r
A a
l
þ
a
t
n
ý
i
r
j
m
ir
a
O
O
h
r
c
i
r
g
a
in
e
a
s
l
e R
27
Journal of Clinical and Analytical Medicine |
Doğan Atılgan, Adem Yaşar, Fikret Erdemir, Bekir Süha Parlaktaş, Nihat Uluocak, Fatih Fırat
Üroloji Anabilim Dalı, Gaziosmanpaşa Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tokat, Türkiye.
Benign Prostat Hiperplazisi Tedavisinde Alfa Blokör Tedavisi
The Alpha Blockers in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
Benign Prostat Hiperplazisi Tedavisinde
Kullanılan Dört Alfa Blokör Ajanın Etkinliklerinin Karşılaştırılması
Comparison the Efficacy of Four Different
Alpha Blockers in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
Corresponding Author: Adem Yaşar, Gaziosmanpaşa Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı., 60100, Merkez, Tokat, Türkiye.
Phone: +905055607039 E-mail: ademyasar80@yahoo.com
Özet
Amaç
Nodüler hiperplazi olarak da adlandırılan benign prostat hiperplazisi (BPH),
orta ve ileri yaştaki erkeklerde görülen prostat boyutlarındaki artış olarak
tanımlanmaktadır. Benign prostat hiperplazisi tedavisinde kullanılan 4
farklı spesifik alfa blokör olmasına rağmen kullanılan bu alfa blokör ajanlar
içerisinden hangisinin diğerlerine göre daha etkin olduğu tartışmalı olarak
kalmaktadır. Bu çalışmanın amacı, BPH tedavisinde kullanılan 4 farklı alfa
blokörün etkinliklerinin karşılaştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntemler
Haziran 2005 ile Aralık 2008 tarihleri arasında BPH tanısı ile kliniğimizde
takip edilen toplam 135 hasta değerlendirildi. Hastalar 4 gruba ayrıldı. Grup
I (n=26) doksazosin 4 mg, grup II (n=37) tamsulosin 0.4 mg, grup III (n=33)
terazosin 5 mg ve grup IV’te (n=39) alfuzosin 10 mg tedavisi başlanan hasta-
lardan oluşmakta idi. Hastalar tedavinin 3. ayındaki yaşam kalitesi, maksi-
mum idrar akım hızı ve Uluslararası Prostat Semptom Skorunda (IPSS) sap-
tanan değişimler ve yan etkiler açısından değerlendirildiler.
Bulgular
Hastaların yaş ortalaması grup I, grup II, grup III ve grup IV’te sırası ile
59.8±5.4 yıl, 58.9±6.4 yıl, 58.7±5.1 yıl ve 59.2±5.5 yıl idi (p>0.05). En az üç
aylık tedavi sonrası değerlendirmede, IPSS’de grup I’de 2.73, grup II’de 3.73,
grup III’de 3.55 ve grup IV’de de 4.44 puanlık azalma gözlenirken, maksimum
idrar akım hızında grup I’de 2.81 ml/sn, grup II’de 3.24 ml/sn, grup III’de 3.88
ml/sn ve grup IV’de ise 4.49 ml/sn artış saptandı. Alfa blokörler arasında
maksimum akım hızında artma ve IPSS’de azalma sadece doksazosin ve al-
fuzosin arasında istatistiksel açıdan anlamlı olarak farklıydı. Gruplar arasında
yan etkiler karşılaştırıldığında sadece tamsulosin grubunda anlamlı değişim
saptandı.
Sonuç
Sonuç olarak tamsulosin yan etkilere göre sadece retrograd ejakülasyon
açısından diğer gruplardan anlamlı olarak farklı bulundu. Ayrıca alfa blokörler
arasında maksimum akım hızında artma ve IPSS’de azalma sadece doksa-
zosin ve alfuzosin arasında istatistiksel açıdan anlamlı olarak farklıydı.
Anahtar Kelimeler
Benign Prostat Hiperplazisi, Tedavi, Alfa Blokör, Etkinlik.
Abstract
Aim
Benign prostatic hyperplasia (BPH) also known as nodular hyperplasia, benign
enlargement of the prostate refers to the increase in size of the prostate in
middle aged and elderly men. Although four different types of specific alpha
blocker have been used in the treatment of BPH it remains controversial
that which alpha adrenergic blocker is effective than others. The aim of this
study is to compare the efficacy of 4 different alpha blockers agents on the
treatment of BPH.
Material and Methods
Between June 2005 and December 2008 a total of 135 consecutive
patients with diagnosed of BPH were evaluated in our clinic. Patients were
randomized into four groups according to alpha blocker types as fallows:
group I, doxazosin 4 mg; group II, tamsulosin 0.4 mg; group III, terazosin
5 mg; and group IV, alfuzosin 10 mg. All patients were followed up with
International Prostatic Symptom Score (IPSS), maximal urinary flow rates
(Qmax) and adverse effects were determined at baseline and again at least
3 months as efficacy parameters.
Results
The mean age of the patients were 59.8±5.4 years, 58.9±6.4 years,
58.7±5.1 years, and 59.2±5.5 years in group I, group II, group III, and group
IV, respectively (p>0.05). After 3 months treatment with alpha blockers the
improvements in IPSS were found as 2.73, 3.73, 3.55 and 4.44 in group
I, group II, group III, and group IV, respectively. Maximum urine flow rates
increased as 2.81 ml/sec, 3.24 ml/sec, 3.88 ml/sec and 4.49 ml/sec in group
I, group II, group III, and group IV, respectively. However, among 4 alpha
blockers statistically significant difference was found only between doxazosin
and alfuzosin groups according to uroflowmetry and IPSS results. According
to these results, when compared adverse effect, the significant difference
was observed only in tamsulosine group.
Conclusions
As a result we can say that except retrograde ejaculation in tamsulosine
group, adverse effects are not different between the groups. In addition,
according to IPSS and uroflowmetry results the only significant difference
was found between alfuzosin and doxazosin groups.
