Klinická farmakologie a farmacie



Yüklə 93.05 Kb.

tarix31.01.2017
ölçüsü93.05 Kb.

138

Klinická farmakologie a farmacie | 2009; 23(3) | www.klinickafarmakologie.cz

Přehledové práce

Imunosupresiva jsou chemicky různorodé 

látky, které působí v různých stupních imunitní 

reakce. Hlavní uplatnění nacházejí imunosupre-

sivní léčiva v transplantologii, některá současně 

dostupná imunosupresiva byla vyvinuta k po-

užití při autoimunitních chorobách a závažných 

projevech alergie. Další využití je v hematoonko-

logii a v kardiologii, monoklonální protilátky jsou 

používány v diagnostice. Některá imunosupresi-

va vyvolávají imunodepleci efektorových buněk, 

zatímco jiná jsou převážně imunomodulátory, 

které ovlivňují aktivitu buněk obvykle pomocí 

inhibice cytokinů. Některá léčiva mají nespe-

cifický účinek na imunitní systém, zatímco jiná 

působí na specifické cíle. Léčiva s nespecifickým 

účinkem daleko častěji způsobují závažné nežá-

doucí účinky. Farmakologický účinek specificky 

působících léčiv může být snížen, pokud je cíl 

jejich účinku obejit alternativní cestou.

Kortikoidy

Kortikoidy jsou stále součástí většiny imuno-

supresivních protokolů a jsou používány i jako 

léčba první linie při rejekci štěpu. Dalšími indika-

cemi jsou revmatoidní a kolagenní onemocnění. 

K prevenci rejekce štěpu jsou využívány zejména 

prednison a prednisolon (1, 2).

Mechanizmus účinku: Kortikosteroidy mají 

rozmanité protizánětlivé a imunomodulační 

účinky. Ty zahrnují stabilizaci lysozomálních 

membrán, útlum syntézy prostaglandinů, snížení 

uvolňování histaminu a bradykininu a snížení ka-

pilární permeability. Kortikoidy prostupují do cy-

toplazmy a váží se na glukokortikoidní receptory. 

Doposud byly identifikovány dva subtypy gluko-

kortikoidního receptoru (GR), GRα a GRβ. Subtyp 

GRα je popisován ve všech tkáních a reprezen-

tuje klasické účinky endogenně vyplavených či 

exogenně podaných glukokortikoidů. Subtyp 

GRβ se vyskytuje bez výraznější tkáňové spe-

cifity, na rozdíl od GRα neváže endogenní ani 

exogenní glukokortikoidy, vazbou transkripčních 

faktorů uvolněných při aktivaci GRα se podílí 

na modulaci aktivity GRα, aktivitu GRα zpět-

novazebně inhibuje. V nepřítomnosti ligandu 

je GR popisován v inaktivním stavu v multi-

proteinovém komplexu v cytoplazmě buňky. 

V cytoplazmě je GR vázán na dvě molekuly HSP 

90 (heat shock protein) a jednu molekulu HSP 

70 a několik dalších složek proteinové struktury, 

které udržují GR v inaktivním stavu. Po navázání 

ligandu dochází k alosterické modifikaci vazeb-

ných míst GR a k odštěpení molekul rodiny HSP 

a zbývajících inaktivačních proteinových slo-

žek. Takto modifikovaný komplex GR s ligandem 

podléhá již v cytoplazmě dimerizaci za vzni-

ku stabilních homodimerů GR/GR, které jsou 

transportovány do buněčného jádra. Vzniklé 

homodimery jsou schopny vazby se specifickým 

místem ve struktuře DNA, mechanizmus dimeri-

zace není doposud přesně znám. Homodimery 

GR/GR se vážou na specifické vazebné místo pro 

glukokortikoidy označované jako GRE a mohou 

aktivovat negativní GRE promotor (nGRE) nebo 

pozitivní GRE promotor (pGRE). Vazba homodi-

meru na nGRE ústí v inhibici genové transkripce, 

zatímco vazba na pGRE místo vede k indukci 

genové transkripce, zahrnující transkripci genů 

rodiny jaderných aktivačních faktorů (NFAT – 

nuclear factor of activated T cells). Tyto geny 

jsou důležité v aktivaci transkripce a produkce 

rozličných prozánětlivých cytokinů a výsledkem 

je pokles zánětlivé odpovědi díky snížené pro-

dukci cytokinů, zahrnujících interleukiny IL-1, IL-2, 

IL-6, interferon-γ (INF-γ), a tumor nekrotizující 

faktor α (TNF-α). Kortikoidy také oslabují funkci 

monocytů/makrofágů a snižují počet cirkulují-

cích CD4+ T-lymfocytů (3).

