Kisa üRÜn biLGİSİ beşERİ tibbi ÜRÜNÜn adi ciflosiN®

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik lullanım kategorisi: C’ dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Siprofloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Önlem olarak, uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Siprofloksasinin gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmediğinden ve hayvan çalışmaları temelinde ilacın immatür fetal organizmada artiküler kıkırdak üzerinde hasar oluşturabilmesi muhtemel olduğundan (bkz. Bölüm 5.3), siprofloksasin gebe kadınlara reçete edilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Siprofloksasin anne sütüne itrah edilir. Olası artiküler hasar riskine bağlı olarak, siprofloksasin emzirme sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerindeki çalışmalar için bakınız: 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Siprofloksasin de dahil olmak üzere florokinolonlar, SSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastanın araba ya da araç kullanma becerisinde azalmaya neden olabilir (İstenmeyen etkiler). Bu durum özellikle alkolle birlikte alındığında görülür.

4.8 İstenmeyen etkiler

Siprofloksasin (oral, parenteral) ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalara dayanan advers ilaç reaksiyonları, sıklık bakımından CIOMS III kategorilerine göre listelenmiştir (toplam n= 51721, veri kilitleme noktası: 15 Mayıs 2005).

Siprofloksasin kullanımında bildirilen ADR sıklıkları aşağıda özetlenmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre sunulmuştur. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden kestirilememiştir).
Yalnızca pazarlama sonrası sürveyans sırasında tanımlanan ve sıklığı kestirilemeyen ADR'ler “bilinmeyen” başlığı altında belirtilmiştir.

Sistem organ sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Nadiren	Çok nadir	Bilinmeyen
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Mikotik süperenfeksiyonlar	Antibiyotik kaynaklı kolit (çok nadiren ölümle sonuçlanabilen)
Kan ve lenf sistemi		Eozinofili	Lökopeni (granülositopeni), anemi, nötropeni, lökositoz, trombositopeni, trombositemi.	Hemolitik anemi, agranülositoz, pansitopeni (hayaatı tehdit eden), kemik iliği depresyonu (hayatı tehdit eden)
İmmün sistem bozuklukları			Alerjik reaksiyon, alerjik ödem/anyijoödem	Anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok (hayatı tehdit eden), serum hastalığı benzeri reaksiyon
Metabolizma ve beslenme sistemi bozuklukları		Anoreksi	Hiperglisemi
Psikiyatrik bozukluklar		Psikomotor hiperaktivite/ ajitasyon	Konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, anksiyete reaksiyonları, anormal rüyalar (kabus), depresyon, halüsinayon	Psikotik reaksiyonlar
Sinir sistemi		Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, tat bozuklukları	Parestezi (periferik paraljezi) ve disestezi, hipoestezi, tremor (titreme), nöbetler, vertigo	Migren koordinasyon bozukluğu, koku bozuklukları, hiperestezi, intrakraniyal hipertansiyon	Periferal nöropati ve polinöropati
Görme bozuklukları			Görsel bozukluk	Görsel renk bozuklukları
İşitme bozuklukları			Kulak çınlaması, işitme kaybı	İşitme azalması
Kardiyak bozukluklar			Taşikardi		QT uzaması, ventriküler aritmi, torsades de pointes
Vasküler bozukluklar			Vazodilatasyon, hipotansiyon, senkop	Vaskülit
Solunum sistemi bozuklukları			Dispne (astımla ilgili durumlar dahil)
Sindirim sistemi bozuklukları	Bulantı, diyare	Kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrı, dispepsi, gaz şişkinliği		Pankreatit
Cilt ve subkutan doku bozuklukları		Döküntü, kaşıntı, ürtiker	Işık duyarlılığı reaksiyonları, spesifik olmayan veziküller	Peteşi, eritema multiforme minör, eritema nodosum, Stevens-Johnson sendromu (hayatı tehdit edici), toksik epidermal nekroliz (hayatı tehdit edici)
Kas-iskelet sistemi, Bağ Doku ve Kemik Bozuklukları		Artralji (eklem ağrısı)	Miyalji, artrit, kas tonusunda artış ve kramp	Kas güçsüzlüğü, tendinit, tendon rüptürü (çoğunlukla Aşil tendonu), myasthenia gravis şiddetlenmesi
Renal ve Üriner Bozukluklar		Renal bozukluk	Renal yetmezlik Hematüri Kristalüri Tübülointerstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama yeri reaksiyonları		Asteni, spesifik olmayan ağrı, rahatsızlık hissi, ateş	Ödem, terleme (hiperhidrozis)	Yürüyüş bozukluğu
Tetkikler		Alkalen fosfataz düzeyinde artış	Anormal protrombin seviyesi, amilaz artışı