Keywords
Benign Prostatic Hyperplasia, Treatment, Alpha Blockers, Efficacy.
DOI: 10.4328/JCAM.259 Received: 19.04.2010 Accepted: 04.05.2010 Printed: 01.05.2011 J Clin Anal Med 2011;2(2):27-31
| Journal of Clinical and Analytical Medicine
Benign Prostat Hiperplazisi Tedavisinde Alfa Blokör Tedavisi / The Alpha Blockers in The Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
28
Giriş
Stromal ve glandüler nodüler hiperplazi olarak adlandırılan be-
nign prostat hiperplazisi (BPH) 40 yaş üzeri erkeklerde üriner
sistemde taş hastalıkları ve infeksiyonlar ile birlikte en sık görülen
üç patolojiden birini oluşturmaktadır [1]. İleri yaş hastalığı olarak
kabul edilen BPH’ın 40 yaş öncesi oldukça nadir olduğu bildiril-
irken 50-55 yaş arası görülme oranının %30-40 ve 80 yaş üzeri
görülme oranının ise %80-90 arasında değiştiği bildirilmektedir
[2]. Sıklığı bu kadar fazla olan BPH, kişilerin yaşam kalitelerini
de bozmaktadır [3]. Benign prostat hiperplazisi tedavisinde izlem,
medikal tedaviler, transüretral prostat rezeksiyonu ve termoterapi
gibi minimal invaziv yaklaşımlar ile açık cerrahi yöntemler gibi
yaklaşımlar bulunmaktadır. Medikal tedavi yöntemleri içerisinde
prostat volümünün azaltılmasına yönelik verilen 5-alfa redüktaz
inhibitörleri ile periüretral bölge ve prostat kapsülünde bulunan düz
kas tonusunun azaltılması ve buna bağlı olarak semptomların gider-
ilmesinin hedeflendiği alfa blokör kullanımı bulunmaktadır. Bundan
başka, fitoterapötik ajanlar gibi medikal yaklaşımlar olsa da günü-
müzde alfa blokörlerin dünyada BPH tedavisinde yaygın olarak
kullanıldığı bilinmektedir [4]. Spesifik alfa blokör ajanlar olan al-
fuzosin, tamsulosin, doksazosin ve terazosin içerisinde hangile-
rinin tedavi etkinliği ve yan etki profili açısından diğerlerine göre
daha avantajlı olduğu hala tartışmalı olarak kalmaktadır. Bu konuda
sınırlı sayıda karşılaştırmalı çalışma olsa da bizim bilgilerimize
göre Türkçe yazılan literatürde BPH tedavisinde üroloji pratiğinde
rutin olarak kullanılan dört alfa blokör ajanın karşılaştırıldığı bir
çalışma bulunmamaktadır.
Bu çalışmada, kliniğimize depolama ve boşaltım yakınmaları ile
başvuran olgular arasında yapılan değerlendirmeler sonucu BPH
tanısı ile farklı alfa blokör tedavi başlanan olgularda verilen alfa
blokör ajanların tedavi sonrası etkinlikleri ile yan etkilerinin
karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntemler
Haziran 2005 ve Aralık 2008 tarihleri arasında sık idrara çıkma,
idrar yaparken zorlanma, gece idrara çıkma, kesik kesik idrar yap-
ma ve idrar kalibrasyonunda azalma gibi depolama ve boşaltım
semptomları ile kliniğimize başvuran ve yapılan incelemeler
sonrası BPH tanısı konulan toplam 135 olgu 4 gruba ayrılarak
değerlendirildi. Buna göre grup I (n=26) doksazosin 4 mg, grup II
(n=37) tamsulosin 0.4 mg, grup III (n=33) terazosin 5 mg ve grup
IV’de (n=39) alfuzosin 10 mg başlanan hastalardan oluşmakta idi.
Hastalar kliniğimizde ayrıntılı öykü, parmakla rektal muayeneyi de
içeren fizik muayene, idrar sedimenti, idrar kültürü, serum Pros-
tat Spesifik Antijen (PSA) düzeyi, idrar akım hızı, üriner sistem
ultrasonografisi (USG) ve gerektiğinde üretroskopi ve sistoskopi
ya da transrektal ultrasonografi (TRUS) eşliğinde yapılan prostat
biyopsisi ile değerlendirildiler. Prostat semptomlarının derecesinin
ortaya konulmasında Uluslararası Prostat Semptom Skalası (IPSS)
kullanıldı. Hastalığın şiddetini belirlemek, tedaviye verilen yanıtı
değerlendirmek ve semptomların ilerlemesini saptamak amacıyla
kullanılan IPSS, Amerikan Üroloji Derneği (AUA) ve Avrupa
Üroloji Derneği (EAU) tarafından önerilen en uygun skorlama
yöntemi olup elde edilen skora göre 0-7 arası olanlar hafif, 8-19
arası olanlar orta ve 20-35 arası olanlarda şiddetli semptomatik
hastalık olarak sınıflandırılmaktadır [5]. Hastaların cinsel işlev
değerlendirilmesinde Uluslararası Erektil Fonksiyon Skalası (IIEF)
kullanıldı. Uluslararası Erektil Fonksiyon Skalası, cinsel işlevsizlik
nedeniyle başvuran hastalarda en yaygın kullanılan formlardan
birisidir. Buna göre IIEF skoru 1-10 arası olanlar ağır, 11-16 arası
olanlar orta, 17-21 arası olanlar hafif orta, 22-25 arası olanlar
hafif ve 26-30 arası olanlar da normal olarak kabul edilmektedir.
