Klinická farmakologie a farmacie
Yüklə 129,82 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Petra Maršálková, Milan Grundmann
- The currently available immunosuppressive agents have been used for the management of patient with a wide range of medicinal issues
- immunosuppressive agents, corticoids, polyclonal antibodies, monoclonal antibodies.
- Klinická farmakologie a farmacie
|
138 Klinická farmakologie a farmacie | 2009; 23(3) | www.klinickafarmakologie.cz Přehledové práce Imunosupresiva jsou chemicky různorodé látky, které působí v různých stupních imunitní reakce. Hlavní uplatnění nacházejí imunosupre- sivní léčiva v transplantologii, některá současně dostupná imunosupresiva byla vyvinuta k po- užití při autoimunitních chorobách a závažných projevech alergie. Další využití je v hematoonko- logii a v kardiologii, monoklonální protilátky jsou používány v diagnostice. Některá imunosupresi- va vyvolávají imunodepleci efektorových buněk, zatímco jiná jsou převážně imunomodulátory, které ovlivňují aktivitu buněk obvykle pomocí inhibice cytokinů. Některá léčiva mají nespe- cifický účinek na imunitní systém, zatímco jiná působí na specifické cíle. Léčiva s nespecifickým účinkem daleko častěji způsobují závažné nežá- doucí účinky. Farmakologický účinek specificky působících léčiv může být snížen, pokud je cíl jejich účinku obejit alternativní cestou. Kortikoidy Kortikoidy jsou stále součástí většiny imuno- supresivních protokolů a jsou používány i jako léčba první linie při rejekci štěpu. Dalšími indika- cemi jsou revmatoidní a kolagenní onemocnění. K prevenci rejekce štěpu jsou využívány zejména prednison a prednisolon (1, 2). Mechanizmus účinku: Kortikosteroidy mají rozmanité protizánětlivé a imunomodulační účinky. Ty zahrnují stabilizaci lysozomálních membrán, útlum syntézy prostaglandinů, snížení uvolňování histaminu a bradykininu a snížení ka- pilární permeability. Kortikoidy prostupují do cy- toplazmy a váží se na glukokortikoidní receptory. Doposud byly identifikovány dva subtypy gluko- kortikoidního receptoru (GR), GRα a GRβ. Subtyp GRα je popisován ve všech tkáních a reprezen- tuje klasické účinky endogenně vyplavených či exogenně podaných glukokortikoidů. Subtyp GRβ se vyskytuje bez výraznější tkáňové spe- cifity, na rozdíl od GRα neváže endogenní ani exogenní glukokortikoidy, vazbou transkripčních faktorů uvolněných při aktivaci GRα se podílí na modulaci aktivity GRα, aktivitu GRα zpět- novazebně inhibuje. V nepřítomnosti ligandu je GR popisován v inaktivním stavu v multi- proteinovém komplexu v cytoplazmě buňky. V cytoplazmě je GR vázán na dvě molekuly HSP 90 (heat shock protein) a jednu molekulu HSP 70 a několik dalších složek proteinové struktury, které udržují GR v inaktivním stavu. Po navázání ligandu dochází k alosterické modifikaci vazeb- ných míst GR a k odštěpení molekul rodiny HSP a zbývajících inaktivačních proteinových slo- žek. Takto modifikovaný komplex GR s ligandem podléhá již v cytoplazmě dimerizaci za vzni- ku stabilních homodimerů GR/GR, které jsou transportovány do buněčného jádra. Vzniklé homodimery jsou schopny vazby se specifickým místem ve struktuře DNA, mechanizmus dimeri- zace není doposud přesně znám. Homodimery GR/GR se vážou na specifické vazebné místo pro glukokortikoidy označované jako GRE a mohou aktivovat negativní GRE promotor (nGRE) nebo pozitivní GRE promotor (pGRE). Vazba homodi- meru na nGRE ústí v inhibici genové transkripce, zatímco vazba na pGRE místo vede k indukci genové transkripce, zahrnující transkripci genů rodiny jaderných aktivačních faktorů (NFAT – nuclear factor of activated T cells). Tyto geny jsou důležité v aktivaci transkripce a produkce rozličných prozánětlivých cytokinů a výsledkem je pokles zánětlivé odpovědi díky snížené pro- dukci cytokinů, zahrnujících interleukiny IL-1, IL-2, IL-6, interferon-γ (INF-γ), a tumor nekrotizující faktor α (TNF-α). Kortikoidy také oslabují funkci monocytů/makrofágů a snižují počet cirkulují- cích CD4+ T-lymfocytů (3). Farmakokinetika a klinické aplikace vybraných imunosupresiv I.
