Клинические рекомендации по диагностике и лечению

Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых 

веществах и энергии для детей первого года жизни  

(на кг массы тела)

Возраст

(мес.)

Энергия,

ккал/ кг

Белок,

г/кг

жиры,

г/кг

Углеводы, 

г/кг

0-3

115

2,2

6,5

13

4-6

115

2,6

6,0

13

7-12

110

2,9

5,5

13

Таблица 6. 

нормы физиологической потребности  

в основных пищевых веществах и энергии  

для детей старше года*

Возраст

Энергия, 

ккал

Белок,  

г/день**

жиры, 

г/день

Углеводы, 

г/день

от 1 года до 2 лет

1200

36 (28)

40

174

от 2 лет до 3  лет

1400

42 (33)

47

203

от 3 лет до 7 лет

1800

54 (46)

60

261

от 7 лет до 11 лет

2100

63 (54)

70

305

от 11 лет до 14 лет 

мальчики

2500

75 (64)

83

363

от 11 лет до 14 лет 

девочки

2300

69 (59)

77

334

от 14 лет до 18 лет 

юноши

2900

87 (74)

97

421

от 14 лет до 18 лет 

девушки

2500

76 (64)

83

363

* МР 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энер-

гии и пищевых веществах для различных групп населения Российской 

Федерации» п.5, табл.5.4.

** В скобках указано ориентировочное потребление белка за счёт 

специализированной смеси без фенилаланина.

27

Белок за счет естественных продуктов в диете рассчитывает-

ся, исходя из допустимых суточных количеств ФА с учетом, что 

1 г белка содержит приблизительно 50 мг ФА. В зависимости от 

переносимости пищевого фенилаланина допустимое и безопас-

ное количество ФА в сутки составляет от 90 до 35 мг/кг массы 

тела для детей первого года жизни. В питании детей старше года 

допустимое количество ФА постепенно снижается от 35 до 10 

мг/кг массы тела ребенка (табл. 7).

Таблица 7. 

Допустимое количество фенилаланина в питании детей с 

ФКУ в зависимости от возраста

Возраст детей

Количество фенилаланина 

(мг/кг массы тела в сутки)

от 0 до 2 месяцев

90-60

2-6 месяцев

55-45

6-12 месяцев

40-35

1-3

35-25

3-7 

25-20

7 и старше

20-10

Недостающее  количество  белка  восполняется  за  счет  спе-

циализированных лечебных продуктов - смеси аминокислот без 

фенилаланина и низкобелковых продуктов питания. Аминокис-

лотные смеси различаются по белковому эквиваленту (БЭ) (от 

13 г до 77,5 г на 100 г сухого продукта) и других питательных 

веществ (углеводы, жиры, витамины, микро- и макроэлементы). 

Все смеси в своем составе не содержат фенилаланин. Амино-

кислотные смеси с содержанием 13-15 г БЭ в 100 г сухой сме-

си предназначены для детей первого года жизни. Детям более 

старшего возраста назначаются смеси с более высоким БЭ (см. 

приложение 2).

На первом году жизни необходим ежедневный подсчет коли-

чества   фенилаланина, получаемого с пищей, учет белков, жи-

ров, углеводов, энергии, употребляемой пациентом. 

28

Расчет суточной дозы специализированного продукта произ-

водится по формуле:

(Ps-Pn) х 100 ,

P

где Ps - суточное количество белка,

Pn - белок  естественных продуктов,

P - БЭ в 100 г сухого специализированного продукта

пример расчета питания ребенку с ФКУ

Ребенок 3 лет, масса тела 14,5 кг

1.  Общее суточное количество белка в рационе больного  

(см. табл.5): 

  54,0г

2.  Допустимое суточное количество фенилаланина  

(см. табл.6):

  25 х 14,5 = 363 мг

3.  Допустимое количество белка естественных продуктов  

(1г белка содержит 50 мг фенилаланина):

  З6З:50 = 7,3 г

4.  БЭ специализированного продукта  на основе смеси 

L-аминокислот без фенилаланина:

  54,0 - 7,3 = 46,7 г

5.  Суточное количество аминокислотной смеси  

(100 г  содержит 20 г белка):

  46,7 x 100:20 = 233г

6.  Рекомендуемое суточное количество жира в рационе  

(см. табл.5): 

  60 г.

