Kisa üRÜn biLGİSİ beşERİ tibbi ÜRÜNÜn adi ciflosiN®

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral yolla verildikten sonra siprofloksasinin akut toksisitesi çok düşük olarak sınıflandırılmıştır.

Türler	Uygulama	LD50 (mg/kg)
Fare	PO^a	≈ 5000
Sıçan	PO	≈ 5000
Tavşan	PO	≈ 2500

Kronik toksisite

Subakut tolerans çalışmaları (4 hafta)

Oral uygulama: Sıçanlara 100 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Köpeklerde histamin salımına bağlı yalancı alerjik reaksiyonlar görülmüştür.
Gözlenmiş tübüler değişiklikler siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemiş, disal renal tübülüs sisteminde kristal kompleksi çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonları olarak değerlendirilmiştir.
Subkronik tolerans çalışmaları (3 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda en yüksek doz grubunda (135 mg/kg) kristalüri ve renal tübüllerde değişiklikler gözlenmiştir.
Kronik tolerans çalışmaları (6 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg, maymunlara 30 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda yüksek doz grubunda (90 mg/kg) distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir.
Karsinojenite

Farelere 1000 mg/kg/gün dozuna kadar 21 ay, sıçanlara 125 mg/kg/gün dozuna kadar 24 ay (22 haftadan sonra doz 250 mg/kg vücut ağırlığı/gün düzeyine arttırılmıştır) verildiğinde herhangi bir doz düzeyinde kanserojen potansiyel görülmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda fertilite çalışmaları

Fertilite, yavrunun uterus içi ve doğum sonrası gelişimi ve F1 neslinin fertilitesi siprofloksasin ile etkilenmemiştir.

Embriyotoksisite çalışmaları

Siprofloksasinin embriyotoksik teratojen etkisi bulunmamıştır.

Sıçanlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim

Hayvanların doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimine etkisi olmadığı görülmüştür. Büyüme sürecinin sonunda yapılan histolojik araştırmalar yavrunun artiküler hasara uğradığına dair açık bir emare göstermemiştir.

Mutajenite

Siprofloksasin ile sekiz in vitro mutajenite testi yapılmış olup, test sonuçları aşağıda verilmiştir:

Salmonella: Mikrozom testi (Negatif)

E.coli: DNA onarım testi (Negatif)

Fare lemfoma hücresi ileri mutasyon testi (Pozitif)

Çin kobayı V79 hücre HGPRT testi (Negatif)

Suriye kobayı embriyo hücre transformasyon testi (Negatif)

Saccharomyces cerev.: Nokta mutasyon testi (Negatif), Mitotik çaprazlama ve gen konversiyonu testi (Negatif)

Sıçan hepatosit primer kültür DNA onarım testi – UDS (Pozitif)

Böylece sekiz testin iki tanesi pozitif sonuç vermiş, ancak aşağıdaki dört in vivo test negatif sonuç vermiştir.

Sıçan hepatosit DNA onarım testi

Mikronukleus testi (Fare)

Dominant letal testi (Fare)

Çin kobayı kemik iliği
Sekiz in vitro testten ikisi (fare lenfoma hücreleri mutasyon testi ve fare hepatosit primer kültür DNA onarım testi (UDS) pozitif sonuç vermesine rağmen, ilgili hedeflerin tümünü kapsayan in vivo test sistemleri negatif sonuçlar vermiştir.
Özet olarak siprofloksasinin anlamlı mutajenik potansiyeli olmadığı görülmüştür.
Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarının negatif sonuçları bu görüşü desteklemektedir.


Özel tolerans çalışmaları

Hem eski giraz inhibitörleri (örneğin nalidiksik ve pipedinik asit) hem de daha yeni olanlar (örneğin norfloksasin, ofloksasin) ile yapılan karşılaştırmalı hayvan çalışmalarında bu gruptaki maddelerin karakteristik bir hasar profillerinin olduğu bulunmektedir. Böbrek hasarı, immatür hayvanlrın ağırlık binen eklemlerinde kıkırdak hasarı ve göz hasarları ile karşılaşılabilir.

Renal tolerans

Hayvan çalışmalarında gözlenen kristalizasyon, özellikle insanlarda bulunmayan pH koşullarında meydana gelmiştir.

Hızlı enfüzyon ile karşılaştırıldığında, yavaş enfüzyon kristal presipitasyon riskini azaltmaktadır.
Renal tübülüslerde krsital çökmesi hemenve otomatik olarak böbrek hasarına yol açmaz. Hayvan çalışmalarında böbrek hasarları sadece yüksek dozlarda ve buna göre yüksek kristalüri ile meydana gelmiştir. Örneğin, kristalüriye her zaman yol açmalarına rağmen, çok yüksek dozlar bile zarar görülmeden iyi tolere edilmiş ve distal renal tübüllerde yabancı cisim reaksiyonu görülmemiştir.
Kristalüri olmaksızın böbrek hasarının meydana geldiği gözlenmemiştir. Hayvan çalışmalarında gözlenen böbrek hasarı, aminoglikozidlerde olduğu gibi böbrek dokusu üzerinde siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemeli; siprofloksasin, magnezyum ve proteinler kristal kompleksinin çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonu olarak göz önüne alınmalıdır.
Artiküler tolerans çalışmaları

Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanların ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde hasara neden olur.

Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişir. Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan, köpek) ile yapılan çalışmalarda kartilaj lezyonlarına dair delil bulunmamıştır. Genç beagle köpeklerinde yüksek doz siprofloksasinle (tearpötik dozun 1.3 ila .3.5 katı) yapılan bir çalışmada, tedaviden iki hafta sonra artiküler değişiklikler görülmüştür, bu değişiklikler 5 ay sonra da aynı kalmıştır. Terapötik dozlarda hiçbir etki görülmemiştir.
Kataraktojenik etkileri araştırma çalışmaları

Araştırmalara dayanarak, toksikolojik bakış açısından, özellikle parenteral uygulamada biyoyararlanımın en yüksek düzeyde olduğu ve uygulama süresinin 6 ay olduğu göz önüne alınırsa siprofloksasin tedavisinin katarakt oluşmasını başlatıcı bir riskinin bulunmadığı söylenebilir.

Retina tolerans çalışmaları

siprofloksasin, retine dahil çeşitli yapılarda bulunan melanine bağlanır. Retina üzerindeki potansiyel etkileri çeşitli pigmentli hayvan türlerinde değerlendirilmiştir. Siprofloksasin tedavisi retinanın morfolojik yapılarında ve elektroretinegrafik bulgularda değişikliğe neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kaplanmamış tablet:

Mikrokristalin selüloz

Mısır nişastası

Krospovidon CL

Koloidal silikondioksit

Magnezyum stearat

Film kaplama maddesi:

Opadry OY-D-7233 beyaz

• 
  Hidroksipropil metilselüloz
  
• 
  Titanyum dioksit
  
• 
  Talk
  
• 
  Polietilen glikol
  
• 
  Sodyum lauril sülfat
  

6.2 Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir

6.3 Raf ömrü

60 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25^oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Ambalaj materyalinin yapısı :

Bir yüzü şeffaf PVDC folyo, diğer yüzü üzeri baskılı alüminyum folyo kaplı blister.

Her bir karton kutu 10 veya 14 tablet blister içermektedir.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: [phone]

Faks: 0212 697 00 24
8. RUHSAT NUMARASI

194/11
9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

22.10.1999
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa /30