L) v souladu s velmi nízkým metabolickým pomě- rem 5-FUH2/5-FU (< 1,8) byla ve finále odhalena nedostatečná patologické odpověď. Toto bylo připisováno prodlouženému intervalu mezi CHRT a chirurgickým výkonem, nutnému ke zotavení ne- mocného po těžké toxicitě. Nicméně hodnotíme data od pouze 3 nemocných. V literatuře je ten- to interval považován za faktor prediktivní pro pCR, ale i tam jsou některé protichůdné výsledky. Na rozdíl od našeho výsledku, Tulchinsky a Kalady (38, 39) ukázal, že interval > 8 týdnů má za následek vyšší stupeň dosažení pCR. V kontrastu, Stein (40) nepozoroval žádný významný rozdíl mezi dosa- žením pCR u pacientů operovaných za 4–8 týdnů po CHRT a po 10–14 týdnech. Typ toxicity 5-FU je ovlivněn způsobem po- dávání, protože o kontinuální infuzi 5-FU je zná- mo, že posunuje myelosuopresi jako obvyklou limitující toxicitu ke stomatitidě a gastrointes- tinální toxicitě (31, 41). Závažnost toxicity 5-FU je určena genetickými a negenetickými fakto- ry (42). U pacientů zařazených do této studie nebyl nalezen genetický polymorfizmus DPD, TS a MTHFR. Nejdůležitějším faktorem pro ne- genetickou toxicitu bylo navýšení denní dávky v kontinuální infuzi 5-FU nad 600 mg/m 2 .
Oba 5-FU parametry, tj. kumulativní AUC a poměr 5-FUH2/5-FU jsou prediktivní pro veli- kost reziduální nemoci lokálně pokročilého kar- cinomu rekta. Tento vztah může být rozhodující pro nastavení individuálního dávkování 5-FU v neoadjuvantní chemoradioterapii. Za předpo- kladu, že i. v. 5-FU kontinuální infuze se podává po dobu 4–5 týdnů s radioterapií, jak je popsá- no výše, pak by denní dávka neměla překročit 350 mg/m
2 a kumulativní AUC 5-FU po skončení celé léčby by měla být > 50 mg*h/L. Literatura 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58(2): 71–96. 2. Kuremsky JG, Tepper JE, McLeod HL. Biomarkers for re- sponse to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74(3): 673–688.
Gama-Rodrigues J. Increasing the rates of complete respon- se to neoadjuvant chemoradiotherapy for distal rectal can- cer: results of a prospective study using additional chemo- therapy during the resting period. Dis Colon Rectum 2009; 52(12): 1927–1934. 4. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fi- etkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R; German Rectal Cancer Stu- dy Group. Preoperative versus postoperative chemoradiothe- rapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351(17): 1731–1740.
Closon-Dejardin MT, Untereiner M, Leduc B, Francois E, Maurel J, Seitz JF, Buecher B, Mackiewicz R, Ducreux M, Be- denne. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fl uorouracil and leucovorin in T3–4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006; 24(28): 4620–4625. 6. Glynne-Jones R, Harrison M. Locally advanced rectal can- cer: what is the evidence for induction chemoradiation? On- cologist 2007; 12(11): 1309–1318.
Tardio ML, Ceccarelli C, Lecce F, Ugolini G, Pini S, Di Tullio P, Taff urelli M, Minni F, Martoni A, Cola B. Clinically-staged T3N0 rectal cancer: is preoperative chemoradiotherapy the opti- mal treatment? Ann Surg Oncol 2010; 17(3): 838–845.
Daban A, Bardet E, Beny A, Briff aux A, Collette L. Enhanced tu- morocidal eff ect of chemotherapy with preoperative radio- therapy for rectal cancer: preliminary results-EORTC 22921. J Clin Oncol 2005; 23(24): 5620–5627.