Ústav klinické farmakologie, Fakultní nemocnice Ostrava a Fakulta zdravotnických studií, Ostravská univerzita, Ostrava
Klíčová slova: imunosupresiva, kortikoidy, polyklonální protilátky, monoklonální protilátky. Pharmacokinetics and clinical applications of selected immunosuppressants I.
Key words: immunosuppressive agents, corticoids, polyclonal antibodies, monoclonal antibodies. Klin Farmakol Farm 2009; 23(3): 138–141 Tabulka 1. Farmakokinetické parametry kortikoidů (t1/2, poločas eliminace; Cl, clearance; Vd, distribuční objem; fu vazba na plazmatické proteiny; F, absolutní biologická dostupnost po perorálním podání) Farmakokinetika t 1/2
[hod] Cl [ml/min/kg] V d [l/kg] f u [%] F [%]
prednison prednisolon 1,7–4,1 10
podle dávky 98 metylprednisolon 1,9–6 4–8
1,2–1,5 40–60
99 při i. v. aplikaci 80 per os dexametazon 3–4
2,8–3,5 0,8–1,0
70 50–80
139 www.klinickafarmakologie.cz | 2009; 23(3) | Klinická farmakologie a farmacie Přehledové práce Prednison a prednisolon jsou syntetické deriváty kortizolu, prednison je podáván jako pro-léčivo, které je biotransformováno v játrech za vzniku aktivního metabolitu prednisolonu. Vzhledem k tomu, že všechny tři látky jsou velmi staré a v terapii jsou déle než byl plně objasněn biotransformační systém cytochromu P450, jejich biotransformace není přesně popsaná a stále je zde řada otazníků. Endogenní i exogenní korti- koidy jsou biotransformovány P450 3A4 za vzniku příslušných β-hydroxymetabolitů. V nezměně- né formě se do moči vyloučí 34 % prednisonu a prednisolonu, přibližně 10 % metylprednisonu a 8 % dexametazonu. Prednison a prednisolon mohou být odstraněny hemodialýzou, proto- že jejich vazba na proteiny je závislá na dávce. Nicméně dialýzou eliminované množství není tak velké, aby vyžadovalo úpravu dávkování. U paci- entů s cirhózou je clearance nevázané frakce sní- žena na 2/3 normálu a mělo by se s tím počítat při dávkování. Při hypertyreoidizmu jsou hladiny celkové a nevázané frakce sníženy na polovinu normálu a k dosažení terapeutických hladin je nutné podávání vyšších dávek. Nežádoucí účinky: Vedlejších účinků léčby steroidy je celá řada a jsou dobře známé. Běžné rané nežádoucí účinky jsou pocení, chraplavý hlas, poruchy spánku nebo zvýšení chuti k jídlu (1). Metabolické účinky zahrnují redistribuci tuku z periferních oblastí vedoucí k centrální obezitě, a snížení podílu
bílkovin v kosterních svalech vedoucí k tělesné slabosti. Zadržování tekutin je následek mineralokortikoidního účinku s hy- pokalemií a hypertenzí. Z uváděných látek mají mineralokortikoidní účinek prednison a pred- nisolon, u metylprednisonu a dexametazonu je uváděn minimální nebo žádný mineralokor- tikoidní účinek.