Farmakokinetika a klinické aplikace

vybraných imunosupresiv I.

Petra Maršálková, Milan Grundmann

Ústav klinické farmakologie, Fakultní nemocnice Ostrava a Fakulta zdravotnických studií,

Ostravská univerzita, Ostrava

Dostupná imunosupresiva jsou užívaná v transplantaci orgánů, u autoimunitních onemocnění, astma bronchiale, revmatoidní artritidy 

a v mnoha dalších indikacích. Zástupci skupiny imunosupresiv mají relativně úzké terapeutické rozmezí a významnou toxicitu závislou 

na podané dávce. Tento přehledový článek je věnován farmakodynamice, biotransformaci, lékovým interakcím a nežádoucím účinkům 

kortikoidů, inhibitorů a analogů DNA bází, monoklonálních a polyklonálních protilátek.

Klíčová slova: imunosupresiva, kortikoidy, polyklonální protilátky, monoklonální protilátky.

Pharmacokinetics and clinical applications of selected immunosuppressants I.

The currently available immunosuppressive agents have been used for the management of patient with a wide range of medicinal issues, 

such as organ transplantation, autoimmune diseases, asthma, and rheumatoid arthritis, among others. All of the agents have relatively 

narrow therapeutic ranges with significant dose-limiting toxicities. This review discusses pharmacodynamic properties, biotransforma-

tion, drug interactions, and side effects of corticoids, inhibitors and analogues of DNA bases, polyclonal and monoclonal antibodies.

Key words: immunosuppressive agents, corticoids, polyclonal antibodies, monoclonal antibodies.

Klin Farmakol Farm 2009; 23(3): 138–141

Tabulka 1. Farmakokinetické parametry kortikoidů (t1/2, poločas eliminace; Cl, clearance; Vd, distribuční 

objem; fu vazba na plazmatické proteiny; F, absolutní biologická dostupnost po perorálním podání)

Farmakokinetika

t

1/2


 [hod] Cl [ml/min/kg]

V

d



 [l/kg]

f

u



 [%]

F [%]


prednison

prednisolon

1,7–4,1

10

2,2



podle dávky

98

metylprednisolon



1,9–6

4–8


1,2–1,5

40–60


99 při i. v. aplikaci

80 per os

dexametazon

3–4


2,8–3,5

0,8–1,0


70

50–80


139

www.klinickafarmakologie.cz  | 2009; 23(3) | Klinická farmakologie a farmacie

Přehledové práce

Prednison a prednisolon jsou syntetické 

deriváty kortizolu, prednison je podáván jako 

pro-léčivo, které je biotransformováno v játrech 

za vzniku aktivního metabolitu prednisolonu. 

Vzhledem k tomu, že všechny tři látky jsou velmi 

staré a v terapii jsou déle než byl plně objasněn 

biotransformační systém cytochromu P450, jejich 

biotransformace není přesně popsaná a stále je 

zde řada otazníků. Endogenní i exogenní korti-

koidy jsou biotransformovány P450 3A4 za vzniku 

příslušných β-hydroxymetabolitů. V nezměně-

né formě se do moči vyloučí 34 % prednisonu 

a prednisolonu, přibližně 10 % metylprednisonu 

a 8 % dexametazonu. Prednison a prednisolon 

mohou být odstraněny hemodialýzou, proto-

že jejich vazba na proteiny je závislá na dávce. 

Nicméně dialýzou eliminované množství není tak 

velké, aby vyžadovalo úpravu dávkování. U paci-

entů s cirhózou je clearance nevázané frakce sní-

žena na 2/3 normálu a mělo by se s tím počítat 

při dávkování. Při hypertyreoidizmu jsou hladiny 

celkové a nevázané frakce sníženy na polovinu 

normálu a k dosažení terapeutických hladin je 

nutné podávání vyšších dávek.