Çalışmaya IPPS skoru >7 olan olgular ile 50 yaş üzerindeki olgular
dahil edildi. Diabetes mellitus, kronik karaciğer hastalığı ve böbrek
yetmezliği gibi kronik sistemik bir hastalığı olan olgular ile psi-
kiyatrik bir bozukluk nedeni ile antidepresan, anksiyolitik ve an-
tipsikotik ilaç alan olgular, akut üriner infeksiyonu olanlar, üriner
retansiyon öyküsü olanlar, prostat volümü 60 gr ve üzeri olan ol-
gular, postmiksiyonel rezidüsü belirgin olan olgular, daha önceden
herhangi bir alfa blokör kullanan olgular, 5 alfa redüktaz inhibitörü
kullananlar, mesane taşı olan olgular ile daha önceden prostat cerra-
hisi geçiren olgular, üretra darlığı tespit edilen olgular ve nörolojik
hastalığı olan olgular çalışmaya dahil edilmediler. Hastalar tedavi-
nin en az 3. ayında yaşam kalitesi, maksimum idrar akım hızı ve
IPSS’de saptanan değişimler ile değerlendirildiler. Tedavi öncesi ve
tedavi sonrası alfa blokörlerinin etkinliklerinin karşılaştırılmasında
Anova ve Chi-square testleri kullanıldı. p<0.05 değeri istatistiksel
olarak anlamlı kabul edildi. İstatistiksel değerlendirme SPSS 14®
programı ile yapıldı.
Bulgular
Çalışmaya alınan tüm hastaların ortalama yaşı 59.1±5.9 yıl olarak
saptanırken grup I, grup II, grup III ve grup IV’te yaş ortalamaları
sırası ile 59.8±5.4 yıl, 58.9±6.4 yıl, 58.7±5.1 yıl ve 59.2±5.5 yıl
olarak tespit edilmiş olup gruplar arasında yaş açısından istatistiksel
olarak anlamlı fark olmadığı saptandı (p=0.59). Hastaların klinik ve
demografik özellikleri tablo 1’de görülmektedir. Tedavi öncesi orta-
lama semptom skoru grup I, grup II, grup III ve grup IV’te sırası ile
17.7, 16.9, 18.2 ve 18.3 olarak saptanırken maksimum idrar akım
hızları aynı gruplar için sırası ile ortalama 14.3 ml/sn, 14.1 ml/sn,
13.8 ml/sn ve 14.3 ml/
sn olarak tespit edilmiş
olup her iki parametre
göz önüne alındığında
gruplar arasında istatis-
tiksel olarak anlamlı
fark olmadığı saptandı
(p>0.05). Hastaların
3 aylık tedavi sonrası
değerlendirilmesinde
IPSS’de grup I’de
2.73, grup II’de 3.73,
Tablo 1. Alfa blokör tedavisi verilen olguların klinik ve demografik özellikleri
Gruplar
Yaş (yıl) PSA* (ng/ml) Prostat Volümü (gr)
Doksazosin (n=26)
59.8±5.4 1.7±0.6
38.5±3.4
Tamsulosin (n=37)
58.9±6.4 1.4±0.4
42.4±4.2
Terazosin (n=33)
58.7±5.1 1.3±0.3
35.3±3.2
Alfuzosin (n=39)
59.2±5.5 1.3±0.5
36.5±.2.8
*Prostat Spesifik Antijen
0
2
4
6
8
10
12
14
Doksazosin
Tamsulosin
Terazosin
Alfuzosin
Libido azalması
Erektil disfonksiyon
Retrograd ejakülasyon
Şekil 1. Alfa blokör tedavisi verilen olguların klinik ve demografik özellikleri
Benign Prostat Hiperplazisi Tedavisinde Alfa Blokör Tedavisi / The Alpha Blockers in The Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
29
Journal of Clinical and Analytical Medicine |
grup III’de 3.55 ve grup IV’te de 4.44 puanlık azalmalar olduğu
tespit edildi. Genel olarak bakıldığında kullanılan alfa blokör
ajanlar içerisinde en etkilisinin alfuzosin olarak görülmesine
rağmen ayrıntılı değerlendirmede sadece alfuzosin ve doksa-
zosin arasında farkın anlamlı olduğu anlaşılırken (p=0.02), diğer
ikili karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlı farkın olmadığı
saptandı. Verilen tedaviler sonrası maksimum idrar akım hızında ise
grup I’de 2.81 ml/sn, grup II’de 3.24 ml/sn, grup III’de 3.88 ml/sn
ve grup IV’te de 4.49 ml/sn artış saptandı. Buna göre alfuzosin ve
doksazosin arasında anlamlı fark olduğu saptandı (p=0.012). Alfa
blokör verilen gruplardaki tedavi sonuçlarının karşılaştırılması tab-
lo 2’de görülmektedir. Libido azalması grup I, grup II, grup III ve
grup IV’de sırası ile %7.7, %2.7, %9.1 ve %5.9 olarak saptanırken
ejakülatör disfonksiyon oranları da sırası ile %0, %13.5, %0 ve %0
olarak saptandı. Alfa blokör verilen hastalarda ortaya çıkan cinsel
fonksiyonlar ile ilgili yan etkilerin dağılımı şekil 1’de görülmektedir.
Gruplar değerlendirilirken her grup için libido azalması açısından
istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmezken, ejakülatör dis-
fonksiyon değerlendirilmesinde tamsulosinde görülen oranın diğer
gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde yüksek
olduğu bulundu (p=0.004). Diğer yan etkiler olarak kabul edilen
baş ağrısı ve sersemlik ise grup 1, grup 2, grup 3 ve grup 4’de sırası
ile %3.84, %2.7, %3.03 ve %2.56 olarak saptandı (p>0.05).