Největší dlouhodobá terapie ste- roidy vede k útlumu funkce
nadledvinek a příp. atrofii nadledvinek. Psychózy, katarakty a glau- komy, peptické vředy, strie a purpura břišní stě- ny, nevaskulární nekróza hlavice stehenní kosti a osteoporóza, případně zhoršení hojení zranění jsou další časté problémy (1, 2). Kortikoidy jsou hlavní částí většiny imunosupresivních proto- kolů jak v počáteční fázi, tak ve fázi udržovací. Ve vysokých intravenózních pulzních dávkách (250–1 000 mg metylprednisolonu denně po do- bu 1–3 dny) jsou glukokortikoidy lymfocytoto- xické. V menších dávkách mají imunosupresiv- ní a protizánětlivý účinek omezením produkce cytokinů. Používané dávky a délka trvání léčby jsou proto závislé na typu onemocnění. Některá onemocnění, např. astma odpovídají na krátkou léčbu, která může být náhle ukončena, ale vět- šina revmatických onemocnění vyžaduje velmi pomalé snižování dávek v průběhu měsíců. Při náhlém ukončení je nejen riziko relapsu nemoci, ale také hypoadrenokortikoidizmus. V ukončo- vací fázi je běžná polyatralgie a myalgie, která však reaguje na užití malé dávky následované obnoveným pomalejším snižováním dávek (1). Dávky používané v imunosupresivní terapii jsou vyšší než při substituční léčbě. Inhibitory a analoga DNA bází Azatioprin Mechanizmus účinku: Azatioprin je biotrans- formován na 6-merkaptopurin (6-MP) redukcí glutationem a poté je konvertován na kyseli- nu 6-thiomočovou, 6-metylmerkaptopurin a 6-thioguanin (6-TG). Tyto látky jsou inkor- porovány do DNA a zastavují replikaci, bloku- jí také metabolickou cestu de novo purinové syntézy tvorbou kyseliny thioinosinové. Tento pozdější účinek propůjčuje specifitu působení na T-lymfocyty, které nedisponují alternativní cestou syntézy purinů (20). Současné poznatky naznačují, že azatioprin interferuje se stimulací CD28 aloreaktivních T-lymfocytů. Signalizace CD28 receptoru je mediována fosfatázami jako je GTP-áza Rac1. Jeden z metabolických produktů azatioprinu, 6-TG, vede k tvorbě 6-thioguanin trifosfátu (6-thioGTP), který se váže na GTP-ázu Rac1 v místě GTP. Blokáda Rac1 mění stimulační signál CD28 na signál apoptózy, čímž ničí akti- vované T-lymfocyty (2). Ve farmakokinetice těchto látek je význam- ná inter- a intraindividuální variabilita. I přes to je azatioprin obvykle dávkován podle tělesné hmotnosti. Azathioprin je do organizmu podá- ván jako pro-léčivo a je následně bioaktivován, děje se tak v játrech enzymem glutathion-S- transferázou (GST) (21). Genetický polymorfiz- mus byl prokázán u tří forem GST, byl prokázán u μGST (μGST1, μGST3), τGST (τGST1) a πGST (πGST1). Formy μGST1 (39–62 % kavkazské po- pulace) a τGST1 (10–21 % kavkazské populace) mají značně redukovanou metabolickou aktivi- tu, případně nejsou schopny biotransformovat vůbec. Dalším enzymem, který je polymorfní a podílí se na biotransformaci azathioprinu je thiopurin-S-metyltransferáza (TPMT). Aktivita TPMT je monitorována na základě měření ak- tivity v erytrocytech, aktivita enzymu v játrech, ledvinách a lymfocytech koreluje s aktivitou v erytrocytech. Více než 90 % kavkazské popu- lace má zvýšenou aktivitu TPMT, 9 % kavkazské populace vykazuje nezměněnou biotrans- formační aktivitu a méně než 1 % jedinců má sníženou aktivitu tohoto enzymu. U jedinců se sníženou aktivitou TPMT byly popsány dvě mutantní alely TPMT*2 a TMPT*3. Jejich akti- vita může být až 400krát nižší než u zdravého jedince. Mutantní alela TMPT*3 je v populaci zastoupena až u 70 % jedinců, u kterých je muta- ce TPMT popsána. Dalším enzymem podílejícím se na biotransformaci léčiva je xantinoxidáza. Její inhibice allopurinolem vede k inhibici oxidace a následné kumulaci azathioprinu s následným rozvojem nežádoucích účinků. Vedlejší účinky: Významný vedlejší účinek je na dávce závislá suprese kostní dřeně, kte- Tabulka 2. Interakce kortikoidů (AUC, plocha pod koncentrační křivkou léčiva) Zvýšení hladin ostatní léčiva ketokonazol AUC o 50 %