Nežádoucí účinky: Vedlejších účinků léčby 

steroidy je celá řada a jsou dobře známé. Běžné 

rané nežádoucí účinky jsou pocení, chraplavý 

hlas, poruchy spánku nebo zvýšení chuti k jídlu 

(1). Metabolické účinky zahrnují redistribuci tuku 

z periferních oblastí vedoucí k centrální obezitě, 

a snížení podílu

 

bílkovin v kosterních svalech 



vedoucí k tělesné slabosti. Zadržování tekutin 

je následek mineralokortikoidního účinku s hy-

pokalemií a hypertenzí. Z uváděných látek mají 

mineralokortikoidní účinek prednison a pred-

nisolon, u metylprednisonu a dexametazonu 

je uváděn minimální nebo žádný mineralokor-

tikoidní účinek.

 

Největší dlouhodobá terapie ste-



roidy vede k útlumu funkce

 

nadledvinek a příp. 



atrofii nadledvinek. Psychózy, katarakty a glau-

komy, peptické vředy, strie a purpura břišní stě-

ny, nevaskulární nekróza hlavice stehenní kosti 

a osteoporóza, případně zhoršení hojení zranění 

jsou další časté problémy (1, 2). Kortikoidy jsou 

hlavní částí většiny imunosupresivních proto-

kolů jak v počáteční fázi, tak ve fázi udržovací. 

Ve vysokých intravenózních pulzních dávkách 

(250–1 000 mg metylprednisolonu denně po do-

bu 1–3 dny) jsou glukokortikoidy lymfocytoto-

xické. V menších dávkách mají imunosupresiv-

ní a protizánětlivý účinek omezením produkce 

cytokinů. Používané dávky a délka trvání léčby 

jsou proto závislé na typu onemocnění. Některá 

onemocnění, např. astma odpovídají na krátkou 

léčbu, která může být náhle ukončena, ale vět-

šina revmatických onemocnění vyžaduje velmi 

pomalé snižování dávek v průběhu měsíců. Při 

náhlém ukončení je nejen riziko relapsu nemoci

ale také hypoadrenokortikoidizmus. V ukončo-

vací fázi je běžná polyatralgie a myalgie, která 

však reaguje na užití malé dávky následované 

obnoveným pomalejším snižováním dávek (1). 

Dávky používané v imunosupresivní terapii jsou 

vyšší než při substituční léčbě.

Inhibitory a analoga DNA bází

Azatioprin

Mechanizmus účinku: Azatioprin je biotrans-

formován na 6-merkaptopurin (6-MP) redukcí 

glutationem a poté je konvertován na kyseli-

nu 6-thiomočovou, 6-metylmerkaptopurin 

a 6-thioguanin (6-TG). Tyto látky jsou inkor-

porovány do DNA a zastavují replikaci, bloku-

jí také metabolickou cestu de novo purinové 

syntézy tvorbou kyseliny thioinosinové. Tento 

pozdější účinek propůjčuje specifitu působení 

na T-lymfocyty, které nedisponují alternativní 

cestou syntézy purinů (20). Současné poznatky 

naznačují, že azatioprin interferuje se stimulací 

CD28 aloreaktivních T-lymfocytů. Signalizace 

CD28 receptoru je mediována fosfatázami jako je 

GTP-áza Rac1. Jeden z metabolických produktů 

azatioprinu, 6-TG, vede k tvorbě 6-thioguanin 

trifosfátu (6-thioGTP), který se váže na GTP-ázu 

Rac1 v místě GTP. Blokáda Rac1 mění stimulační 

signál CD28 na signál apoptózy, čímž ničí akti-

vované T-lymfocyty (2).