Tartışma
Prostatın hastalıkları infeksiyonlar, kanserler ve iyi huylu prostat
büyümesi olarak bilinirken, BPH olarak adlandırılan iyi huylu pros-
tat büyümesinin ileri yaştaki erkeklerde bu organda en sık rastlanan
rahatsızlık olduğu görülmektedir [1]. Buna göre 70 yaş üzerinde her
4 erkekten birinde BPH rahatsızlığının olduğu ve 40 yaşındaki bir
erkeğin BPH nedeniyle 80 yaşına kadar bu hastalıktan opere olma
olasılığının %80 civarında olduğu bildirilmektedir [6,7]. Ülkemizde,
Müezzinoğlu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 40 yaş üzeri
toplam 255 erkek olgunun incelenmesi sonucu BPH prevalansının
%81.8 olduğu gösterilmiştir [8,9]. Amerika Birleşik Devletleri’nde
yapılan bir başka çalışmada ise BPH görülme sıklığı araştırılmış
ve görülme oranının progresif olarak arttığı ve 8. dekatta yaklaşık
%50’ye kadar yükseldiği gösterilmiştir [10]. Yukarıda da belirtildiği
üzere yaşla birlikte görülme oranı artan ve yüzyıllardır bilinen
BPH’ın etiyolojisi ve patogenezi hala tam olarak aydınlatılamamıştır
[11,12]. Benign prostat hiperplazisi, hastaların yaşam kalitelerini
bozmasının yanısıra uzun dönemde tekarlayan üriner infeksiyonlar,
üst üriner sistem dilatasyonu ve böbrek yetmezliği gibi patolojilere
yol açması açısından da önemli klinik ve ekonomik sonuçlar içer-
mektedir [13].
Benign prostat hiperplazisi gelişiminde literatürde farklı teoriler ileri
sürülmektedir. Buna göre androjenler, östrojenler, prolaktin, strom-
al epitelyal ilişki ile testiküler ve büyüme faktörleri gibi hücresel ve
doku düzeyindeki faktörler ile aile öyküsü, genetik yapı, hipertansi-
yon, sigara içimi, fiziksel aktivite ve obezite gibi klinik faktörlerin
BPH gelişiminde etkili olabileceği belirtilmektedir. Bu görüşler
içerisinde androjenler ile stromal epitelyal ilişkinin biraz daha öne
çıktığı görülmektedir [11,12,14,15]. İntrauterin dönemde 12. haf-
tadan başlamak üzere testislerde leydig hücrelerinden luteinizan
hormon (LH) etkisi ile kolesterolden testosteron sentezlendiği ve
sentezlenen bu testosteronun prostat epitelyal hücreleri içerisine gir-
erek 5-alfa redüktaz etkisi ile dihidrotestosterona dönüştükten sonra
nükleusta deoksiribonükleikasit (DNA) sentezi ve hücre büyümesi-
ni uyardığını biliyoruz. Bu sonuçlara göre, BPH gelişiminde di-
hidrotestosteronun daha önemli olduğu bilinmektedir [11,16].
Benign prostat hiperplazisi gelişiminde iki temel mekanizma söz
konusudur. Bunlardan biri statik obstrüksiyon olarak bilinen ve
yukarıda belirtilen faktörlerin etkisiyle oluşan prostat kitlesinin
büyümesi olarak bilinirken diğeri de prostat kapsülü, periüretral
bölge ve mesane boynunda bulunan düz kasların adrenerjik aktiv-
iteye ikincil ortaya çıkan kontraksiyonuna bağlı geliştiği bildirilen
dinamik obstrüksiyondur [17]. Benign prostat hiperplazisinde statik
obstrüksiyonun etkisi %60 iken dinamik obstrüksiyonun etkisi %40
olarak bildirilmektedir.
Prostat kanseri genelde, prostatın periferal bölgesinden köken
alırken, BPH’ın periüretral bölgeden kaynaklandığı bilinmektedir
[11,12,18]. Prostat kapsülünde, mesane boynunda ve periüretral
bölgedeki düz kaslarda alfa reseptörlerin olduğu ortaya konulmuştur.
Alfa reseptörler temelde noradrenalinin kontrolündeki düz kas
kontraksiyonundan sorumludurlar. Alfa blokörler, noradrenalin
ile yarışmalı olarak hareket edip bu yapının alfa 1 reseptörlerle
birleşmesini engelleyerek düz kas kontraksiyonunu engellemekte-
dirler. Prostat büyümesine bağlı olarak söz konusu bu alfa reseptör-
lerin uyarılması sonucu prostat kapsülü, mesane boynu ve periüre-
tral bölgede bulunan düz kaslarda kontraksiyon meydana geldiği ve
dinamik obstrüksiyona neden olduğu araştırmacılar tarafından lit-
eratürde farklı çalışmalarda bildirilmiştir [19]. Düz kasların prostat
kapsülünün %40 kadarını oluşturduğu ortaya konulmuştur. Bununla
ilgili ilk çalışmalar 1975 yılında Caine tarafından yapılmış olup bu
araştırmacı yaptığı deneysel çalışmalarda prostat kapsülündeki alfa
reseptörlerin alfa agonistlerle uyarıldığını ve alfa antagonist verilm-
esiyle de bu kontraksiyonların önlendiğini göstermiştir [19]. Bura-
dan hareketle, alfa reseptörlerin BPH tedavisinde kullanılabileceği
fikri ortaya çıkmış ve takip eden yıllarda başlangıçta spesifik olma-
yan daha sonraki yıllarda da spesifik alfa reseptör blokörlerin BPH
tedavisinde kullanılmaya başlandığı görülmektedir [20-22]. Alfa
blokörlerin klinik kullanıma girmesiyle birlikte 1994’lü yıllarda 147
000 olan BPH tedavisine yönelik cerrahi girişim sayısının 2000’li
yıllarda 88 000 civarına indiği buna karşın 1992’li yıllarda %11
olan medikal tedavi oranının da 1996 yılı ve sonrasında %53’ün üz-
erine çıktığı görülmüştür [13]. Alfa blokörlerin BPH tedavisindeki
kullanım endikasyonları yıllar içerisinde daha iyi ortaya konulmuş