(3, 4)
erytromycin prodloužení t 1/2 o 28–61 % Cl o 47 %
(5) Snížení hladin antiepileptika fenobarbital hladiny -OH kortizonu o 105 % Cl o 150–200 % (6, 7, 8, 9) fenytoin Cl 4–20krát (10, 11, 12, 13) karbamazepin Cl dexametazonu o 80 % (9)
ostatní léčiva rifampicin hladiny -OH kortizonu o 268–410 % (14, 15, 8) ritonavir Cl o 30 % (16) perorální kontraceptiva Cl o 30 % (17, 18)
antacida F dexametazonu až o 75 %, prednisonu a prednisolonu o 35–40 % (18, 19)
Tabulka 3. Farmakokinetické parametry azathiorinu a merkaptopurinu Farmakokinetika t 1/2
[hod] Cl [ml/min/kg] V d
f u [%] F [%] azathioprin/ merkaptopurin* 1–2*
11* 0.55*
20* 60, 12*
140 Klinická farmakologie a farmacie | 2009; 23(3) | www.klinickafarmakologie.cz Přehledové práce rá vzniká náhle a je reverzibilní, leukopenie, trombocytopenie a megaloblastická anémie, zvýšené riziko rozvoje infekčního onemocnění a vyšší výskyt malignit, zejména hematologic- kých a lymforetikulárního systému (20). Dalšími nežádoucími účinky mohou být poškození jater a cholestatická žloutenka. Byla také popsána jaterní venookluzní choroba. Navíc bylo popsá- no množství hypersenzitivních reakcí, obvykle se manifestujících jako rush (2). Proteiny Počáteční imunosuprese v období trans- plantace je tradičně označována jako indukční, kdy jsou používány antilymfocytární protilátky nebo neindukční, kdy pacient dostává jen korti- kosteroidy, kalcineurinové inhibitory a azathio- prin nebo MMF (mykofenolát). Polyklonální protilátky Původ: Polyklonální protilátky (ATG, ALS a ALG) připravené naočkováním králíků nebo koní lidskými lymfocyty nebo thymocyty jsou stále široce používány u transplantace orgánů. Přečištěná IgG frakce obsahuje protilátky proti mnoha různým povrchovým molekulám, které jsou přítomny na povrchu na T lymfocytech, B buňkách, NK buňkách a makrofázích (2). Mechanizmus účinku: Podání antilymfocyto- vých polyklonálních protilátek vyústí v rychlou a těžkou lymfopenii u většiny pacientů, prav- děpodobně díky lýze buněk zprostředkované komplementem a vychytávání opsonizovaných T buněk retikuloendoteliálním systémem. Navíc mimo deplece mohou polyklonální protilátky zkříženě reagovat s TCR (T-cell receptor – recep- tor T buněk) a způsobovat částečnou aktivaci T buněk a blokádu proliferace T buněk (22). Vedlejší účinky: Takzvaná reakce první dávky se vyskytuje až u 80 % pacientů a může být vy- volána přítomností xenogeních proteinů nebo počáteční aktivací T buněk následovanou obsaze- ním receptorů buněčného povrchu a uvolněním cytokinů (22). Nejběžnější reakcí je horečnatý záchvat, který je vidět méně často po následující infuzi a je považován za výsledek uvolnění py- rogenů po úvodní velké lýze lymfocytů. Ostatní reakce zahrnují kožní vyrážku, pruritus, trombocy- topenii a vzácně anafylaktický šok. K minimalizaci těchto reakcí je 30–60 min před začátkem terapie protilátkami rutině podávána kombinace steroidů, antihistaminik a paracetamolu (2). Monoklonální protilátky Původ: Ve srovnání s polyklonálními proti- látkami mají monoklonální protilátky (mAbs) jednotlivě dobře definovanou specifitu, jsou více standardizované a neobsahují vedlejší proteiny. Novější mAbs jsou navrženy, aby snižovaly riziko stimulace odpovědi na lidské protimyší proti- látky, tato stimulace může