Ve farmakokinetice těchto látek je význam-

ná inter- a intraindividuální variabilita. I přes to 

je azatioprin obvykle dávkován podle tělesné 

hmotnosti. Azathioprin je do organizmu podá-

ván jako pro-léčivo a je následně bioaktivován, 

děje se tak v játrech enzymem glutathion-S-

transferázou (GST) (21). Genetický polymorfiz-

mus byl prokázán u tří forem GST, byl prokázán 

u μGST (μGST1, μGST3), τGST (τGST1) a πGST 

(πGST1). Formy μGST1 (39–62 % kavkazské po-

pulace) a τGST1 (10–21 % kavkazské populace) 

mají značně redukovanou metabolickou aktivi-

tu, případně nejsou schopny biotransformovat 

vůbec. Dalším enzymem, který je polymorfní 

a podílí se na biotransformaci azathioprinu je 

thiopurin-S-metyltransferáza (TPMT). Aktivita 

TPMT je monitorována na základě měření ak-

tivity v erytrocytech, aktivita enzymu v játrech, 

ledvinách a lymfocytech koreluje s aktivitou 

v erytrocytech. Více než 90 % kavkazské popu-

lace má zvýšenou aktivitu TPMT, 9 % kavkazské 

populace vykazuje nezměněnou biotrans-

formační aktivitu a méně než 1 % jedinců má 

sníženou aktivitu tohoto enzymu. U jedinců 

se sníženou aktivitou TPMT byly popsány dvě 

mutantní alely TPMT*2 a TMPT*3. Jejich akti-

vita může být až 400krát nižší než u zdravého 

jedince. Mutantní alela TMPT*3 je v populaci 

zastoupena až u 70 % jedinců, u kterých je muta-

ce TPMT popsána. Dalším enzymem podílejícím 

se na biotransformaci léčiva je xantinoxidáza. Její 

inhibice allopurinolem vede k inhibici oxidace 

a následné kumulaci azathioprinu s následným 

rozvojem nežádoucích účinků.

Vedlejší účinky: Významný vedlejší účinek 

je na dávce závislá suprese kostní dřeně, kte-

Tabulka 2. Interakce kortikoidů (AUC, plocha pod koncentrační křivkou léčiva)

Zvýšení hladin

ostatní léčiva

ketokonazol

 AUC o 50 %

 

(3, 4)


erytromycin

prodloužení t

1/2 

o 28–61 %



 Cl o 47 %

 

(5)



Snížení hladin

antiepileptika

fenobarbital

 hladiny -OH kortizonu o 105 %

 Cl o 150–200 %

(6, 7, 8, 9)

fenytoin

 Cl 4–20krát

(10, 11, 12, 13)

karbamazepin

 Cl dexametazonu o 80 %

(9)


ostatní léčiva

rifampicin

 hladiny -OH kortizonu o 268–410 %

(14, 15, 8)

ritonavir

 Cl o 30 %

(16)

perorální kontraceptiva



 Cl o 30 %

(17, 18)


antacida

 F dexametazonu až o 75 %, prednisonu a 

prednisolonu o 35–40 %

(18, 19)


Tabulka 3. Farmakokinetické parametry azathiorinu a merkaptopurinu

Farmakokinetika

t

1/2


 [hod]

Cl [ml/min/kg]

V

d

 [l/kg]



f

u

 [%]



F [%]

azathioprin/

merkaptopurin*

1–2*


11*

0.55*


20*

60, 12*


140

Klinická farmakologie a farmacie | 2009; 23(3) | www.klinickafarmakologie.cz

Přehledové práce

rá vzniká náhle a je reverzibilní, leukopenie, 

trombocytopenie a megaloblastická anémie, 

zvýšené riziko rozvoje infekčního onemocnění 

a vyšší výskyt malignit, zejména hematologic-

kých a lymforetikulárního systému (20). Dalšími 

nežádoucími účinky mohou být poškození jater 

a cholestatická žloutenka. Byla také popsána 

jaterní venookluzní choroba. Navíc bylo popsá-

no množství hypersenzitivních reakcí, obvykle 

se manifestujících jako rush (2).

Proteiny

Počáteční imunosuprese v období trans-

plantace je tradičně označována jako indukční, 

kdy jsou používány antilymfocytární protilátky 

nebo neindukční, kdy pacient dostává jen korti-

kosteroidy, kalcineurinové inhibitory a azathio-

prin nebo MMF (mykofenolát).

Polyklonální protilátky

Původ: Polyklonální protilátky (ATG, ALS 

a ALG) připravené naočkováním králíků nebo 

koní lidskými lymfocyty nebo thymocyty jsou 

stále široce používány u transplantace orgánů. 

Přečištěná IgG frakce obsahuje protilátky proti 

mnoha různým povrchovým molekulám, které 

jsou přítomny na povrchu na T lymfocytech, B 

buňkách, NK buňkách a makrofázích (2).

Mechanizmus účinku: Podání antilymfocyto-

vých polyklonálních protilátek vyústí v rychlou 

a těžkou lymfopenii u většiny pacientů, prav-

děpodobně díky lýze buněk zprostředkované 

komplementem a vychytávání opsonizovaných 

T buněk retikuloendoteliálním systémem. Navíc 

mimo deplece mohou polyklonální protilátky 

zkříženě reagovat s TCR (T-cell receptor – recep-

tor T buněk) a způsobovat částečnou aktivaci T 

buněk a blokádu proliferace T buněk (22).

Vedlejší účinky: Takzvaná reakce první dávky 

se vyskytuje až u 80 % pacientů a může být vy-

volána přítomností xenogeních proteinů nebo 

počáteční aktivací T buněk následovanou obsaze-

ním receptorů buněčného povrchu a uvolněním 

cytokinů (22). Nejběžnější reakcí je horečnatý 

záchvat, který je vidět méně často po následující 

infuzi a je považován za výsledek uvolnění py-

rogenů po úvodní velké lýze lymfocytů. Ostatní 

reakce zahrnují kožní vyrážku, pruritus, trombocy-

topenii a vzácně anafylaktický šok. K minimalizaci 

těchto reakcí je 30–60 min před začátkem terapie 

protilátkami rutině podávána kombinace steroidů, 

antihistaminik a paracetamolu (2).

Monoklonální protilátky

Původ: Ve srovnání s polyklonálními proti-

látkami mají monoklonální protilátky (mAbs) 

jednotlivě dobře definovanou specifitu, jsou více 

standardizované a neobsahují vedlejší proteiny. 

Novější mAbs jsou navrženy, aby snižovaly riziko 

stimulace odpovědi na lidské protimyší proti-

látky, tato stimulace může být omezující faktor 

účinnosti mAb terapie a znemožnit opakované 

podání. Humanizované mAbs jsou navrženy tak, 

že jen doplňkové determinantové oblasti (CDR) 

na myších protilátkách jsou naočkovány na pa-

rentní lidskou IgG molekulu, zatímco chimerické 

mAbs zahrnují variabilní myší oblasti naočkované 

na lidský IgG konstantní podíl. Většina mAbs jsou 

IgG, s různými izotypy s různými propůjčenými 

vlastnostmi (2).

Mechanizmus účinku: mAbs se váží na epito-

py na buněčném povrchu, které mohou spustit 

řadu mechanizmů. mAbs, jako alemtuzumab, 

fixují komplement a ničí cílové buňky, odstra-

ňujíce je z cirkulace. Jiné mAbs upravují (odstra-

ňují) cílovou molekulu z buněčného povrchu 

buď uvolňováním antigenů nebo internalizací. 

Modulace nebo fyzikální (fyzické) blokování 

epitopu může předcházet navázání molekul 

na buněčný povrch, molekul, které jsou zahrnuty 

v signalizaci, stejně jako CD28 antigen (2).

Nomenklatura monoklonálních protilátek:

Koncovka 

  ximab – chimérické protilátky (např. rituxi-



mab)



zumab – humanizované protilátky (např. 



alemtuzumab)



umab – plně humánní protilátky (např. adali-



mumab)



cept – produkt fůze solubilního receptoru 



a Ig (např. etanercept)