ve hangi hastaların daha çok fayda göreceği belirlenmiştir. Buna
göre kesin bir değer olmamakla birlikte PSA düzeyi yüksek olmayan
hastalar (<2.5 ng/ml), prostat volümü 40 cc’nin altında olanlar, hafif
ya da orta derecede IPSS skoru olan olgular, işeme sonrası rezidü
idrar miktarı yüksek olmayanlar ile maksimum idrar akım hızı 10
ml/sn ve üzerindeki olgular, kesin cerrahi endikasyon olarak bilinen
tekrarlayan kanama, üriner infeksiyonlar ve böbrek yetmezliği gibi
kriterleri taşımayan hasta grubunda alfa blokörlerin kullanımının
daha etkili olacağı düşünülmektedir [24-26]. Çalışmamızdaki
Gruplar
Yaş (yıl) Tedavi sonrası Maksimum idrar akım hızında artma (ml/sn) Tedavi sonrası IPSS* azalması
Doksazosin (n=26)
59.8±5.4
2.8±0.4
2.73±0.3
Tamsulosin (n=37)
58.9±6.4
3.24±0.3
3.73±0.3
Terazosin (n=33)
58.7±5.1
3.88±0.3
3.55±0.4
Alfuzosin (n=39)
59.2±5.5
4.49±0.4
4.4±0.4
Tablo 2. Alfa blokör verilen gruplardaki tedavi sonuçlarının karşılaştırılması
* Uluslararası Prostat Semptom Skoru
| Journal of Clinical and Analytical Medicine
Benign Prostat Hiperplazisi Tedavisinde Alfa Blokör Tedavisi / The Alpha Blockers in The Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
30
olguların klinik özelliklerinin de bu kriterlerle uyumlu olduğu görül-
mektedir. Literatürde, BPH tedavisinde kullanılan alfa blokörlerin
etkinlikleri ile ilgili çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Buna göre,
alfa blokörlerin BPH tedavisinde kullanılmaları ile %30-50 arasında
semptom skorlarında azalma olduğu, idrar akım hızındaki artışın ise
1.2-2.4 ml/sn arasında bildirildiği görülmektedir [27]. Literatürde,
bununla ilgili olarak geniş olgu sayısına sahip bir çalışmada, Lepor
ve arkadaşları tamsulosin tedavisi alan 756 olguluk hasta grubunda
tedavi sonrasında semptom skorunda azalmanın 2.8 puan olduğunu,
idrar akım hızındaki artışın ise 1.3 ml/sn olduğunu bildirmişlerdir
[28]. Benzer şekilde bir başka çalışmada, ortalama prostat volümü
33.5 gr ve ortalama yaşı 61.5 yıl olan toplam 30 hastanın tera-
zosin tedavisi verilmesi sonrası semptom skorlarında %65 ve idrar
akım hızında da 3.9 ml/sn düzelme olduğu bildirilmektedir [29].
Çalışmamızda da terazosin, alfuzosin, tamsulosin ve doksazosin
gibi alfa blokör ajanların kullanılmasıyla elde edilen semptom
skorlarında ve maksimum idrar akım hızlarındaki düzelmelerde de
yukarıdaki sonuçlara benzer bulgular elde edilmiştir. Çalışmamızda,
en yüksek düzelmenin alfuzosin kullanılmasıyla elde edildiği görül-
se de bu değerlerin istatistiksel olarak sadece doksazosin kullanan
grup ile anlamlı olarak farklı olduğu diğer gruplarla karşılaştırmalı
sonuçlarda istatistiksel olarak anlamlı sonuçların olmadığı
anlaşılmıştır. Yukarıda belirtilen şekilde alfa blokör kullanılması
ile ilgili etkin sonuçların alınması için çalışmamızdaki olgularda
olduğu ve literatürde tanımlandığı gibi bu ilaçların en az 4-6 hafta
boyunca kullanılmaları gerekmektedir.
Literatürde, alfa blokörlerin BPH tedavisinde tek başlarına
kullanılmalarının kontrol gruplarıyla yapılan karşılaştırmalı
sonuçlarını içeren çok sayıda çalışma olmasına rağmen alfa blokör-
lerin birbirleriyle karşılaştırıldıkları çalışmaların son derece sınırlı
olduğu görülmektedir. Dahası, bizim bilgilerimize göre Türkçe
yazılan literatürde, BPH tedavisinde, üroloji pratiğinde sık olarak
kullanılan dört farklı alfa blokör ajanla ilgili olarak bu şekilde
düzenlenmiş karşılaştırmalı bir çalışmanın olmadığı görülmektedir.
Literatürde Na ve arkadaşlarının BPH tanısı ile terazosin ve tam-
sulosin kullanan hastaları karşılaştırdıkları bir çalışmada her iki
alfa blokörün kullanılmasıyla elde edilen klinik sonuçların kontrol
grubuna göre anlamlı olarak daha iyi olduğu görülmektedir. Yine
bu çalışmada, tamsulosin kullanımının terazosin kullanımına göre
daha etkin olduğu görülmektedir [30]. Buna karşın, farklı alfa
blokörlerin karşılaştırıldığı bir başka çalışmada ise doksazosin
ve terazosin arasında etkinlik açısından anlamlı fark olmadığı
gösterilmiştir [31]. Yukarıdaki sonuçlar da göz önünde bulunduru-
larak ürologlar arasında, dünyada standart olarak kullanılan toplam
4 spesifik alfa blokör ajan içerisinde hangi alfa blokörün daha etkin
olduğu konusunda tam bir fikir birliğinin henüz net olarak ortaya
konulamadığı söylenebilir. Avrupa Üroloji Derneği Kılavuzları ile
AUA kılavuzlarında da bununla ilgili kanıt düzeyi yüksek random-
ize klinik çalışmaların olmadığı anlaşılmaktadır. Gerçekten de lit-
eratürde her 4 alfa blokörün kullanıldığı çalışmaların son derece
sınırlı olduğu görülmektedir. Bununla ilgili olarak, 2004 yılında
281 olgu sayısına sahip bir çalışmada, BPH nedeniyle tedavi verilen
olgular alfuzosin, doksazosin, tamsulosin ve terazosin kullananlar
olmak üzere 4 gruba ayrılarak 6 ay boyunca takip edilmişlerdir.
Çalışma sonunda her 4 alfa blokör kullanımının klinik etkinlik
açısından istatistiksel olarak anlamsız olacak şekilde farklılık
gösterdikleri anlaşılmıştır [32]. Yine Li ve arkadaşlarının 906 hasta
üzerinde yaptıkları randomize, paralel kontrollü ve çok merkezli bir
araştırmada terazosin, doksazosin tamsulosin, naftopidil, finasterid,
epristerid ve kernilton başlanan hastalarda semptom düzelmesinin
anlamlı olarak kernilton, doksazosin ve naftopidil verilenlerde daha
fazla olduğu gösterilmiştir [33]. Bizim çalışmamızda ise alfuzosin
ve doksazosin arasında etkinlik açısından anlamlı fark bulunmasına
rağmen bu farkın örnek grup sayısındaki artış ile anlamsız hale
gelebileceği ya da bu durumun çalışmamızdaki olguların demografik
özelliklerinin farklı olmasıyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Yine de bu konuda daha etkili ifadelerin kullanılabilmesi için
kanıt düzeyi yüksek olan metanalizler ile geniş olgu sayısına sahip
prospektif ve randomize çalışmaların yapılmasının gerekli olduğu
söylenebilir.
Benign prostat hiperplazisi tedavisinde verilen alfa blokör-
lerin kullanımına bağlı olarak baş dönmesi, baş ağrısı, senkop,
postüral hipotansiyon, asteni, nazal konjesyon, akomodasyon
bozuklukları ve cinsel işlev bozuklukları gibi yan etkilerin %1-14
arasında görüldüğü ve bunlara bağlı olarak hastaların %1-5’inin
verilen tedaviyi yarım bıraktıkları bildirilmektedir [34-36]. Dja-
van ve arkadaşlarının toplam 507 olguyu içeren plasebo kontrollü
çalışmaları değerlendirdikleri bir metaanalizde, sersemlik olarak bi-
linen yan etkinin tamsulosin ve alfuzosin kullanan hastalarda, tera-
zosin ve doksazosin kullanan hastalara göre daha az ortaya çıktığı
buna karşın hemodinamik stabilitenin korunmasında alfuzosinin
diğerlerinden daha güvenilir olduğu bulunmuştur [37]. Chapple
ve arkadaşlarının 575 hastayı inceledikleri bir başka metaanalizde
ise ilaca bağlı yan etkilerin oranı %12-13 olarak bildirilmiştir.
Bu çalışmada en sık yan etkiler sersemlik (%6.2) ve ejakülasyon
bozukluğu (%5.1) olarak bildirilmiştir [38].
Alfa blokörlerin kullanımına bağlı olarak görülebilen cinsel işlev
bozuklukları daha çok ejakülasyon bozukluğu olarak bilinmekte-
dir. Beyin ve spinal korda bulunan noradrenerjik sistem, erkeklerde
cinsel işlevin düzenlenmesinden sorumludur [39]. Noradrenalin,
adrenerjik reseptörlerin endojen ligandıdır ve alfa (alfa 1 ve alfa 2)
reseptörler üzerinden primer antierektil nörotransmitter olarak bil-
inmektedir. Alfa blokörler, noradrenalinin alfa reseptörler üzerinden
gerçekleştirdiği etkileri bloke ederek cinsel işlevleri etkileyebilirler.
Alfa blokörlerin, mesane boynu ve üretradaki alfa reseptörleri bloke
etmesi ile retrograd ejakülasyon gelişebilmekte ya da vezikülo sem-
inalis ve vaz deferensteki alfa reseptörlerin bloke olması, ejakülat
transportunu bozabilmektedir. Ejakülat hacminin %70’ini oluşturan
vezikülo seminaliste alfa reseptörlerin bloke olması, ejakülat hac-
minde azalmaya neden olabilmektedir [40]. Cinsel fonksiyonlarla
ilişkili yan etki açısından en yüksek oranın tamsulosin kullanımına
bağlı olduğu görülmektedir. Hellstrom ve arkadaşlarının yaptığı
bir çalışmada ejakülat hacminde azalma, alfuzosin kullanımı
ile %21 oranında görülürken bu oranın tamsulosin kulanımı ile
%90’ı bulduğu bildirilmektedir [41]. Çalışmamızda da tamsulosin
kullanımına bağlı retrograd ejakülasyon %13.5 olarak bulunurken
diğer alfa blokörlerde bu yan etkinin olmadığı görülmüştür. Tam-
sulosinin neden olduğu ejakülatör disfonksiyon, doza bağlı olarak
değişmektedir. Günde 0.4 mg tamsulosin kullanımı ile %8.4 olan
ejakülasyon bozukluğu oranının, 0.8 mg tamsulosin kullanımı ile
%18.1 oranına yükseldiği bildirilmiştir [42]. Çalışmamızda ise
tamsulosin 0.4 mg olarak kullanılmıştır. Tamsulosinin ejakülatör
disfonksiyon yapma sıklığı, ejakülasyonu kontrol eden periferik
ve santral mekanizmalara olan etkisi ile açıklanmaktadır. Tamsu-
losin, alfa 1A reseptörlerini yüksek afinite ve selektivite ile bloke
etme özelliği ile prostata benzer oranda alfa 1A reseptörü içeren
vezikülo seminalis kontraksiyonlarını azaltabilmektedir [43]. Tam-
sulosinin etkisi vaz deferens düzeyinde de belirgindir. Kontraksi-
yon stimülasyonu modelinde tamsulosinin, alfuzosinin aksine vaz
deferens kontraksiyonlarını antagonize ederek kasılma ritmini
bozduğu saptanmıştır [44]. Yukarıda bahsedilen periferik meka-
nizmalara etkisinin yanında tamsulosin, ejakülasyonu kontrol eden
santral mekanizmaları da bloke etmektedir. Buna göre 5HT-1A ve
D2 reseptörlerinin ejakülasyonun santral kontrolünden sorumlu
Benign Prostat Hiperplazisi Tedavisinde Alfa Blokör Tedavisi / The Alpha Blockers in The Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
31
Journal of Clinical and Analytical Medicine |
1. Özkeçeli R, Satar N, Anafarta K: Üriner sistem taş
hastalığı. Bölüm 15, Temel Üroloji Kitabı. 1998:1559-
604.