7.  Рекомендуемое суточное количество углеводов  

(см. табл.5): 

  261 г.

29

Для удобства организации лечебного рациона часто исполь-

зуют так называемый «пищевой светофор», в котором натураль-

ные продукты подразделяются на три группы в зависимости от 

содержания в них белка (приложение 3).

В красный список входят продукты с высоким содержани-

ем ФА, которые полностью исключаются из рациона больных 

ФКУ.

желтый  список  –  продукты,  которые  содержат  умеренное 

количество  белка  и,  следовательно,  фенилаланина,  и  поэтому 

должны использоваться с осторожностью, в небольших количе-

ствах и под систематическим контролем ФА крови. Они должны 

равномерно распределяться в течение дня.

Зеленый  список  –  продукты,  содержащие  незначительное 

количество фенилаланина, которые могут применяться свобод-

но в обычных количествах под контролем уровня ФА в крови. 

При организации диетотерапии необходимо учитывать:

-  клиническую форму заболевания;

-  уровень ФА в крови;

-  возраст ребенка; 

-  нутритивный статус (физическое развитие);

-  толерантность ребенка к пищевому ФА;

-  количество ФА и натурального белка, получаемого с пищей;

-  количество основных пищевых веществ и энергии в лечеб-

ном рационе.

При назначении диеты важен индивидуальный и дифферен-

цированный  подход  к  использованию  специализированных  и 

натуральных продуктов соответственно возрасту ребенка.

ФА является незаменимой аминокислотой, необходимой для 

адекватного  развития.  Установлено,  что  чем  младше  ребенок, 

тем в большем количестве ФА он нуждается, так как, в отличие 

от взрослых, 40% пищевого ФА у детей первого года жизни рас-

ходуется на синтез собственных белков. 

30

Высокий уровень ФА в крови оказывает негативное влия-

ние  на  развитие  мозга,  в  то  время  как  недостаточное  посту-

пление  этой  незаменимой  аминокислоты  в  организм  может 

явиться причиной отрицательного азотистого баланса. Поэто-

му очень важно определить безопасное суточное содержание 

ФА в рационе больного ребенка. Генетическая гетерогенность 

заболевания  определяет  степень  активности  ферментов,  уча-

ствующих в обмене аминокислот и влияет на индивидуальную 

толерантность к ФА, которая оценивается в первые дни дието-

терапии.

У больных ФКУ старше 18 лет возможно смягчение диети-

ческих  ограничений  за  счет  включения  в  рацион  небольшого 

количества натуральных круп, кисломолочных и других продук-

тов, в которых содержание ФА относительно не велико. Такие 

диетические  «послабления»  должны  проходить  на  фоне  регу-

лярного контроля уровня ФА в крови и при сохранении исполь-

зования в диете продукта с высоким БЭ без ФА на основе смеси 

аминокислот в количестве не менее 50% от суточной потребно-

сти в белке. Цель назначения специализированного продукта в 

данной возрастной группе, помимо обеспечения больных адек-

ватным количеством белка, состоит в увеличении потребления 

так называемых «больших нейтральных аминокислот», то есть 

тирозина, триптофана, лейцина, изолейцина и валина, обладаю-

щих физиологическим эффектом торможения транспорта фени-

лаланина и аномальных продуктов его обмена через гематоэнце-

фалический барьер в мозг.

Для больных ФКУ, независимо от возраста, сохраняется за-

прет на продукты, наиболее богатые ФА, такие как мясо, рыба и 

изделия из них. Творог, твёрдые сыры, бобовые, куриные яйца, 

орехи могут в ограниченном количестве входить в рацион паци-

ентов старшего возраста с учетом толерантности к ФА. Не ре-

комендуется употребление пациентами с ФКУ продуктов «fast 

food», газированных напитков с подсластителями (аспартам или 

пищевая добавка Е951), содержащими ФА.

31

Для  женщин,  больных  ФКУ,  в  преконцептуальный  период 

и в течение всей беременности необходим возврат к наиболее 

строгим  диетическим  ограничениям  с  полным  исключением 

продуктов из «красного» и «желтого» списка и равноценным за-

мещением их специализированным продуктом на основе смеси 

аминокислот без ФА.

Тактика диетотерапии  

при сопутствующих заболеваниях

При  возникновении  острых  инфекционных  заболеваний, 

выраженной  гипертермии,  интоксикации,  различных  диспеп-

сических явлениях и отказе от приема аминокислотной смеси 

возможно  кратковременное  (на  несколько  дней)  прекращение 

диетотерапии с заменой лечебных продуктов на натуральные с 

невысоким содержанием белка. После стихания острого перио-

да болезни в рацион ребенка вновь вводится специализирован-

ный продукт, но за более короткий период, чем в начале лече-

ния. Если ребенок не отказывается от пищи во время болезни, 

приостанавливать диетотерапию не следует.

Лечение сопутствующих соматических заболеваний у детей 

с ФКУ проводится по общепринятой схеме и не требует прекра-

щения диетотерапии. 

Медикаментозная терапия ГФА и ФКУ

Синтетический  аналог  ВН

4

  –  сапроптерина  дигидрохло-

рид  является  патогенетическим  методом  лечения  для  ВН

4

-

дефицитных  форм  ГФА  и  применяется  для  лечения  чувстви-

тельных к ВН

4

 терапии больных с ФАГ зависимыми ГФА, вклю-

чая ФКУ. 

В настоящее время данный лекарственный препарат зареги-

стрирован в России под торговым наименованием Куван, реги-

страционное удостоверение от 15.07.2014 №ЛП-002533.

32

Международное непатентованное название (МНН): сапроп-

терин. Код АТХ: А16АХ07

Лекарственная форма: диспергируемые таблетки 100 мг (эк-

вивалентно 76,8 мг сапроптерина).

1 таблетка содержит: действующее вещество - сапроптери-

на дигилрохлорид -100 мг (эквивалентно 76,8 мг сапроптерина); 

вспомогательные  вещества:  аскорбиновая  кислота  –  5,00мг, 

кросповидон  -13,5мг,  кальция  гидрофосфат  -6,54  мг,  манни-

тол -171,18 мг, рибофлавин -0,03 мг, натрия стеарилфумарат – 

3,75мг.

Показания к применению:

-  Гиперфенилаланинемия у взрослых и детей с фенилкетонури-

ей или нарушением обмена тетрагидробиоптерина (в комбина-

ции с диетой).

Противопоказания:

-  Повышенная  чувствительность  к  сапроптерину  или  любому 

другому компоненту препарата;

-  Период грудного вскармливания.

С осторожностью применяется при следующих 

состояниях:

-  Судороги в анамнезе, признаки эпилептиформной активности 

при ЭЭГ. 

-  Пожилой возраст (старше 65 лет).

-  Почечная или печеночная недостаточность.

-  Беременность и детский возраст до 4-х лет.

-  Одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидро-

фолатредуктазы  (в  т.ч.4-метотрексат,  триметоприм),  вазоди-

лататорами, (в т.ч. при местном применении нитроглицерин, 

изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ин-

гибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, миноксидил).

33

Фармакокинетика и метаболизм

Сапроптерина  дигидрохлорид  метаболизируется,  главным 

образом в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. После 

приема внутрь растворенной в воде таблетки Куван, активный 

компонент препарата – сапроптерин абсорбируется в желудочно-

кишечном тракте, при этом максимальная концентрация в плаз-

ме крови (Cmax) натощак достигается через 3-4 ч после приема 

препарата.  Скорость  и  степень  абсорбции  сапроптерина  зави-

сит от характера принимаемой с ним пищи. Высококалорийная 

пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию са-

проптерина,  по  сравнению  с  приемом  препарата  натощак,  что 

через 4-5 ч после приема приводит к повышению его Cmax, в 

среднем, на 40-85%.

Данные клинических исследований

Программа  клинических  исследований  III-ей  фазы  пре-

парата Куван включала в себя 2 рандомизированных плацебо-

контролируемых  исследования  у  пациентов  с  ФКУ.  В  данных 

исследованиях была показана эффективность препарата Куван 

в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови и 

увеличения  толерантности  к  фенилаланину,  поступающему  с 

пищей.

 

Считается, что BH

4

 может выступать в качестве фармацевти-

ческого шаперона, приводя к улучшению складывания (тетраме-

ризации) и увеличению стабильности мутантного белка-энзима. 

Генотип  может  служить  предиктором  ответа  на  сапроптерин. 

Однако, на сегодняшний день недостаточно данных для оконча-

тельного заключения о связи выявленной мутации и характером 

ответа на сапроптерин.  У пациентов с одинаковыми мутациями 

чувствительность к терапии сапроптерином может различаться.