*Bu reaksiyonlar, pazarlama sonrası çalışmalardan ve genelde QT uzaması risk faktörü olan hastalardan elde edilen advers reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.4).
Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, intravenöz ya da sıralı (intravenöz ila oral) tedavi uygulanan hasta alt gruplarında daha yüksek bir sıklık kategorisine sahiptir.

Yaygın	Kusma, transaminazlarda geçici artış, döküntü
Yaygın değil	Trombositopeni, Trombositemi, Konfüzyon ve Disoryantasyon, Halüsinasyonlar, Par- ve disestezi, Nöbetler, Vertigo, Görme bozuklukları, İşitme kaybı, Taşikardi, Vazodilatasyon, Hipotansiyon, Geçici karaciğer yetmezliği, Sarılık, Böbrek yetmezliği, Ödem
Seyrek	Pansitopeni, kemik iliği baskılanması, Anaflaktik şok, Psikotik reaksiyonlar, Migren, Koku alma bozuklukları, İşitme yetersizliği, Vaskülit, Pankreatit, Karaciğer nekrozu, Tendon yırtılması

Pediyatrik hastalar

Yukarıda bahsedilen artropati insidansı, yetişkinler için yapılan çalışmalardan elde edilen verilere refere etmektedir. Çocuklarda, sıklıkla artropati meydana gelmektedir. (bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [e-mail]; tel: [phone]; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bazı durumlarda akut, aşırı doz belirtisi olarak reversibl renal toksisite bildirilmiştir.

Doz aşımındaki semptomlar baş dönmesi, tremor, baş ağrısı, yorgunluk, nöbetler, halüsinasyonlar, konfüzyon, abdominal rahatsızlık, renal ve hepatik bozukluğun yanı sıra kristalüri ve hematimden oluşur. Geri döndürülebilir renal toksisite bildirilmiştir.
Bu nedenle rutin acil önlemlerinin dışında kristalürinin önlenmesi için eğer gerekli ise üriner pH ve asidite de dahil olmak üzere renal fonksiyonun izlenmesi önerilir. Hastalar iyi hidrate olarak tutulmalıdır.
Hemodiyaliz veya peritonal diyaliz ile sadece az miktarda (< % 10) siprofloksasin uzaklaştırılabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fluorokinolonlar

ATC kodu: J01MA02

Etki Mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz (topoizomeraz IV ve DNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.
Direnç Mekanizması

In vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Tekli mutasyonlar klinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençle sonuçlanabilir.
Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa' da yaygındır) ve efflux mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir. Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyel etkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasin ve diğer bir antimikrobiyal sınıf arasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençli organizmalar, siprofloksasine duyarlı olabilir.
Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitor konsantrasyonunu (MİK) genellikle 2 faktörden daha fazla geçmez.
Siprofloksasine In vitro Duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiği takdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncin yerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:
Aerobik Gram-pozitif Mikroorganizmalar

Bacillus anthracis

Enterococcus faecalis (birçok suşu sadece orta derecede duyarlıdır)

Staphylococcus aureus (metisiline-duyarlı)

Staphylococcus saprophyticus
Aerobik Gram-negatif Mikroorganizmalar

Aeromonas spp. Moraxella catarrhalis

Brucella spp. Neisseria meningitidis

Citrobacter koseri Pasteurella spp.

Francisella tularensis Salmonella spp. *

Haemophilus ducrevi Shigella spp.