být omezující faktor účinnosti mAb terapie a znemožnit opakované podání. Humanizované mAbs jsou navrženy tak, že jen doplňkové determinantové oblasti (CDR) na myších protilátkách jsou naočkovány na pa- rentní lidskou IgG molekulu, zatímco chimerické mAbs zahrnují variabilní myší oblasti naočkované na lidský IgG konstantní podíl. Většina mAbs jsou IgG, s různými izotypy s různými propůjčenými vlastnostmi (2). Mechanizmus účinku: mAbs se váží na epito- py na buněčném povrchu, které mohou spustit řadu mechanizmů. mAbs, jako alemtuzumab, fixují komplement a ničí cílové buňky, odstra- ňujíce je z cirkulace. Jiné mAbs upravují (odstra- ňují) cílovou molekulu z buněčného povrchu buď uvolňováním antigenů nebo internalizací. Modulace nebo fyzikální (fyzické) blokování epitopu může předcházet navázání molekul na buněčný povrch, molekul, které jsou zahrnuty v signalizaci, stejně jako CD28 antigen (2). Nomenklatura monoklonálních protilátek: Koncovka ximab – chimérické protilátky (např. rituxi- mab) zumab – humanizované protilátky (např. alemtuzumab) umab – plně humánní protilátky (např. adali- mumab) cept – produkt fůze solubilního receptoru a Ig (např. etanercept) Muromonab-CD3 (OKT3): Muromonab-CD3 je nezkonstruovaná mAb, která zasahuje CD3 molekulu na T-buňkách. CD3 komplex je ne- zbytný pro přenos intracelulárních signálů, které vyplývají ze spojení TCR s antigenem. V průběhu minut po podání OKT3 dojde k těžké lymfode- pleci masivní lýzou T buněk. Po 3–5 dnech jsou T-lymfocyty detekovatelné v cirkulaci, ale nemají na povrchu CD3 a jsou proto imunologicky in- kompetetntní (2). Když se OKT3 zpočátku naváže na CD3, dojde k aktivaci T-buněk, lýze buněk a masivnímu uvolnění cytokinů, známé jako syn- drom uvolnění cytokinů (1, 23). Ten je charakte- rizován uvolněním několika cytokinů, hlavně TNF-α a zadržením neutrofilů v plicích, což ve- de k plicnímu edému a akutnímu respiračnímu selhání a vzácněji k trombóze graftu a aseptic- ké meningitidě. Ke snížení těchto účinků jsou před podáním OKT3 rutinně podávány steroidy a anti histaminika (2). Muromonab se používá k prevenci nebo k léčbě akutní rejekce transplan- tovaného orgánu (1). Klinicky je muromonab- CD3 používán jak k indukci imunosuprese, tak pro léčbu steroidy rezistentní rejekce, k přerušení rejekce u 75–86 % příjemců (2). CD25 monoklonální protilátky: CD25 je α-řetězec IL-2 receptoru (IL-2Rα), běžně se vy- skytující jen na aktivovaných T-buňkách. Dvě CD25 mAbs byly schváleny pro klinické užívá- ní, basiliximab a daclizumab. Jednou podané proti látky zůstávají v oběhu několik týdnů, délka závisí na ostatní užívané imunosupresivní tera- pii. S prednisolonem a cyklosporinem zůstávají saturační koncentrace na receptoru asi okolo 7 týdnů; při přídavku azatioprinu a MMF se pro- dlužuje doba působení (na 50, resp. 59 dnů). Anti- CD25 mAbs nespouštějí silnou protiglubulinovou odpověď, ačkoliv jsou popsány občasné anafy- laktické reakce. Na rozdíl od muromonabu-CD3 nevyvolávají basiliximab a daclizumab reakci první dávky a mají velmi málo vedlejších účinků odpovídajících protilátkám (2). Tyto látky jsou využívány jako indukční lé- ky při transplantacích, kdy výrazně snižují míru akutní rejekce. U autoimunitních chorob zatím nejsou významně využívány (1, 2). Rituximab: Chimérická lidská/myší protilát- ka s vazbou na CD20 B-lymfocytů a maligních B-lymfocytů (24). Rituximab nesnižuje produkci IgG a je schválen k použití proti B-buněčným lymfomům, ale byly publikovány neoficiální zprá- vy o jeho účinnosti u 29 různých autoimunitních chorob. Probíhají randomizované kontrolované studie u systémového lupusu erytematodes, revmatoidní artritidy, dermatomyozitidy, ANCA – (antineutrophil cytoplasmic antibody) pozitivní vaskulitidy a při transplantacích ledvin u vysoce senzitizovaných pacientů (1). U B-buněčných lymfomů vyvolává rituximab lýzu zprostřed- kovanou komplementem, indukuje apoptózu. Další využití je v terapii revmatoidní artritidy u pacientů, u kerých selhala léčba minimálně jedním z anti-TNF-α přípravků. Alemtuzumab: Nová monoklonální protilát- ka, alemtuzumab, je namířena proti povrchové molekule (CD52), která je široce rozšířená na lym- focytech, makrofázích a dendritických buňkách, kde způsobuje vážnou a dlouhotrvající depleci těchto buněčných linií. Výsledkem je zvýšené riziko výskytu závažných infekcí (1). Je indikován k léčbě chronické B-lymfatické leukemie a nově k léčbě relabující sclerosis multiplex (24). Anti-TNF protilátky: První protilátkou této sku- piny byl infliximab, což je chimerická protilátka (obsahuje 75 % lidského proteinu a 25 % myšího proteinu), poté následoval adalimumab, což je
141 www.klinickafarmakologie.cz | 2009; 23(3) | Klinická farmakologie a farmacie Přehledové práce plně humánní protilátka. Tyto protilátky se přímo váží na TNF. Další možnou cestou blokace TNF je neutralizace solubilním receptorem – etanercep- tem. Etanercept obsahuje dvě extracelulární do- mény TNF receptoru (TNF-p75) připojené na Fc část lidského IG1. Infliximab se používá k léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a Crohnovy choroby. K léčbě revmatoidní artrity- dy se používá i adalimumab a etanercept, který má navíc efekt i u ankylozující spondylitidy. Jednotlivé preparáty mají různý biologický poločas. Nejkratší je u etanerceptu (4 dny), ná- sleduje infliximab (8–10 dnů) a nejdelší poločas má adalimumab (10–20 dnů). Mezi nežádoucí účinky pak patří zvýšený výskyt infekce, sepse a malignit, zejména lymfo- mů. Výskyt infekce je kontraindikací pro podání těchto protilátek, proto je třeba výskyt infekce včetně tuberkulózy monitorovat a doporučuje se provést před zahájením léčby sceeringové vyšetření na tuberkulózu (25, 26). Intravenózní imunoglobuliny: Intravenózní imunoglobuliny byly představeny k obnovení imunokompetence u pacientů se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Paradoxně ob- jev jejich schopnosti inhibovat produkci a vazbu auto- a aloprotilátek znamená, že jsou nyní širo- ce využívány jako imunomodulační léky v léčbě oslabujících autoimunitních chorob a v léčbě protilátkami zprostředkované rejekce graftu. Fakt, že imunoglobuliny také poskytují pasivní imunitu znamená, že jsou považovány za látky mající nižší riziko infekčních komplikací ve srov- nání s ostatními imunosupresivy (1). Protilátky k CD40/CD40 ligandu byly před- staveny nedávno k indukci dlouhodobého pře- žití štěpu s inhibicí Th1 cytokinů, INF-γ, IL-2 a IL-12 a k upregulaci Th2 cytokinů IL-4 a IL-10. Rejekce štěpu může být posléze snížena blokádou B7/ CD28 kostimulační cesty s „fusion“ proteinem CTLA-4Ig. Dostupnost takových účinných a růz- norodých látek umožňuje vyvinout mnoholéko- vé režimy, které mohou utlumit imunitní systém v různých krocích aktivační kaskády. Je také jas- né, že imunosuprese bez vedlejších účinků je nemožný úkol přinejmenším v současné době. Základním úkolem by měl být rozvoj prostředků k dosažení tolerance vůči transplantátu, který je nejlepší imunosupresí (20). Pokračování přehledu imunosupresiv vyjde v příštím čísle. Tato práce je podporována grantem IGA 1A/8655-5 Literatura
renal transplantation: therapeutic drug monitoring. Nephro- logy (Carlton) 2007; 12 Suppl 1: S57–S65.