2. Roehrborn CG ve McConnell JD: “Etiology,
pathophysiology, epidemiology, and natural history of
benign prostatic hyperplasia”. In Campbell’s Urology,
2002;1297-330.
3. Schwinn Debra A, Roehrborn CG: 1-Adrenoceptor
subtypes and lower urinary tract symptoms. Int J Urol.
2008;15:193-9.
4. Roehrborn CG, McConnell JD, Barry MJ: AUA guide-
line on management of benign prostatic hyperplasia. J
Urol. 2003;170:530-47.
5. Barry MJ, Fowler FJ, O’Leary MP, Bruskewitz RC,
Holtgrewe HL, Mebust WK: The American Urological
Association symptom index for benign prostatic hyper-
plasia. The Measurement Committee of the American
Urological Association. J Urol. 1992;148:1549-57.
6. Barry MJ: Epidemiology and natural history of
benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am.
1994;17:495–507.
7. Kirby RS: The natural history of benign prostatic
hyperplasia: what have we learned in the last decade ?
Urology. 2000;56:3–6.
8. Müezzinoğlu T, Lekili M, Gümüş B, Büyüksu C, Atabay
B: Manisa İli Selçikli Köyü erkeklerinde alt üriner sistem
yakınma prevelansı, prostat ağırlığı ve artık idrar ile
bağlantısı: topluma dayalı çalışma. Türk Üroloji Der-
gisi. 2000;26:332-8.
9. Müezzinoğlu T, Lekili M, Gümüş B, Atabay B:
Manisa İli Selçikli Köyü erkeklerinde alt üriner sistem
yakınma prevelansı, prostat ağırlığı ve artık idrar ile
bağlantısı: topluma dayalı çalışma. Türk Üroloji Der-
gisi. 2000;26:339-43.
10. McVary KT: BPH: Epidemiology and comorbidities.
Am J Manag Care. 2006;12:122-8.
11. Walsh P: Epidemiology, Etiology, pathophsiol-
ogy and diagnosis of benign prostatic hyperplasia, in
Campbell’s Urology, R. Walsh, Vaughan, Wein: Editor.
1998:1429-52.
12. Akdaş A, Çam H, Özveri H: Benign Prostat Hiper-
plazisi, Temel Üroloji, Anafarta K, Editors. 1998:833-
53.
13. Wei JT, Calhoun E, Jacobsen SJ: Urologic diseases
in America project: benign prostatic hyperplasia. J Urol.
2005;173:1256-61.
14. Dai WS, Gutai JP, Kuller LH, Cauley JA: Cigarette
smoking and serum hormones in men. Am J Epidemiol.
1988;128:796-805.
15. Chopra IJ, Tulchinsky D, Greenway FL: Estrogen-
androgen imbalance in hepatic cirrhosis. Ann Intern
Med. 1973;79:198-203.
16. Husmann DA, Wilson CM, McPhaul MJ, Tilley WD,
Wilson JD: Antipeptide antibodies to two distinct re-
gions of androgen receptor localize the receptor pro-
tein to the nuclei of target cells in the rat and human
prostate. Endocrinology. 1990;126:2359-68.
17. Mudiyala R, Ahmed A: Effect of terazosin on clinical
benign prostatic hyperplasia in older adults. Division of
gerontology and geriatric medicine, School of Medi-
cine, University of Alabama of Birmingham, USA. J Am
Geriatr Soc. 2003;51:424-6.
18. McNeal J., Pathology of benign prostatic hy-
perplasia: Insight into etiology. Urol Clin North Am.
1990;17:477-86.
19. Caine M: Alpha-adrenergic blockers for the treat-
ment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North
Am. 1990;17:641-9.
20. Abrams P, Hollister P, Lawrence J, Doyle PT,
Sherwood T, Whitaker RH: Bladder outflow obstruc-
tion treated with phenoxybenzamine. Br J Urol.
1982;54:530.
21. Caine M, Perlberg S, Shapiro A: Phenoxybenzamine
for benign prostatic obstruction; Review of 200 cases.
Urology. 1981;17:542-6.
22. Samli MM, Dincel C: Terazosin and doxazosin in the
treatment of BPH: results of a randomized study with
crossover in non-responders. Urol Int. 2004;73:125-9
23. Borth CS, Beiko DT, Nickel JC: Impact of medical
therapy on transurethral resection of the prostate: a
decade of change. Urology. 2001;57:1082-5.
24. Fitzpatrick JM, Dreikorn K, Khovry S: The medical
management of BPH with agents other than hormones
or alpha-blockers. Proceedings of the 2nd Internation-
al Consuitation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH)
(Cockett ATK, Aso Y, Chatelain C.) Jersey Scientific
Communication International. 443, 1993.
25. Andersen JT: Prostatism. III. Detrusor hyperreflexia
and residual urine. Clinical and urodynamic aspects
and the influence of surgery on the prostate. Scand J
Urol Nephrol. 1982;16:25-30.
26. Anikwe RM: Patterns of urinary flow in benign pros-
tatic hyperplasia. Int Surg. 1976;61:433-6.
27. Emberton M, Zinner N, Michel MC, Gittelman M,
Chung MK, Madersbacher S: Managing the progres-
sion of lower urinary tract symptoms/benign prostatic
hyperplasia: therapeutic options for the man at risk.