Haemophilius influenzae Vibrio spp.

Legionella spp. Yersinia pestis
Anaerobik Mikroorganizmalar

Mobiluncus
Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae
Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine değişken derecelerde duyarlılık sergiler: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Camplybacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.
Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir:

Staphylococcus aureus (metisiline - duyarlı) ve Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealitycum, Anaerobik mikroorganizmalar (Mobiluncus, Peptostrococcus, Propionibacterium acnes dışında)
Solunum yoluyla geçen şarbon - İlave bilgi:

Bacillus anthracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonları bağlamında çalışmalar yürütülmüştür; bu çalışmalarda, enfektif doz kapsamındaki organizmada spor sayısını azaltmaya yönelik tedavi uygulandığında, maruziyetten hemen sonra başlanan antibiyotiklerin hastalıktan kaçınmada etkili olduğu gösterilmiştir.
İnsanlarda önerilen kullanım, birincil olarak in vitro duyarlılık ile insanlardan elde edilen sınırlı verilerle birlikte deneysel hayvan verilerine temellendirilmiştir. Erişkinlerde 500 mg bid (günde iki doz) dozda ağızdan uygulanan iki aylık siprofloksasin tedavisinin antraks enfeksiyonunun önlenmesinde etkili olduğu kabul edilmektedir. Tedaviyi uygulayan hekim antraks tedavisine ilişkin ulusal ve/veya uluslararası belgelerini göz önünde bulundurur.
Solunum yoluyla geçen şarbonun rheusus maymunu modelinde görülen hayatta kalmanın istatistiki olarak anlamlı derecede artması ile ilişkili ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonlanna, oral veya intravenöz siprofloksasin uygulanan yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda ulaşılır ya da bu konsantrasyonlar aşılır (bkz. Bölüm 4.2).
B. anthracis sporlarının (5-30 LD₅₀), 11 LD₅₀'lik (~5.5xl0⁵) teneffüs edilmiş ortalama dozuna maruz kalan rhesus maymunlarında plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada kullanılan şarbon kültürü için siprofloksasinin minimal inhibitor konsantrasyonu (MİK) 0.08 mcg/ml'dir.
Rhesus maymunlanna kararlı duruma kadar yapılan oral uygulamayı takiben tahmin edilen T_maks'da (uygulamadan 1 saat sonra) ulaşılan ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonları 0.98-1.69 µg/ml arasında değişkenlik göstermiştir. 12 saatlik ileriki dozda, ulaşılan ortalama kararlı durum dipnokta konsantrasyonu 0.12-0.19 µg/ml arasında değişkenlik göstermiştir.
B. anthracis'e maruz kaldıktan 24 saat sonra başlayan, 30 günlük oral siprofloksasin tedavisi gören hayvanlar için şarbona bağlı ölüm, plasebo grubuna (9/10) kıyasla anlamlı derecede daha düşük (1/9) bulunmuştur (p= 0.001). 30 günlük ilaç uygulama periyodunu takiben siprofloksasin tedavisi gören bir hayvan şarbondan ölmüştür.
5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Siprofloksasinin farmakokinetiği insanlarda değişik popülasyonlarda değerlendirilmiştir. Her 12 saatte bir oral olarak 500 mg siprofloksasin alan yetişkinlerde, kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu 2.97 µg/ml'dir; her 12 saatte bir intravenöz 400 mg siprofloksasin uygulanmasını takiben kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu ise 4.56 µg/ml'dir. Her iki rejim için kararlı durumdaki ortalama vadi serum konsantrasyonu 0.2 µg/ml'dir.