agents in solid organ transplantation: Mechanisms of acti- on and therapeutic effi cacy. Crit Rev Oncol Hematol 2005; 56(1): 23–46.
prednisolone kinetics in women taking oral contraceptives Clin Pharmacol Ther 1986; 39(4): 425–429.
prednisolone, a factor in the development of corticosteroid side eff ects. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38(3): 407–412.
hibition of methylprednisolone elimination in the presen- ce of erythromycin therapy. J Allergy Clin Immunol 1983; 72(1): 34–39. 6. Ged C, Rouillon JM, Pichard L, Combalbert J, Bressot N, Bories P, Michel H, Beaune P, Maurel P. The increase in urina- ry excretion of 6 beta-hydroxycortisol as a marker of human hepatic cytochrome P450IIIA induction. Br J Clin Pharmacol 1989; 28(4): 373–387.
of enzyme induction on metabolism of prednisolone. Clinical and laboratory study. Ann Rheum Dis 1986; 35(4): 339–343.
roxycortisol excretion as an in vivo parameter in the clinical assessment of the microsomal enzyme-inducing capacity of antipyrine, phenobarbitone and rifampicin Eur J Clin Phar- macol 1979; 15(2): 139–145.
thylprednisolone kinetics in children receiving anticonvulsant therapy Clin Pharmacol Ther 1987; 42(4): 424–432.
during phenytoin therapy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22(6): 912–916.
fect of diphenylhydantoin on cortisol kinetics in humans J Pharmacol Exp Ther 1971; 176(1): 27–34.
dantoin on cortisol metabolism in man J Clin Invest 1964; 43: 1824–1835.
in upon adrenal cortical function in man. Neurology 1959; 9(4): 245–248.
ngton GA, Dominguez JH, Piering WF, Hebert LA, Kauff man HM Jr, Lemann J Jr. Interaction of rifampin and glucocorticoids. Adverse eff ect on renal allograft function. Jama 1976; 236(17): 1958–1960.
induced non-responsiveness to corticosteroid treatment in nephrotic syndrome. Br Med J 1979; 1(6159): 306.
Kovacs J. Prednisolone pharmacokinetics in the presence and absence of ritonavir after oral prednisone administra- tion to healthy volunteers. J Acquir Immune Defi c Syndr 2005; 40(5): 573–580.
disposition and protein binding in oral contraceptive users. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56(4): 702–709.
ninistration of magnesium trisilicate on GI absorption of dexa- methasone in humans J Pharm Sci 1978; 67(7): 1029–1030.
bio availability of prednisone due to antacids in patients with chronic active liver disease and in healthy volunteers. Gastro- enterology 1981; 80(4): 661–665. 20. Masri MA. The mosaic of immunosuppressive drugs. Mol Immunol 2003; 39(17–18): 1073–1077. 21. Hobara N, Watanabe A. Impaired metabolism of azathio- prine in carbon tetrachloride-injured rats. Hepatogastroen- terology 1981; 28(4): 192–194.
on and anergy induction by polyclonal antithymocyte glo- bulin Transplant 1998; 65(11): 11481–11489.
transplantation. Semin Nephrol 2000; 20(2): 108–125. 24. Rommer PS, Stüve O, Goertsches R, Mix E, Zettl UK. Mo- noclonal antibodies in the therapy of multiple sclerosis, an overview. J Neurol 2008; 255 Suppl 6: 28–35.
rakteristiky vybraných imunosupresiv Klin Farmakol Farm 2004; 18: 90–95.
with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Res Ther 2009; 11 Suppl 11.
Ústav klinické farmakologie Fakultní nemocnice Ostrava 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba petra.marsalkova@fnspo.cz Yüklə 129,82 Kb. Dostları ilə paylaş:
|