Taylor M, Vincent MD, Plewes EA, Engel CJ, Stitt LW. Preope- rative radiation with concurrent 5-fl uorouracil continuous infusion for locally advanced unresectable rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42(2): 319–324.
oadjuvant chemoradiation for rectal cancer reduces lymph node harvest in proctectomy specimens. J Gastrointest Surg 2009; 13(2): 269–274. 11. Janjan NA, Khoo VS, Abbruzzese J, Pazdur R, Dubrow R, Cleary KR, Allen PK, Lynch PM, Glober G, Wolff R, Rich TA, Skibber J. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44(5): 1027–1038. 12. Hosein PJ, Rocha-Lima CM. Role of combined-modali- ty therapy in the management of locally advanced rectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2008; 7(6): 369–375.
cal and non-haematological toxicity after 5-fl uorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer is sig- nifi cantly associated with gender, increasing age and cycle number. Tomudex International Study Group. Eur J Cancer 1998; 34(12): 1871–1875. 14. Grem JL, Jordan E, Robson ME, Binder RA, Hamilton JM, Steinberg SM, Arbuck SG, Beveridge RA, Kales AN, Miller JA, et al. Phase II study of fl uorouracil, leucovorin, and interfe- ron alfa-2a in metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1993; 11(9): 1737–1745.
5-fluorouracil in patients with colorectal or head and neck cancerstatus of the art. Crit Rev Oncol Hematol 1999; 30(1): 71–79. 16. Gamelin E, Delva R, Jacob J, Merrouche Y, Raoul JL, Pezet D, Dorval E, Piot G, Morel A, Boisdron-Celle M. Indivi- dual fl uorouracil dose adjustment based on pharmacokine- tic follow-up compared with conventional dosage: results of a multicenter randomized trial of patients with metasta- tic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26(13): 2099–2105. 17. Young AM, Daryanani S, Kerr DJ. Can pharmacokinetic monitoring improve clinical use of fl uorouracil? Clin Phar- macokinet 1999; 36(6): 391–398.
Orlandini C, Lastella M, Federici F, Iannopollo M, Falcone A, Ricci S, Del Tacca M, Danesi R. 5-fl uorouracil pharmacokine- tics predicts disease-free survival in patients administered adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. Clin Cancer Res 2008; 14(9): 2749–2755. 19. Au JL, Rustum YM, Ledesma EJ, Mittelman A, Creaven PJ. Clinical pharmacological studies of concurrent infusion of 5-fl uorouracil and thymidine in treatment of colorectal car- cinomas. Cancer Res 1982; 42(7): 2930–2937. 20. Thyss A, Milano G, Renée N, Vallicioni J, Schneider M, Demard F. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in conti- nuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer Che- mother Pharmacol 1986; 16(1): 64–66. 21. Trump DL, Egorin MJ, Forrest A, Willson JK, Remick S, Tutsch KD. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of fl uorouracil during 72-hour continuous infusion with and wi- thout dipyridamole. J Clin Oncol 1991; 9(11): 2027–2035. 22. Beneton M, Chapet S, Blasco H, Giraudeau B, Boisdron-Celle M, Deporte-Fety R, Denis F, Narcisso B, Calais G, Le Guellec C. Relationship between 5-fl uorouracil exposure and outcome in patients receiving continuous venous infusi- on with or without concomitant radiotherapy. Br J Clin Phar- macol 2007; 64(5): 613–621. 23. Yang TS, Hsu KC, Wang HM, Lin YC. Phase II study of a weekly 8-hour 5-fl uorouracil and leucovorin infusion for patients with advanced colorectal cancer: dose adjusted according to its toxicity. Jpn J Clin Oncol 2001; 31(12): 610–615. 24. Whittekind CH, Klimfi nger M, Sobin LH. Union Internatio- nale Contre le Cancer. Springer, Berlin, 2004: 5–38. 25. Eich HT, Stepien A, Zimmermann C, Hellmich M, Metzger R, Hölscher A, Müller RP. Neoadjuvant radioche- motherapy and surgery for advanced rectal cancer: pro- gnostic signifi cance of tumor regression. Strahlenther On- kol 2011; 187(4): 225–230.
lung cancer. Pathology 2004; 25(6): 475–480. 27. Di Paolo A, Ibrahim T, Danesi R, Maltoni M, Vannozzi F, Flamini E, Zoli W, Amadori D, Del Tacca M. Relationship be- tween plasma concentrations of 5-fl uorouracil and 5-fl uo- ro-5,6-dihydrouracil and toxicity of 5-fl uorouracil infusions in cancer patients. Ther Drug Monit 2002; 24(5): 588–593.
Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahyd- rofolate reductase. Nat Genet 1995; 10(1): 111–113.
sms of the MDR1 gene in the Czech population. Folia Biol (Praha) 2006; 52: 184–9.
I and pharmacokinetic study of 5-fl uorouracil administered by 5-day continuous infusion in patients with hepatocellular car- cinoma. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 49 (2): 155–60. 219 www.onkologiecs.cz | 2012; 6(4) | Onkologie Přehledové články
Ústav onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové GrimJ@lfhk.cuni.cz 31. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. A pro- spective randomized comparison of continuous infusion fl uorouracil with a conventional bolus schedule in metasta- tic colorectal carcinoma: a Mid-Atlantic Oncology Program Study. J Clin Oncol 1989; 7 (4): 425–32.
Chabuk C, Hamilton JM, Chen AP, Allegra CJ, Grem JL. High inter- and intrapatient variation in 5-fl uorouracil plasma con- centrations during a prolonged drug infusion. Clin Cancer Res 1999; 5 (6): 1347–52.
(eds.), Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Ed. 2, Philadel- phia: Lippincott-Raven Publishers, 1996: 149–211.
lady MF, Geisler D, Dietz D, Lavery IC, Remzi FH, Fazio VW. Downstaging without complete pathologic response af- ter neoadjuvant treatment improves cancer outcomes for cIII but not cII rectal cancers. Ann Surg Oncol 2010; 17 (7): 1758–66.
35. Erlichman C, Fine S, Elhakim T. Plasma pharmacokinetics of 5-FU given by continuous infusion with allopurinol. Can- cer Treat Rep 1986; 70 (7): 903–4.
Milano G. Co-variables infl uencing 5-fl uorouracil clearance during continuous venous infusion. A NONMEM analysis. Eur J Cancer 1998; 34 (1): 92–7. 37. Milano G, Etienne MC, Pierrefi te V, Barberi-Heyob M, De- porte-Fety R, Renée N. Dihydropyrimidine dehydrogena- se defi ciency and fl uorouracil-related toxicity. Br J Cancer 1999; 79 (3–4): 627–30. 38. Tulchinsky H, Kashtan H, Rabau M, Wasserberg N. Eva- luation of the NiTi Shape Memory BioDynamix ColonRing™ in colorectal anastomosis: fi rst in human multi-center study. Int J Colorectal Dis 2010; 25 (12): 1453–8. 39. Kalady MF, de Campos-Lobato LF, Stocchi L, Geisler DP, Dietz D, Lavery IC, Fazio VW. Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Ann Surg 2009; 250 (4): 582–9. 40. Stein DE, Mahmoud NN, Anne PR, et al. Longer time in- terval between completion of neoadjuvant chemoradiation and surgical resection does not improve downstaging of re- ctal carcinoma. Dis Colon Rectum 2003; 46: 448–53. 41. Meta-analysis Group In Cancer. Effi cacy of intravenous continuous infusion of fl uorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 1998; 16 (1): 301–8.
Schouten JP, Harrison CJ. Evaluation of multiplex ligation- -dependent probe amplifi cation as a method for the de- tection of copy number abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Can- cer 2010; 49 (12): 1104–13. Článek přijat redakcí: 29. 4. 2012 Článek přijat k publikaci: 21. 5. 2012 Yüklə 347,94 Kb. Dostları ilə paylaş:
|