Muromonab-CD3 (OKT3): Muromonab-CD3 

je nezkonstruovaná mAb, která zasahuje CD3 

molekulu na T-buňkách. CD3 komplex je ne-

zbytný pro přenos intracelulárních signálů, které 

vyplývají ze spojení TCR s antigenem. V průběhu 

minut po podání OKT3 dojde k těžké lymfode-

pleci masivní lýzou T buněk. Po 3–5 dnech jsou 

T-lymfocyty detekovatelné v cirkulaci, ale nemají 

na povrchu CD3 a jsou proto imunologicky in-

kompetetntní (2). Když se OKT3 zpočátku naváže 

na CD3, dojde k aktivaci T-buněk, lýze buněk 

a masivnímu uvolnění cytokinů, známé jako syn-

drom uvolnění cytokinů (1, 23). Ten je charakte-

rizován uvolněním několika cytokinů, hlavně 

TNF-α a zadržením neutrofilů v plicích, což ve-

de k plicnímu edému a akutnímu respiračnímu 

selhání a vzácněji k trombóze graftu a aseptic-

ké meningitidě. Ke snížení těchto účinků jsou 

před podáním OKT3 rutinně podávány steroidy 

a anti histaminika (2). Muromonab se používá 

k prevenci nebo k léčbě akutní rejekce transplan-

tovaného orgánu (1). Klinicky je muromonab-

CD3 používán jak k indukci imunosuprese, tak 

pro léčbu steroidy rezistentní rejekce, k přerušení 

rejekce u 75–86 % příjemců (2).

CD25 monoklonální protilátky:  CD25 je 

α-řetězec IL-2 receptoru (IL-2Rα), běžně se vy-

skytující jen na aktivovaných T-buňkách. Dvě 

CD25 mAbs byly schváleny pro klinické užívá-

ní, basiliximab a daclizumab. Jednou podané 

proti látky zůstávají v oběhu několik týdnů, délka 

závisí na ostatní užívané imunosupresivní tera-

pii. S prednisolonem a cyklosporinem zůstávají 

saturační koncentrace na receptoru asi okolo 

7 týdnů; při přídavku azatioprinu a MMF se pro-

dlužuje doba působení (na 50, resp. 59 dnů). Anti-

CD25 mAbs nespouštějí silnou protiglubulinovou 

odpověď, ačkoliv jsou popsány občasné anafy-

laktické reakce. Na rozdíl od muromonabu-CD3 

nevyvolávají basiliximab a daclizumab reakci 

první dávky a mají velmi málo vedlejších účinků 

odpovídajících protilátkám (2).

Tyto látky jsou využívány jako indukční lé-

ky při transplantacích, kdy výrazně snižují míru 

akutní rejekce. U autoimunitních chorob zatím 

nejsou významně využívány (1, 2).

Rituximab: Chimérická lidská/myší protilát-

ka s vazbou na CD20 B-lymfocytů a maligních 

B-lymfocytů (24). Rituximab nesnižuje produkci 

IgG a je schválen k použití proti B-buněčným 

lymfomům, ale byly publikovány neoficiální zprá-

vy o jeho účinnosti u 29 různých autoimunitních 

chorob. Probíhají randomizované kontrolované 

studie u systémového lupusu erytematodes, 

revmatoidní artritidy, dermatomyozitidy, ANCA – 

(antineutrophil cytoplasmic antibody) pozitivní 

vaskulitidy a při transplantacích ledvin u vysoce 

senzitizovaných pacientů (1). U B-buněčných 

lymfomů vyvolává rituximab lýzu zprostřed-

kovanou komplementem, indukuje apoptózu. 

Další využití je v terapii revmatoidní artritidy 

u pacientů, u kerých selhala léčba minimálně 

jedním z anti-TNF-α přípravků.

Alemtuzumab: Nová monoklonální protilát-

ka, alemtuzumab, je namířena proti povrchové 

molekule (CD52), která je široce rozšířená na lym-

focytech, makrofázích a dendritických buňkách, 

kde způsobuje vážnou a dlouhotrvající depleci 

těchto buněčných linií. Výsledkem je zvýšené 

riziko výskytu závažných infekcí (1). Je indikován 

k léčbě chronické B-lymfatické leukemie a nově 

k léčbě relabující sclerosis multiplex (24).

Anti-TNF protilátky: První protilátkou této sku-

piny byl infliximab, což je chimerická protilátka 

(obsahuje 75 % lidského proteinu a 25 % myšího 

proteinu), poté následoval adalimumab, což je 


141

www.klinickafarmakologie.cz  | 2009; 23(3) | Klinická farmakologie a farmacie

Přehledové práce

plně humánní protilátka. Tyto protilátky se přímo 

váží na TNF. Další možnou cestou blokace TNF je 

neutralizace solubilním receptorem – etanercep-

tem. Etanercept obsahuje dvě extracelulární do-

mény TNF receptoru (TNF-p75) připojené na Fc 

část lidského IG1. Infliximab se používá k léčbě 

revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy 

a Crohnovy choroby. K léčbě revmatoidní artrity-

dy se používá i adalimumab a etanercept, který 

má navíc efekt i u ankylozující spondylitidy.

