Kadinda kronik ağrili mesane sendromu ve interstisyel siSTİte bağli ağri tanim

TEDAVİ

Davranışsal tedaviler/diyet değişiklikleri: İnterstisyel sistit tedavisinde ilk uygulamalar genellikle psikolojik destek, davranış değişiklikleri, stres azaltımı, diyet alışkanlıklarında değişiklik olarak sayılabilir. Mesane eğitimi, işenen idrar hacmini artırmada ve idrar sıklığını azaltmada yardımcı olabilir ancak, ağrının en önemli semptom olduğu hastalarda anlamlı fayda sağlamayabilir (81).

Pelvik taban tedavisinin ve biyofeedback uygulamasının, özellikle yüksek tonuslu pelvik disfonksiyonu olan olgularda ağrı tedavisinde yararlı olabileceği bildirilmiştir (53).

Hafif egzersiz uygulamaları, çok sıkı kıyafetler giymeme, semptomları ortaya çıkaran durumlardan kaçınma ve diyet alışkanlıklarını değiştirme bazı hastalarda semptomların azalmasına katkı sağlayabilir (82,83). Bazı gıdalar, içecekler, acı, baharat, kahve ve alkol alımının kıstlanması ile hastaların semptomlarında anlamlı düzelme olduğu bildirilmiştir (32,84,85). Ancak, interstisyel sistitli hastalarda diyet alışkanlıklarının değiştirilmesi ve sakınılması gereken gıdaları inceleyen randomize kontrollü bir çalışma yapılmamıştır.

Oral tedaviler:

- Sodyum pentozan polisülfat (Elmiron®) bir heparin benzeri ajan olup ürotelyum glikozaminoglikan tabakadaki eksik yapının onarılması için kullanılmaktadır. İnterstisyel sistit tedavisi için FDA onayı almış tek ajandır. Glikozaminoglikan tabakanın onarılması dışında hastalarda idrardaki toksik maddelere bağlanarak da etki gösterdiği öne sürülmüştür (86). En az 100 mg’lık başlangıç dozu ile tedavi önerilir ve dozun daha yüksek (600 veya 800 mg/gün) olduğu durumlarda daha iyi yanıt elde edilebileceği belirtilmiştir. Semptomatik açıdan rahatlama 6 ay-1 yıl sürebileceği için tedavide uzun süreli ilaç kullanımı önerilmektedir (14). Pek çok farklı çalışmada hastaların %30-40’ında semptomların yarı yarıya azaldığı bildirilmiştir (14). Bir başka çalışmada, hastaların %28’inde Elmiron tedavisi ile düzelme bildirirken, plasebo uygulanan grupta düzelme %13 olarak saptanmıştır (87). Sodyum pentozan polisülfat, interstisyel sistit tedavisinde kullanılan en önemli oral ajanlardan biridir ve önerilme derecesi B olup, diğer oral kullanılan ilaçlara göre daha yüksektir (3).

- Amitriptiline: Trisiklik bir antidepresan olan amitriptilinin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber mast hücre stabilizasyonunda rol oynar. Bunun dışında, asetil kolin reseptör blokajı, H1 reseptör blokajı ve presinaptik serotonin geri alım inhibisyonu yaparak ağrılı uyaranların iletimini de düzenlediği öne sürülmüştür (88). Bu özelliği ile mesane kapasitesinde artış, interstisyel sistit semptomlarında anlamlı azalma oluşturabilir (89). Tedavide diğer antidepresan ilaç kullanımları da denenmektedir, ancak hiç biri ile ilgili kontrollü randomize çalışma bulunmamaktadır (14). Amitriptilinle yapılan prospektif, çift-kör ve plasebo kontrollü bir çalışmada, 50 hastalık bir seride 4. ay sonunda ilaç kullanan grubun %42’sinde, plasebo alan hastaların ise yalnızca %13’ünde semptom skorlarında anlamlı düşme bildirilmiştir (89). Başlangıçta amitriptilin yatmadan 1 saat önce ilk 3 hafta boyunca 10 mg dozunda alınmalı, daha sonra kademeli olarak 25 mg’a çıkarılarak hasta tolere ettiği ölçüde 75mg’a kadar yükseltilebilir (14).

- Hydroxyzine (Atarax®): Bir histamin (H1) antagonisti olan hydroxyzine mast hücre degranülasyonunu inhibe ederek etki gösterir. Aynı zamanda antikolinerjik, anjiyolitik ve analjezik etkileri de vardır (90). Sedasyon ve kas gevşemesi gibi yan etkileri olabilir (91). NIDDK’nın yapmış olduğu bir çalışmada plaseboya oranla hydroxyzine tedavisinin % 10 daha fazla iyileşme gösterdiği bildirilmiştir (92).

- Cimetidine: H2 histamin reseptör antagonistidir. Günde iki kez 400 mg dozunda kullanılabilir (3). 36 hastalık bir seride yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada cimetidine alan hastalarda suprapubik ağrı ve idrar sıklığı skorlarında daha fazla düzelme bildirilmiştir (93).

- Antikolinerjik/antispazmotikler: Mesanede önlenemeyen kontraksiyonlar, interstisyel sistit/aşırı aktif mesane birlikteliğinde semptomatik olarak uygulanabilir (14).

- Diğer oral ajanlar: Suplatast Tosilate, bir immün sistem düzenleyicisi olup IgE üretimi ve eozinofili açısından T helper hücrelerini baskılar (94). Quercetin, antienflamatuar özellikte bir ajan olup diğer ilaçlara ilave olarak kullanılabilir. Klinikte kullanımları olan ancak önerilme dereceleri düşük diğer oral ilaçlar ise: Analjezikler, antibiyotikler, antikonvülzan ilaçlar, gabapentin, siklosporin, kortikosterioidler, opioidler, SSRI ilaçlar (duloksetin, …vb), lökotrien inhibitörleri, üriner anestetikler, alfa-blokerler, vitamin E, Nifedipine, gabapentin, azathioprine, L-arjinin, rekombinan insan büyüme faktörü (2,3,95,96).

İntravezikal uygulamalar:

İntravezikal ilaç uygulamaları ile hedef yapıya yüksek konsantrasyonda tedavi uygulanır. Daha az sistemik yan etki ve daha çok semptomatik rahatlama bildirilmişse de; kateterizasyon, yüksek maliyet, ağrı, enfeksiyon riski ve lokal yan etkiler söz konusudur (2,95).

• 
  Dimetil sülfoksit (DMSO): DMSO kimyasal yapısı sonucu membranlardan difüzyonla geçerek anti-enflamatuar, analjezik ve kas gevşetici etkiler gösterir (3,95). İnterstisyel sistitli 33 hastada yapılan ve %50 DMSO ile plasebo karşılaştırmalı bir çalışmada semptomlarda ilaçla %53 subjektif iyileşme, plasebo ile %18 düzelme bildirilmiştir. Objektif olarak da sırası ile %93 ve %35 düzelme saptanmıştır (97). DMSO etkisi 72 saate kadar sürebilir ve ilaç uygulanımı sırasında üriner enfeksiyon, yeni mesane biyopsi öyküsü uygulama için kontrendikasyonlardır. İlaç uygulaması sonrası sarımsak benzeri bir koku oluşabilir (2,95).
  
• 
  Lidokain: İntravezikal lidokain uygulaması ile özellikle ağrının giderildiği ve tedavide başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Tek başına, ya da heparin ve sodyum bikarbonatla kombine edilerek verilebilir (98,99).
  
• 
  Bacillus Calmette-Guerin (BCG): Literatürde BCG uygulamaların ait kontrollü randomize prospektif çalışma sonuçları bulunmamaktadır. Küçük hasta sayılı bir araştırmada, interstisyel sistit tedavisinde BCG ve plasebo uygulamaları ile tedavide sırası ile %60 ve %27 başarı bildirilmiştir (100). Ancak, geç dönem sonuçlar bu başarıyı teyit etmemiştir. BCG uygulaması ile ilgili faz III çalışması da bulunmamaktadır (2,14,95).
  