Каждому пациенту с недостаточностью ФАГ должно быть 

предложено тестирование сапроптерином для оценки чувстви-

тельности  к  данному  препарату.  Тестирование  целесообразно 

проводить до начала диетотерапии, сразу после выявления ГФА 

или ФКУ.

34

Перед процедурой родители (или законные представители) 

пациента должны подписать информированное согласие на про-

ведение тестирования. 

Процедура  тестирования  проводится  в  амбулаторных 

условиях, а  при  невозможности  амбулаторного тестирова-

ния –  в условиях стационара.

Тестирование потенциальной чувствительности к лечению и 

лечение  сапроптерином  проводит  и  контролирует  врач-генетик, 

который осуществляет лечение и наблюдение  пациентов с ФКУ. 

Тестирование  на  определение  потенциальной  чувствитель-

ности к препарату Куван начинают при стабильном уровне ФА в 

сыворотке крови не ниже 450 мкмоль/л (7,5мг/дл), и при отсут-

ствии у пациента острых воспалительных и других заболеваний 

(или обострения хронических заболеваний). При тестировании 

младенцев рекомендуется, чтобы уровень ФА крови установил-

ся на значениях 480-600 мкмоль/л (8-10мг/дл).

Для  подтверждения  необходимого  уровня  ФА  у  пациента 

перед тестированием в течение как минимум двух суток реко-

мендуется осуществление мониторинга уровня ФА в крови еже-

дневно, а для учета физиологических суточных колебаний ФА 

- каждые 8 часов (3 раза в сутки).

В  1-е  сутки  тестирования  чувствительности,  после  забора 

анализа крови натощак или через два и более часов после корм-

ления  (для  грудных  детей)  (ориентировочно  в  8-00  утра)  для 

определения исходного уровня ФА, пациент принимает рассчи-

танную дозу Кувана во время завтрака вместе с едой (ориенти-

ровочно в 8-30 утра). Затем ежедневно в течение 7 дней утром 

(в одно и то же время) вместе с завтраком пациент получает рас-

считанную дозу Кувана и придерживается рассчитанной диеты 

без изменений. На 8-е сутки тестирования утром натощак берут 

кровь на ФА и анализируют полученные результаты. В случае 

отсутствия  ответа  на  лечение  на  8  сутки  тестирование  может 

быть  пролонгировано  до  28  дней  при  еженедельном  контроле 

концентрации фенилаланина в крови. 

35

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать один раз в день в одно и то же 

время,  предпочтительно  с  утра,  во  время  еды  для  увеличения 

абсорбции. Рекомендованное количество таблеток растворяют в 

воде, помешивая раствор. Время растворения может составлять 

несколько  минут.  Для  ускорения  растворения  таблетки  можно 

измельчить. В полученном растворе могут быть видны неболь-

шие частицы, их присутствие не оказывает влияния на эффек-

тивность препарата. После приготовления раствор следует вы-

пить в течение 15-20 минут.

Приготовление раствора препарата для детей грудного и 

раннего возраста 

Для  доз  менее  100  мг  одну  таблетку  растворяют  в  100  мл 

воды. соответственно, в 1 мл раствора будет содержаться 1 мг 

сапроптерина. Для приема рекомендованной дозы (в мг) нужно 

взять  соответствующее  количество  мл  полученного  раствора. 

Для приготовления раствора точно в соответствии с необходи-

мым объемом следует использовать подходящую емкость с гра-

дуировкой в мл.

Применение у детей

Назначенное врачом количество таблеток растворяют не бо-

лее чем в 120 мл воды и размешивают до полного растворения.

Применение у подростков и взрослых 

Назначенное врачом количество таблеток растворяют в 120-

240 мл воды и размешивают до полного растворения.

Расчет дозы препарата производится на основе массы тела 

пациента  исходя  из  10-20мг/кг.  Тестирование  на  чувствитель-

ность к Кувану целесообразнее сразу начинать с дозы 20мг/кг, 

так как проведение тестирования в дозах <20 мг / кг может при-

вести к неправильной оценке  ответа пациента. Суточная доза 

должна округляться к ближайшему числу, кратному 100, соглас-

36

но математическим законам. Например, дозы от 401 до 450 мг 

следует округлять до 400 мг, что соответствует 4 таблеткам, а 

дозы от 451 до 499 мг следует округлять до 500 мг, т.е. до 5 та-

блеток.