6-16 yaşları arasındaki 10 pediatrik hastada yapılan bir çalışmada, 12 saat ara ile yapılan 10 mg/kg dozundaki, 30 dakikalık 2 intravenöz enfüzyonu takiben ulaşılan pik plazma konsantrasyonu 8.3 µg/ml'dir ve vadi konsantrasyonlan 0.09-0.26 µg/ml arasında değişkenlik gösterir. İkinci intravenöz enfüzyondan sonra, 12 saatte bir uygulanan 15 mg/kg'lık oral tedaviye geçirilen hastalar ilk oral dozdan sonra 3.6 µg /ml'lik bir ortalama pik konsantrasyonuna ulaşır. Siprofloksasin'in pediyatrik hastalara uygulanmasını takiben -kıkırdak üzerindeki etkileri- dahil uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (İlave bilgi için, “Özel Uyarılar ve Önlemler” bölümüne bakınız.)
Emilim:

Tek doz 250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tablet oral yolla alındıktan sonra başlıca ince bağırsaklardan hızla absorbe olur ve alındıktan sonra 1-2 saat sonra doruk plazma düzeyine ulaşır.

Oral kullanımından sonra ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonu (mg/L)

(Süre, tablet alımından itibaren saat olarak verilmiştir)

Süre (saat)	250 mg/L	500 mg/L	750 mg/L
0.5	0.9	1.7	2.9
1.0	1.3	2.5	3.5
2.0	0.9	2.0	2.9
4.0	0.5	1.3	1.7
8.0	0.3	0.6	0.8
12.0	0.2	0.4	0.5

Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %70-80’dir. Doruk serum konsantrasyonu (C_maks) ve serum konsantrasyonu /zaman eğrisinin altındaki toplam alan (EAA) doz ile orantılı olarak artmıştır.

200 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verilmiş, eşdeğer serum konsantrasyon-zaman profili (EAA) bulunmuştur.
400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde, konsantrasyon-zaman profili (EAA) biyoeşdeğer bulunmuştur.
400 mg siprofloksasinin 60 dakika i.v. infüzyonu ile bulunan C_maks değeri, 750 mg oral dozun C_maks değerine benzemektedir.
Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğerdir.
Dağılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (% 20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde non iyonize formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difüze olur. Kararh durumda dağılım hacmi büyük olup (2-3 L/kg) serum düzeyim aşan konsantrasyonda dokulara geçer.

Biyotransformasyon:

Küçük konsantrasyonlu 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (M1), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) ve formilsiprofloksasin (M4) olup; M1 ve M3'ün antibakteriyel aktivitesi nalidiksik asitle karşılaştırılabilir niteliktedir. Daha az miktarda bulunan M4'ün in vitro antimikrobiyal aktivitesi ise norfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasyon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda ise renal yol dışından, özellikle feçesle itrah edilir.

Siprofloksasin atılımı (Doza % oranı)

Oral

İdrar Feçes

Siprofloksasin 44.7 25.0

Metabolitler (M1-M4) 11.3 7.5
Renal klerens 0.18-0.3 L/saat/kg, total vücut klerensi 0.48-0.60 L/saat/kg'dır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır.
Siprofloksasinin non-renal sekresyonu başlıca metabolizma kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun % l'i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksek konsantrasyonda bulunur.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çocuklardaki bir çalışmada C_maks ve EAA yaşa bağlı değildi. C_maks ve EAA değerlerinde multiple doz (10 mg/kg/TID) uygulamasını takiben kayda değer bir artış görülmemiştir. Ciddi septisemisi olan 10 çocuktan, 1 yaşından küçük olanlarda 10 mg/kg doz seviyesinde 1 saatlik infüzyonu takiben C_maks değeri 6.1 mg/L (aralık 4.6-8.3 mg/L); 1 ila 5 yaş arasındaki çocuklarda ise C_maks 7.2 mg/L (aralık 4.7-11.8 mg/L) bulunmuştur. EAA değerleri ilgili yaş gruplarında sırasıyla 17.4 mg*saat/L (aralık 11.8-32.0 mg*saat/L) ve 16.5 mg*saat/L (aralık 11.0-23.8 mg*saat/L) 'dir. Bu değerler yetişkinler için terapötik dozlarda rapor edilen aralıktadır. Çeşitli hastalıkları olan pediatrik hastaların popülasyon farmakokinetik analizleri esas alındığında, çocuklardaki tahmini ortalama yarı-ömrü 4-5 saat ve oral süspansiyonun biyoyararlanımı ise yaklaşık %60'tır.