• 
  Pentozan polisülfat: Oral kullanımı sonrası emilim ve biyoyararlanımı düşük olduğu için intravezikal uygulanımı önerilmiştir (2,95). Plasebo kontrollü yapılan 20 hastalık bir çalışmada 300 mg pentozan polisülfat (50 mL izotinik içerisinde) haftada 2 kez 3 ay boyunca uygulanmıştır. 3 ay sonunda pentozan grubunda 4, plasebo grubunda 2 hastada anlamlı rahatlama bildirilmiştir (101).
  
• 
  Heparin: Kronik olarak 10.000-20.000U/10mL izotonikle uygulanımı ile mesane yüzeyinin kaplanması hedeflenir. İntravezikal olarak 10.000-25.000 Ü dozlarında uygulandığı çalışmalarda heparinle semptomlarda anlamlı düzelme bildirilmiştir (102,103).
  
• 
  Hiyaluronik asit (hiyaluronan): Doğal bir glikozaminoglikandır. Morales 25 hastada yedi haftalık bir tedavi sonrası %71 cevap elde etmiştir (104). Shao ve ark., ise hidrodistansiyon sonrası hiyaluronan ve heparin uygulanan hastalarda 6 ve 9. aylar sonunda hiyaluronan uygulanan olgularda semptomatik olarak daha fazla rahatlama saptamışlardır (105).
  
• 
  Kondroitin sülfat: Bir başka glikozaminoglikan olan kondroitin sülfatla ile ilgili literatürde yapılmış az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bir ay boyunca intravezikal 40mL haftada bir kez uygulanması, daha sonra aylık dozlarla 1 yıl tedavinin devamı önerilmektedir (95,106).
  
• 
  Vanilloidler: Kapsaisin ve Resiniferotoksin (RTX) duysal nöronları düzenleyerek ağrı ve interstisyel sistit tedavisinde kullanılabilirler. RTX uygulaması ile gündüz ve gece idrar sıklığı, ağrı semptomlarında %50 azalma bildirilmiştir (107). Öte yandan, Payne ve ark., intravezikal RTX (0.01 mM – 0.1 mM) ya da plasebo ile tedavi ettikleri hastalarda 12 haftalık takip sonunda ağrı, sıklık, sıkışma, gece idrar sıklığında anlamlı düzelme olmadığını bildirmişlerdir (108).
  
• 
  Botulinum toksin enjeksiyonları: Lokal ya da genel anestezi ile uygulanabilir. Nörojenik mesane disfonksiyonu, aşırı aktif mesanede etkin bir şekilde kullanım alanı olan Botoks uygulamasının afferent C lifleri üzerinde anti-nosiseptif etkileri nedeni ağrılı mesane/interstisyel sistitte de kullanılabileceği bildirilmiştir. Smith ve ark., Botulinum toksinle tedavi ettikleri 13 hastada 3.7 aylık ortalama takipte %69 düzelme bildirmişlerdir (109). Giannantoni ve ark. ise 14 hastalık serilerinde 200 U Botulinum toksin uygulamış ve 3 aylık kısa takip süresinde semptomlarda %85.7 düzelme saptanmıştır (110).
  

Diğer ilaç uygulamaları ve araştırma konuları: Klorpaktin WCS-90 (Sodyum oxychloresene) %0.4, Gümüş nitrat, hidrokortizon, Nano-gümüş partikülleri, Mikofenolat mofetil, MN-001 ( mast hücre stabilizatörü), Montelukast (lökotrien reseptör antagonisti) ve lipozom uygulamalarıdır.

Girişimsel tedaviler:

• 
  Hidrodilatasyon: Mesanenin sıvı ile genişletilmesi, hem tanı hem de tedavi amaçlı kullanılabilir. Bilinen en eski ve geleneksel tedavi yöntemidir (95). Hastaların %60’ında 4-12 ay boyunca semptomların yok olmasına yol açtığı bildirilmiştir (14). Bir başka çalışmada, Dunn ve ark., 14 aylık bir sürede 25 hastanın 16’sında semptomların tamamen kaybolduğunu saptamışlardır (111). Öte yandan Badenoch ve ark., ise 56 hastalık bir seride 44 olguda hiçbir düzelme olmadığını bildirmişlerdir (112). Sıvı ya da balonla mesane genişletmeler sonrası az da olsa semptomlarda azalma bildirilmiştir. Semptomatik düzelmenin mekanizması olarak da; gerilmeye bağlı HB-EGF artışı ve antiproliferatif faktörde azalma olması gösterilmiştir (113).
  