BJU Int. 2007;100:249-53.
28. Lepor H: Phase III multicenter placebo-controlled
study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia.
Tamsulosin Investigator Group. Urology. 1998;51:892-
900.
29. Kiper A, İmamoğlu A, Tuygun C, Gücük A: Benign
prostat hiperpalzisinin semptomatik tedavisinde tera-
zosinin etkinliği ve güvenirliği. Ankara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Mecmuası. 56;3,2003:165-70.
30. Na YJ, Guo YL, Gu FL: Clinical comparison of selec-
tive and non-selective alpha 1A-adrenoceptor antago-
nists for bladder outlet obstruction associated with
benign prostatic hyperplasia: studies on tamsulosin
and terazosin in Chinese patients. The Chinese Tamsu-
losin Study Group. J Med. 1998;29:289-304.
31. Öztürk U, Eroğlu M, Tuygun C, İmamoğlu A, Kiper
A: Benign Prostat Hiperplazisinin Semptomatik Teda-
visinde Doksazosin ve Terazosinin Etkinlik ve Yan Etki
Karşılaştırması. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Der-
gisi. 2005;12:11-14.
32. Bozlu M, Ulusoy E, Cayan S, Akbay E, Görür S, Ak-
bay E: A comparison of four different alpha1-blockers
in benign prostatic hyperplasia patients with and with-
out diabetes. Scand J Urol Nephrol. 2004;38:391-5.
33. Li NC, Wu SL, Jin J, Qiu SP, Kong CZ, Song YS, Ye ZQ,
Sun G, Sun YH, Sun YC, Wang XF, Na YQ: Comparison
of different drugs on the treatment of benign prostate
hyperplasia. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2007;15;45:947-
50.
34. Chute CG, Panser LA, Girman CJ: The prevalence
of prostatism: a population-based survey of urinary
symptoms. J Urol. 1993;150:85–9.
35. Lowe F: Alpha 1-adrenoceptor blockade in the
treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostatic
Disease. 1999;2:110-9.
36. MacDonald R and Wilt TJ. Alfuzosin for treatment of
lower urinary tract symptoms compatible with benign
prostatic hyperplasia: A systematic review of efficacy
and adverse effects. Adult Urology. 2005;66:780-8.
37. Djavan B, Marberger M: A meta-analysis on the
efficacy and tolerability of α1-adrenoceptor antago-
nists in patients with lower urinary tract symptoms
suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol.
1999;36:1-13.
38. Chapple CR, Wyndaele JJ, Nordling J, Boeminghaus
F, Abrams P: Tamsulosin, the first prostate-selective
α1a-adrenoceptor antagonist. Eur Urol. 1996;29:155-
67.
39. Andersson KE, Hedlund P, Alm P: Symphatetic
pathways and adrenergic innervation of the penis. Int
J Impot Res. 2000;12:1-8.
40. Mann T, Lutwak Mann C: Male reproductive func-
tion and semen. Berlin: Springer-Verlag 1981;1:171-
93.
41. Hellstrom WJG, Sika SC: Effects of Acute Treatment
With Tamsulosin Versus Alfuzosin on Ejaculatory Func-
tion in Normal Volunteers. J Urol. 2006;176:1529-33.
42. Narayan P, Lepor H: Long Term, open–label phase
III multicenter Study of tamsulosin in benign prostatic
hyperplasia. Urology. 2001;57:466-70.
43. Giuliano F, Bernabe J, Droupy S: A comparison of
the effects of tamsulosin and alfuzosin on neurally
evoked increases in bladder neck and seminal vesicle
pressure in rats, BJU Int. 2004;93:605-8.
44. Tambaro S, Ruiu S, Dessi C: Evaluation of tam-
sulosin and alfuzosin activity in the rat vas deferens:
Relevance to ejaculation delays. J Pharmacol Exp Ther.
2005;312:710-7.
45. Pulito V, Li X, Varga SS: An investigation of the uro-
selective properties of four novel alpha 1a-adrenergic
receptor subtype-selective antagonists. J Pharmacol
Exp Ther. 2000;294:224-9.
46. Andersson KE, Willie MG: Ejaculatory dysfunc-
tion: Why all the alpha-blockers are not equal. BJU Int.
2003;92:876.
Kaynaklar
oldukları ve tamsulosin tarafından güçlü bir şekilde bloke edildikleri
bildirilmiştir [45,46].
Sonuç olarak, BPH tedavisinde kullanılmaya başlandıkları yıllardan
itibaren cerrahi tedavi oranlarını dramatik olarak değiştirip etkin-
likleri çeşitli çalışmalarda gösterilen alfa blokör ajanların alternat-
iflerinin giderek genişlediği ve spesifikleştiği görülmekle birlikte
tamsulosin, alfuzosin, terazosin ve doksazosin olarak bilinen spesi-
fik alfa adrenerjik reseptör blokörleri içerisinde hangisinin daha et-
kin olduğu konusunda tartışmalı sonuçlar olsa da ilk karşılaştırmalı
sonuçlar BPH tedavisinde değişik alfa blokör kullanan gruplar
arasında anlamlı fark olmadığını ortaya koymaktadır. Bu durumun
kliniğe yansıması BPH tanısı ile bir alfa blokör kullanıp fayda
görmeyen olgulara farklı bir alfa blokör başlanmasının etkili sonuç
vermeyeceği yönündedir. Bununla birlikte klinik pratiğimizde sık
olarak göz önünde bulundurduğumuz kılavuzlarda belirtilen kanıt
düzeyi yüksek olarak kabul edilen başta metaanalizler olmak üzere
iyi düzenlenmiş klinik çalışmalar içerisinden olgu sayısı yüksek olan
randomize, çift kör, kontrollü ve plasebo çalışmaların sonuçlarının
bu konuya daha fazla ışık tutacağı açıktır.
Dostları ilə paylaş: |