Важным условием в период тестирования является соблюде-

ние стабильного рациона питания.

Ответ на лечение препаратом Куван оценивается по сте-

пени снижения концентрации фенилаланина в крови больного. 

Пациент считается чувствительным, если разница уровня ФА, 

полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и 

исходного уровня ФА перед началом приема препарата состав-

ляет 30% и более. 

Если в ходе тестирования уровень ФА снижается на 85% и 

более, необходимо проводить дифференциальную диагностику 

с ВН

4

-дефицитными формами ГФА. 

Ответ на лечение сапроптерином можно рассчитать по фор-

муле:

(ФА

1

- ФА

2

) х 100

ФА

1

где ФА

1

 – исходный уровень фенилаланина (до начала приема 

препарата),

ФА

2

 - уровень фенилаланина по окончании периода оценки от-

вета на лечение.

Пример проведения тестирования на чувствительность к 

Кувану

Ребенку 5 лет с ФАГ-зависимой ФКУ, масса тела 18 кг.

1.  Дни 1-й и 2-й: забор крови из пальца в 8.00. Средний резуль-

тат  ФА  стабильный  –  7,5-9мг/дл.  В  течение  последующих 

дней  тестирования  диета  ребенка  сохраняется  без  измене-

ний.

2.  Расчет дозы препарата: 18 кг х 20 мг/кг =360 мг, округляется 

до 400 мг, что эквивалентно 4 таблеткам сапроптерина.

37

3.  День 3-й: забор крови в 8.00 (ФА

1

), прием препарата во вре-

мя завтрака в 8.30.

4.  День 10-й: забор крови в 8.00 (ФА

2

), расчет ответа на лече-

ние препаратом:

ФА

1 

= 9мг/дл, ФА

2

=6мг/дл

(9 - 6) х 100 : 9= 33,3%

Заключение: снижение уровня ФА в течение 7 дней те-

стирования  потенциальной  чувствительности  к  препарату 

Куван составило 33,3% - пациента можно считать потенци-

ально чувствительным к лечению сапроптерином.

Долговременная  (истинная)  чувствительность  к  препарату 

оценивается в процессе лечения при систематическом монито-

рировании уровня ФА в крови и оценке изменения толерантно-

сти к пищевому ФА.

Коррекция дозы

Лечение  препаратом  Куван  необходимо  начинать  как  мож-

но раньше для предупреждения развития у детей необратимых 

неврологических нарушений, а у взрослых - когнитивной недо-

статочности и психических нарушений вследствие длительного 

повышении концентрации фенилаланина в крови.

При  приеме  препарата  Куван  концентрация  фенилалани-

на в крови может снизиться ниже целевого терапевтического 

уровня. Для поддержания концентрации фенилаланина в кро-

ви в пределах рекомендованного терапевтического диапазона 

может понадобиться коррекция дозы сапроптерина или изме-

нение поступления фенилаланина с пищей. Через 1-2 недели 

после  каждой  коррекции  дозы  препарата,  особенно  у  детей, 

рекомендуется определять концентрацию фенилаланина и ти-

розина  в  крови,  а  также  регулярно  контролировать  эти  пока-

затели  в  дальнейшем  под  наблюдением  лечащего  врача.  При 

невозможности  достижения  целевой  концентрации  фенила-

38

ланина  в  крови  на  фоне  лечения  препаратом  Куван,  следует 

проверить точность соблюдения пациентом терапевтического 

режима и диеты перед принятием решения о коррекции дозы 

препарата. Прекращать прием препарата Куван можно только 

под  наблюдением  лечащего  врача.  Поскольку  концентрация 

фенилаланина  в  крови  после  прекращения  приема  препарата 

Куван может возрастать, необходим более частый ее контроль 

в период изменения схемы лечения, а также коррекция диети-

ческих рекомендаций. В настоящее время рекомендуется под-

держивать уровень ФА крови в диапазоне 120-360 мкмоль/л у 

пациентов всех возрастов.

Длительная медикаментозная терапия у   больных  ФКУ, от-

вечающих на лечение  сапроптерином снижением уровня ФА 

в  крови,  проводится  в  комбинации  с  диетой  при  использова-

нии аминокислотных смесей, количество которых определяет 

врач.