• 
  Hiperbarik oksijen: %100 hiperbarik oksijen inhalasyonu ile yapılan tedavi sonrası 4 hastada anlamlı iyileşme, 2 hastada ise semptomlarda geçici düzelme gözlenmiştir (114). Literatürde hasta sayısının kısıtlı olduğu kanıt düzeyi düşük çalışmalarda hiperbarik oksijen tedavisinin güvenli ve kolay uygulanan bir yöntem olduğu bildirilmiştir. Ancak, yüksek maliyet, kolay ulaşılamama, uzun süreli bir tedavi olması gibi dezavantajları bulunmaktadır (2,95).
  
• 
  Nöromodülasyon: Tek taraflı sakral sinir stimülasyonunun (S3), uzun süreli ve tedaviye dirençli olgularda yararlı olabileceği bildirilmiştir. Ancak, ağrılı mesane sendromu/interstisyel sistitte, nöromodülasyonun ağrı tedavisinde yeterli olamayabileceği de öne sürülmektedir (115,116). Son dönemlerde kaudal epidural, pudendal sinir stimülasyonları ile ilgili çalışmalar da yürütülmektedir (117,118) .
  
• 
  Elektromotiv ilaç uygulaması (EMDA): İyontoforez yöntemi ile ilaçların uygulandıkları alanda daha iyi penetre olmalarını sağlayan bir sistemdir (2). Bu uygulama ile mesaneye lidokain, epinefrin ve deksametazon uygulanan çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmalarda, olguların %25-61’inde semptomlarda geçici bir süre için tam düzelme bildirilmiştir. EMDA tedavisi ümit verici bir yöntem olarak görülse de, pahalı oluşu ve kontrollü çalışmaların bulunmayışı dezavantajlarıdır (119,120).
  
• 
  Transüretral rezeksiyon, koagülasyon: Ülser olan olgularda rezeksiyon ve koagülasyonu hedefleyen bir tedavidir. Ülserin bulunmadığı hastalarda önerilebilen bir tedavi değildir. Tedavi uygulanan olgularda semptomlarda hafifleme ya da kesilme söz konusudur. Ancak kesin bir tedavi yöntemi olmayıp hastalığın ortadan kaldırılması da gerçekleşmez (2).
  
• 
  Diğerleri: Akupunktur, hipnoz, fizyoterapi, intravajinal stimülasyon gibi girişimsel uygulamalar tedaviye dirençli olgularda denenmektedir. Tamamlayıcı tıp olarak uygulanan akupunktur ya da hipnozla olgularda geçici bir süre için düzelme bildirilmiştir. Ancak, tedavi algoritmalarında henüz bu yöntemlere yer verilmemekte ve bilimsel anlamda da geniş kabul görmemektedirler (121,122).
  

Cerrahi: Diğer tedavilerle yanıt alınamayan ve çok şiddetli semptomları olan hastalarda son seçenek uygulamadır. Supra-trigonal, sub-trigonal ya da radikal sistektomi olarak 3 farklı cerrahi uygulanabilir (2). Tek başına mesane ogmentasyonu önerilmemektedir. Supratrigonal mesane çıkarımı ve enterosistoplasti / ogmentasyon ile subtrigonal sistektomiye göre daha başarılı sonuçlar elde edilmektedir. Sistektomi ve ileal konduit bugün için gelişmiş ülkelerde cerrahi tedaviler içerisinde uygulanmaktadır. Hastalar, sistektomi ve/veya kontinan ya da basit diversiyon uygulaması sonrasında nüks olabileceği ve ortotopik mesanede ağrının tekrar gelişebileceği konusunda bilgilendirilmelidirler (2,3).
KAYNAKLAR

1- Nordling J. Pelvic pain and interstitial cystitis: Therapeutic strategies, results and limitations. EAU update series 2: 179-186, 2004.

2- Fall M, Baranowski AP, Elneil S, Engeler D, Hughes J, Messelink EJ, et al. Guidelines on chronic pelvic pain. EAU Guidelines 2008. http://www.uroweb.org/guidelines.

3- Rosamilia A. Painful bladder syndrome/interstitial cystitis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 19: 843-859, 2005.

4- Hunner GL. Elusive ulcer of the bladder; further notes on a rare type of bladder ulcer with a report of twenty-five cases. Am J Obstet Dis Child 78: 3-8, 1918.

5- Messing EM, Stamey TA. Interstitial cystitis, early diagnosis, pathology and treatment. Urology 12: 381-392, 1978.

6- Gillenwater JY, Wein AJ. Summary of the national institute of arthritis, diabetes, digestive and kidney diseases workshop on interstitial cystitis, National institutes of health, Bethesda, Maryland, August 28-29, 1987. J Urol 140: 203-206, 1988.

7- Wein A, Hanno PM, Gillenwater JY. Interstitial cystitis: an introduction to the problem. In: Hanno PM, Staskin DR, Krane RJ, Wein AJ., editors. Interstitial cystitis. London, Springer-Verlag, 1990; 3-15.

8- Hanno PM. Diagnosis of interstitial cystitis. Urol Clin North Am 21: 63-66, 1994.

9- Abrams PH, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation sub-committee of the international continence society. Neurourol Urodyn 21: 167-178, 2002.

10- Van De Merwe JP, Nordling J, Bouchelouche P, Bouchelouche K, Cervigni M, Daha LK, et al. Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: An ESSIC proposal. Eur Urol 53: 60-67, 2008.

11- Nickel JC, Teichman JM, Gregoire M, Clark J, Downey J. Prevalence, diagnosis, characterization, and treatment of prostatitis, interstitial cystitis, and epididymitis in outpatient urological practice: The Canadian PIE study. Urology 66: 935-940, 2005.

12- Yu HJ. Prevalence of interstitial cystitits in Taiwan. Pan Asian interstitial cystitits conference, Tapei, Taiwan. April 2006.

13- Leppilahti M, Sairanen J, Tammela TL, Aaltomaa S, Lehtoranta K, Auvinen A. Prevalence of clinically confirmed interstitial cystitis in women: A population based study in Finland. J Urol 174: 581-583, 2005.

14- Tchetgen MB, Rackley RR, Abdelmalak JB. Interstitial cystitits. In: Vasavada SP, Appell RA, Sand PK, Raz S., editors. Female urology, urogynecology, and voiding dysfunction. New York, Marcel Dekker, 2005; 889-901.

15- Oravisto K. Epidemiology of interstitial cystitis. 1. In: Hanno P, Staskin D, Krane R., Wein A., editors. Interstitial cystitis. New york, Springer-Verlag, 1990; 25.

16- Held P, Hanno P, Wein A. Epidemiology of interstitial cystitis. 2. In: Hanno P, Staskin D, Krane R., Wein A., editors. Interstitial cystitis. New york, Springer-Verlag, 1990; 29.

17- Jones CA, Nyberg L. Epidemiology of interstitial cystitis. Urology 49: 2-9, 1997.

18- DeGroat W, Ratner V, DeLancey JO, Schaeffer AJ. Overcoming bladder disease. A report of the bladder research progress review group. August 2002. www2.niddk.nih.gov

19- Agarwal M, Dixon RA. A study to detect Helicobacter pylori in fresh and archival specimens from patients with interstitial cystitis, using amplification methods. BJU Int 91: 814-816, 2003.

20- Domingue GJ, Ghoniem GM, Bost KL, Fermin C, Human LG. Dormant microbes in interstitial cystitits. J Urol 156: 1321-1326, 1995.

21- Parsons CL, Greenberger M, Gabal L. The role of urinary potassium in the pathogenesis and diagnosis of interstitial cystitis. J Urol 159: 1862-1867, 1998.

22- Peeker R, Enerback L, Fall M, Aldenborg F. Recruitment, distribution and phenotypes of mast cells in interstitial cystitis. J Urol 163: 1009-1015, 2000.

23- Moore KH. Urogynecology: Evidence-based clinical practice. Interstitial cystitis. Springer, 2006; 154-158.