Jednotlivé preparáty mají různý biologický 

poločas. Nejkratší je u etanerceptu (4 dny), ná-

sleduje infliximab (8–10 dnů) a nejdelší poločas 

má adalimumab (10–20 dnů).

Mezi nežádoucí účinky pak patří zvýšený 

výskyt infekce, sepse a malignit, zejména lymfo-

mů. Výskyt infekce je kontraindikací pro podání 

těchto protilátek, proto je třeba výskyt infekce 

včetně tuberkulózy monitorovat a doporučuje 

se provést před zahájením léčby sceeringové 

vyšetření na tuberkulózu (25, 26).

Intravenózní imunoglobuliny: Intravenózní 

imunoglobuliny byly představeny k obnovení 

imunokompetence u pacientů se syndromem 

získané imunodeficience (AIDS). Paradoxně ob-

jev jejich schopnosti inhibovat produkci a vazbu 

auto- a aloprotilátek znamená, že jsou nyní širo-

ce využívány jako imunomodulační léky v léčbě 

oslabujících autoimunitních chorob a v léčbě 

protilátkami zprostředkované rejekce graftu. 

Fakt, že imunoglobuliny také poskytují pasivní 

imunitu znamená, že jsou považovány za látky 

mající nižší riziko infekčních komplikací ve srov-

nání s ostatními imunosupresivy (1).

Protilátky k CD40/CD40 ligandu byly před-

staveny nedávno k indukci dlouhodobého pře-

žití štěpu s inhibicí Th1 cytokinů, INF-γ, IL-2 a IL-12 

a k upregulaci Th2 cytokinů IL-4 a IL-10. Rejekce 

štěpu může být posléze snížena blokádou B7/

CD28 kostimulační cesty s „fusion“ proteinem 

CTLA-4Ig. Dostupnost takových účinných a růz-

norodých látek umožňuje vyvinout mnoholéko-

vé režimy, které mohou utlumit imunitní systém 

v různých krocích aktivační kaskády. Je také jas-

né, že imunosuprese bez vedlejších účinků je 

nemožný úkol přinejmenším v současné době. 

Základním úkolem by měl být rozvoj prostředků 

k dosažení tolerance vůči transplantátu, který je 

nejlepší imunosupresí (20).

Pokračování přehledu imunosupresiv 

vyjde v příštím čísle.

Tato práce je podporována 

grantem IGA 1A/8655-5

Literatura

1. Trevillian P. The CARI guidelines. Calcineurin inhibitors in 

renal transplantation: therapeutic drug monitoring. Nephro-

logy (Carlton) 2007; 12 Suppl 1: S57–S65.

2. Taylor AL, Watson CJ, Bradley JA. Immunosuppressive 

agents in solid organ transplantation: Mechanisms of acti-

on and therapeutic effi

  cacy. Crit Rev Oncol Hematol 2005; 

56(1): 23–46.

3. Legler UF, Benet LZ. Marked alterations in dose-dependent 

prednisolone kinetics in women taking oral contraceptives 

Clin Pharmacol Ther 1986; 39(4): 425–429.

4. Kozower M, Veatch L, Kaplan MM. Decreased clearance of 

prednisolone, a factor in the development of corticosteroid 

side eff ects. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38(3): 407–412.

5. LaForce CF, Szefl er SJ, Miller MF, Ebling W, Brenner M. In-

hibition of methylprednisolone elimination in the presen-

ce of erythromycin therapy. J Allergy Clin Immunol 1983; 

72(1): 34–39.



6. Ged C, Rouillon JM, Pichard L, Combalbert J, Bressot N, 

Bories P, Michel H, Beaune P, Maurel P. The increase in urina-

ry excretion of 6 beta-hydroxycortisol as a marker of human 

hepatic cytochrome P450IIIA induction. Br J Clin Pharmacol 

1989; 28(4): 373–387.

7. Brooks PM, Buchanan WW, Grove M, Downie WW. Eff ects 

of enzyme induction on metabolism of prednisolone. Clinical 

and laboratory study. Ann Rheum Dis 1986; 35(4): 339–343.