24- Fall M, Johansson SL, Aldenborg F. Chronic interstitial cystitis: a heterogeneous syndrome. J Urol 137: 35-38, 1987.

25- Dundore PA, Schwartz AM, Semerjian H. Mast cell counts are not useful in the diagnosis of nonulcerative interstitial cystitis. J Urol 155: 885-887, 1996.

26- Kream RM, Carr DB. Interstitial cystitis: a complex visceral pain syndrome. Pain Forum 8: 139-145, 1999.

27- Silk MR. Bladder antibodies in interstitial cystitis. J Urol 151: 346-349, 1994.

28- MacDermott JP, Stone AR, Miller CH, Levy N. Cellular immunity in interstitial cystitis. J Urol 145: 274-278, 1991.

29- Christmas TJ. Lymphocyte sub-population in the bladder wall in normal bladder, bacterial cystitis and interstitial cystitis. Br J Urol 73: 508-515, 1994.

30- Tan EM. Antinuclear antibodies; diagnostic markers for autoimmune diseases and probes for cell biology. Adv Immunol 44: 93-151, 1989.

31- Von Muhlen CA, Tan EM. Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 24: 323-358, 1995.

32- Koziol JA. Epidemiology of interstitial cystitis. Urol Clin North Am 21: 7-20, 1994.

33- Van de Merwe JP. Interstitial cystitis and systemic autoimmune diseases. Nat Clin Pract Urol 4: 484-491, 2007.

34- Liebert M, Wedemeyer G, Stein JA, Washington R, Faerber G, Flint A, et al. Evidence for urothelial cell activation in interstitial cystitis. J Urol 149: 470-475, 1993.

35- Keay S, Zhang CO, Shoenfelt J, Erickson DR, Whitmore K, Warren JW, et al. Sensitivity and specificity of antiproliferative factor, heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, and epidermal growth factor as urine markers for interstital cystitis. Urology 57: 9-14, 2001.

36- Keay S, Warren JW. A hypothesis for the etiology of interstitial cystitis based upon inhibition of bladder epithelial repair. Med Hypotheses 51: 79-83, 1998.

37- Sugimura K, Haimoto H, Nagura H, Kato K, Takahashi A. Immunohistochemical differential distrubition of S-100 alpha and S-100 beta in the peripheral nervous system of the rat. Muscle Nerve 12: 929-935, 1989.

38- Peeker R, Aldenborg F, Haglid K, Johansson SL, Rosengren L, Fall M. Decreased levels of S-100 protein in non-ulcer interstitial cystitis. Scand J Urol Nephrol 32: 395-398, 1998.

39- Twiss CO, Kilpatrick L, Triaca V, Arboleda V, Craske M, Ibrahimovic H, et al. Evidence for central hyperexitability in patients with interstitial cystitis. J Urol 177: 49, 2007.

40- Pontari MA, Hanno PM, Ruggieri MR. Comparison of bladder blood flow in patients with and without interstitial cystitis. J Urol 162: 330-334, 1999.

41- Van Ophoven A, Rossbach G, Paionk F, Hertle L. Safety and efficacy of hyperbaric oxygen therapy fort he treatment of interstitial cystitis: a randomized, sham controlled, double-blind trial. J Urol 176: 1442-1446, 2006.

42- Potts JM. Genitourinary pain and inflammation: Diagnosis and management. Springer, Humana Press, 2008; 3-11.

43- Hand JR. Interstitial cystitis: report of 223 cases (204 women and 19 men). J Urol 61: 291, 1949.

44- Erickson DR, Belchis DA, Dabbs DJ. Inflammatory cell types and clinical features of interstitial cystitis. J Urol 158: 790-793, 1997.

45- Simon LJ, Landis R, Erickson DR, Nyberg LM, ICDB Study Group. The interstitial cystitis database study: concepts and preliminary baseline descriptive statistics. Urology 49: 64-75, 1997.

46- Koziol JA, Clark DC, Gittes RF, Tan EM. The natural history of interstitial cystitis: a survey of 374 patients. J Urol 149: 465-469, 1993.

47- Warren JW, Langenberg P, Greenberg P, Diggs C, Jacobs S, Wesselmann U. Sites of pain from interstitial cystitis/painful bladder syndrome. J Urol 180: 1373-1377, 2008.

48- Butrick CW, Sanford D, Hou Q, Mahnken JD. Chronic pelvic pain syndromes: clinical, urodynamic, and urothelial observations. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 20: 1047-1053, 2009.

49- Myer RA, Ringkamp M, Campbell JN, Raja SN. Peripheral mechanism of cutaneous nocioception, Textbook of Pain. 5th edition. Editör: Mc Mahon S and Koltzenburg M. Elsevier, 2006; 1-34.

50- Siddall PJ, Cousins MJ. Persistent pain as a disease entity: Implications for clinical management. Anesth Analg 99: 510-520, 2004.

51- Dubner R. The neurobiology of persistent pain and its clinical implications. Adv Clin Neurophysiol 57: 3-7, 2004.

52- Mendell JR, Sahenk Z. Painful sensory neuropathy. N Eng J Med 348: 1243-1255, 2003.

53- Lukban JC, Whitmore KE. Chronic pelvic pain in interstitial cystitis. Female urology, urogynecology, and voiding dysfunction. 1st edition. Editör: Vasavada SP, Appell RA, Sand PK, Raz S. New York, Marcel Dekker, 2005; 903-917.

54- Koltzenburg M, Torebjork HE, Wahrin LK. Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain 117: 579-591, 1994.

55- Coderre TJ, Katz J. Peripheral and central hyperexcitability: differential signs and symptoms in persistent pain. Behav Brain Sci 20: 404-419, 1997.

56- Lilius HG, Oravisto KJ, Valtonen EJ. Origin of pain in interstitial cystitis. Scand J Urol Nephrol 7:150-152, 1973.

57- Schmidt RA, Vapnek JM. Pelvic floor behavior and interstitial cystitis. Semin Urol 9: 154-159, 1991.

58- Moldwin RM, Mendelowitz F. Pelvic floor dysfunction and interstitial cystitis. J Urol 151(suppl): 285A, 1994.

59- Das AK, White MD, Longhurst PA. Sacral nevre stimulation fort he management of voiding dysfunction. Rev Urol 1: 43-60, 2000.

60- Dasgupta J, Tincello DG. Interstitial cystitis/bladder pain syndrome: An update. Maturitas 64: 212-217, 2009.

61- Hanno P, Dmochowski R. Status of international consensus on interstitial cystitis/bladder pain syndrome/painful bladder syndrome: 2008 snapshot. Neurourol Urodyn 28: 274-286, 2009.

62- Bogart LM, Berry SH, Clemens JQ. Symptoms of interstitial cystitis, painful bladder syndrome and similar diseases in women: A systematic review. J Urol 177: 450-456, 2007.

63- O’Leary M, Sant G, Fowler F, Whitmore K, Sporalich-Kroll J. The interstitial cystitis symptom index and problem index. Urology 49: 58-63, 1997.

64- Parsons CL, Dell J, Stanford E, Bullen M, Kahn B, Waxwell T, et al. Increased prevalence of interstitial cystitis: Previously unrecognised urologic and gynecologic cases identified using a new symptom questionnaire and intravesical potassium test. Urology 60: 573-578, 2002.

65- Kavvadias T, Baessler K, Schuessler B. Pelvic pain in urogynaecology. Part I: evaluation, definitions and diagnoses. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct Jul 20, 2010. (Epub ahead of print)

66- Parsons CL, Rosenberg MT, Sassani P, Ebrahimi K, Koziol JA, Zupkas P. Quantifying symptoms in men with interstitial cystitis/prostatitis, and its correlation with potassium-sensitivity testing. BJU Int 95: 86-90, 2005.

67- Evans RJ, Sant GR. Current diagnosis of interstitial cystitis: An evolving paradigm. Urology 69: 64-72, 2007.

68- Johansson SL, Fall M. Clinical features and spectrum of light microscopic changes in interstitial cystitis. J Urol 143: 1118-1124, 1990.

69- Tomaszewski JE, Landis J, Russack V, Williams TM, Wang LP, Hardy C, et al. Biopsy features are associated with primary symptoms in interstitial cystitis: results from the interstitial cystitis database study. Urology 57: 67-81, 2001.