8. Ohnhaus EE, Park BK. Measurement of urinary 6-beta-hyd-

roxycortisol excretion as an in vivo parameter in the clinical 

assessment of the microsomal enzyme-inducing capacity of 

antipyrine, phenobarbitone and rifampicin Eur J Clin Phar-

macol 1979; 15(2): 139–145.

9. Bartoszek M, Brenner AM, Szefl er SJ. Prednisolone and me-

thylprednisolone kinetics in children receiving anticonvulsant 

therapy Clin Pharmacol Ther 1987; 42(4): 424–432.

10. Petereit LB, Meikle AW. Eff ectiveness of prednisolone 

during phenytoin therapy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22(6): 

912–916.

11. Choi Y, Thrasher K, Werk EE Jr, Sholiton LJ, Olinger C. Ef-

fect of diphenylhydantoin on cortisol kinetics in humans J 

Pharmacol Exp Ther 1971; 176(1): 27–34.

12. Werk EE Jr, Macgee J, Sholiton LJ. Eff ect of diphenylhy-

dantoin on cortisol metabolism in man J Clin Invest 1964; 

43: 1824–1835.

13. Christy NP, Hofmann AD. Eff ects of diphenylhydanto-

in upon adrenal cortical function in man. Neurology 1959; 

9(4): 245–248.

14. Buffi

  ngton GA, Dominguez JH, Piering WF, Hebert LA, 

Kauff man HM Jr, Lemann J Jr. Interaction of rifampin and 

glucocorticoids. Adverse eff ect on renal allograft function. 

Jama 1976; 236(17): 1958–1960.

15. Hendrickse W, McKiernan J, Pickup M, Lowe J. Rifampi cin-

induced non-responsiveness to corticosteroid treatment in 

nephrotic syndrome. Br Med J 1979; 1(6159): 306.

16. Penzak SR, Formentini E, Alfaro RM, Long M, Natarajan V, 

Kovacs J. Prednisolone pharmacokinetics in the presence 

and absence of ritonavir after oral prednisone administra-

tion to healthy volunteers. J Acquir Immune Defi c Syndr 

2005; 40(5): 573–580.

17.  Boekenoogen SJ, Szefl er SJ, Jusko WJ. Prednisolone 

disposition and protein binding in oral contraceptive users. 

J Clin Endocrinol Metab 1983; 56(4): 702–709.

18. Naggar VF, Khalil SA, Gouda MW. Eff ect of concomitant ad-

ninistration of magnesium trisilicate on GI absorption of dexa-

methasone in humans J Pharm Sci 1978; 67(7): 1029–1030.

19. Uribe M, Casian C, Rojas S, Sierra JG, Go VL. Decreased 

bio availability of prednisone due to antacids in patients with 

chronic active liver disease and in healthy volunteers. Gastro-

enterology 1981; 80(4): 661–665.



20. Masri MA. The mosaic of immunosuppressive drugs. Mol 

Immunol 2003; 39(17–18): 1073–1077.



21. Hobara N, Watanabe A. Impaired metabolism of azathio-

prine in carbon tetrachloride-injured rats. Hepatogastroen-

terology 1981; 28(4): 192–194.

22. Merion RM, Howell T, Bromberg JS. Partial T-cell activati-

on and anergy induction by polyclonal antithymocyte glo-

bulin Transplant 1998; 65(11): 11481–11489.

23. Hong JC, Kahan BD. Immunosuppressive agents in organ 

transplantation. Semin Nephrol 2000; 20(2): 108–125.



24. Rommer PS, Stüve O, Goertsches R, Mix E, Zettl UK. Mo-

noclonal antibodies in the therapy of multiple sclerosis, an 

overview. J Neurol 2008; 255 Suppl 6: 28–35.

25. Suchý D, Komzáková I, Grundmann M. Základní cha-

rakteristiky vybraných imunosupresiv Klin Farmakol Farm 

2004; 18: 90–95.

26. Rubbert-Roth A, Finckh A. Treatment options in patient 

with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: 

a critical review. Arthritis Res Ther 2009; 11 Suppl 11.

Mgr. Petra Maršálková

Ústav klinické farmakologie

Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba



petra.marsalkova@fnspo.cz




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə