Kırım Kongo Hemorajik Ateşi -etiyoloji ve Patogenez- doç. Dr. Necla TÜlek

Kırım Kongo Hemorajik Ateşi -Etiyoloji ve Patogenez-

• Doç.Dr. Necla TÜLEK

• S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi

• İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

Hemorajik Ateş Virusları

• Filoviridae :Marburg HA, Ebola HA

• Arenaviridae:Lassa ateşi, Arjantin HA, Bolivya HA, Venezuela HA, Brezilya HA

• Bunyaviridae:

• Flaviviridae :Sarı humma, Dang HA, OMSK HA, Kyasanur Ormanı hastalığı

• Ortak özellikleri; tümü tek sarmal RNA virusu, lipid zarf içerir, çoğalmaları ya da amplifikasyonu için revers transkriptaz enzimi gerekir

Bunyaviridae Ailesi Virusları

Bunyavirusların Özellikleri

• Küresel yapıda, zarflı viruslardır,

• 90-100 nm çapındadır,

• Nükleoproteinle birleşik tek sarmal RNA’ları vardır,

• Yüzeylerinde iki glikoprotein bulunur (nötralizasyon ve hemaglütinasyondan sorumlu),

• Sitoplazmada çoğalır,

• Viriyonunda transkriptazı vardır,

• Yakın akraba üyeler arasında RNA segment alışverişi olabilir.

Bunyaviruslarda Genetik Alışveriş

Nairoviruslar

• İki önemli serogrup:

• Kırım-Kongo Hemorajik Ateş (KKHA) virusu grubu; KKHA virusu ve Hazara virus
• Nairobi Koyun Hastalığı Grubu; Nairobi Koyun virusu ve Dugbe virus

• İnsanlara argasid veya ixodid keneleriyle geçer,

• İnsanlarda infeksiyon tesadüfidir.

Kırım- Kongo Hemorajik Ateşi

• İlk kez 1944’de Kırım’da tanımlanmış Kırım Hemorajik Ateşi

• 1956’da Kongo’da tanımlanmışKongo Hastalığı

• 1969’da iki etkenin aynı olduğu bulunmuş Kırım-Kongo Hemorajik Ateşi

Kırım-Kongo Hemorajik Ateş Etkeni

• RNA virusudur

• Bunyaviridae ailesi içinde yer alır.

• Nairovirusların keneyle taşınan bir üyesidir.

Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusu

• Virus genomu:

• L segmenti:Viral RNA bağımlı RNA polimerazı
• M segmenti: İki yapısal yüzey glikoprotein G1 ve G2’yi ve NSm’i
• S segmenti; nükleokapsid proteinlerini ve NSs’i kodlar.

Kırım Kongo Hemorajik Ateş Virusunun S Segment Dizinlerinin Filogenetik Analizi

Rusya’da KKHA virus genotiplerinin filogenetik analizi

Rusya ve Orta Asya KKHA Viruslarının Filogenetik Analizi

KKHA Virusunun Özellikleri

• Nisbeten dayanıksızdır,konakçı dışında yaşayamaz.

• Ultraviyole ile hızla ölür.

• 56°C’de 30 dak.da inaktive olur?

• Kanda 40°C’.de 10 gün yaşayabilir.

• %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehite duyarlıdır.

• Hücre kültürlerinde üretilebilir.

• Ribavirine duyarlıdır.

• Mevcut sistemlerde yüksek konsantrasyonda üretilememesi nedeniyle biyoterörizm ajanları arasında ilk sıralarda yer almamaktadır.

Virusun İnsanlara Geçişi

• İxodid kenelerin ısırması, ezilmesi,

• Viremik çiftlik hayvanlarının kan veya dokularıyla temas,

• Akut infekte hastayla temas ile olmaktadır.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-1

• Hemorajik ateş virusları kan akımına çeşitli yollarla girerler (sivrisinek veya kene ısırması, inhalasyon, müköz membran teması, parenteral temas).

• Hantaviruslar haricinde viremi döneminde hastalığa neden olurlar.

• Hemorajik ateşlerde infeksiyöz doz oldukça düşüktür(1-10 virus).

• Viruslar hızla konakçı hücresini işgalr ve tahrip ederler.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-2

• İnfeksiyonlar farklı klinik seyir gösterirler.

• Ortak kardinal semptomları; ateş, kanama ve şoktur.

• Genel olarak VHA’lar; yaygın damarsal hasar ve düzensizliğiyle giden ,şiddetli ve çoğul organ tutulumu gösteren hastalıklardır.

• VHA’ların vasküler hastalıklar olduğu düşünülmektedir.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-3

• Hedef hücreler mononükleer fagositik sistem hücreleridir, bunların damar dışına çıkışlarıyla fokal doku nekrozları oluşur.

• Vasküler sistem, özellikle de endotel hastalık gelişiminde anahtar rol oynamaktadır.

• Endotel hücreleri virusların doğrudan ya da dolaylı hedefleridir.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-4

• Virus vasküler sistemi nasıl etkileyebilir?

• Doğrudan endotel hücrelerinde çoğalma ve endotel hücrelerinde değişim,
• Dolaylı olarak mononükleer vb hücrelerden salınan sitokin, kemokin ve diğer mediyatörlerin etkisiyle endotel aktivasyonu ve bariyer fonksiyonun bozulması (LPS ile indüklenen şok benzeri),
• Mononükleer hücrelerin virus replikasyonundan bağımsız olarak aktive olması (virus membran glikoproteinleri ya da çözünür GP’lerin hedef hücre reseptörlerine bağlanması?)
• SchnittlerHJ, Feldmann H. Thromb Haemost 2003;89:967-72

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-5

• Hemorajik bulgular, endoteliyal fonksiyon bozukluğuyla birlikte trombositopeni veya ağır trombosit disfonksiyonu sonucudur.

• Kanama bulguları ; hastalığın şiddeti ve yaygın doku tulumuyla ilgilidir

• Trombositopeni sık görülmesine rağmen DIC, trombosit ve endoteliyal fonksiyon bozukluğu hakkındaki bilgiler yeterli değildir.

• Ebola, Marburg, Rift Vadisi Ateşi ve KKHA virusları yaygın damar içi pıhtılaşmaya yol açar, diğerlerinde gösterilmemiştir.

• Koagülasyon bozukluğu, endotel hasarından çok infekte mononükleer fagositik hücrelerden doku faktör ve sitokin salınımıyla ilgili olabilir.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-6

• Vasküler geçirgenlikte artış periorbital ödem veya hemokonsantrasyonla sonuçlanabilir.

• Organlarda hemoraji, seröz boşluklarda efüzyon ve yaygın nekroz gelişebilir.

• Karaciğer ve lenfoid sistem daima etkilenir.

• Miyokart kontraktilitesi azalır ve doğrudan viral invazyona bağlı değildir.

• Hastalarda kardiyak output düşüktür, sıvı tedavisine yanıt zayıftır.

• Klinik bulgular sepsisten farklıdır.

• İntersitisyel pnömoni ve hemoraji olabilir.

• İnflamatuvar yanıt yok veya zayıftır.

Viral Hemorajik Ateş/Patogenez-7

• RNA virusları vücuda girince hücre membranı boyunca kaçar

• Hücre normal görünür ve immün sistem alarm vermez.

• Virus konakçı hücresi DNa’sını kullanarak kendini kopyalar.

• İlk 5-7 günde spesifik IGM yükselmeye başlar ama hızla 10 gün içinde azalır, IgG yerini alır.

• İnterferonlar ilk savunma mekanizmasıdır.

• Antikor oluşumu bazılarında hastalığın seyrini değiştirmez

• Viral patogenezde antikor ve komplemanının rolü olabilir.

KKHA/Patogenez-1

• Nairoviruslar içinde en patojen olan KKHA virusudur.

• İnsanlarda infeksiyon sonrası hastalık yaygındır ve ağır tablolara neden olabilir.

• Virus glikoproteini kene ,vertebralı konakçı seçiminde,virusun hücre tropizminde ve insanlardaki yüksek patojeniteden sorumlu durmaktadır.

• Viral glikoproteinlerin önemli bir bölümü , hücre içi proteazlarla , küçük bir bölümü de salınan proteazlarla yıkılır. Viral glikoprotein ve hücresel proteazların etkileşiminin, konakçı seçimi ve patojenitede rol aldığı düşünülmektedir.

KKHA/Patogenez-2

• Virusun primer replikasyon yeri bilinmemektedir.

• İnsanlarda hastalığın erken safhalarında viremi yüksektir.

• Viremiye ateş eşlik eder.

• Virus temel olarak mononukleer fagositleri, endoteli, karaciğeri etkiler, ağır hemorajik ateş tablosuna neden olur

KKHA/Patogenez-3

• Masif kutaneoz ekimoz, koagülasyon sistemi ve endotel bütünlüğünde bozulmayı göstermektedir.

KKHA/Patogenez-4

• Histopatolojik incelemelerde :

• Karaciğerde hemoraji nekroz, hepatoselüler nekroz, eosinofilik nekroz ,Kupffer hücre hiperplazisi,mononükleer hücre infiltrasyonu,

• Dalakta lenfosit tüketimi,

• Akciğerde hemoraji, ödem

• Birçok organda hemoraji ve hücresel nekroz olduğu gösterilmiştir.

• İnfekte ve hasarlı hücrelerde belirgin inflamatuvar yanıt olmaması virusun sitopatik etkisinin olabileceğini düşündürmektedir.

• Burt et al. Arch Pathol Lab Med 1997;121:839-46

KKHA/Patogenez-5

• Ölümler genelde hastalığın 5.-14.gününde oluyor.

• Klinik patolojik değişimler hastalığın erken döneminde ortaya çıkar ve hastalığın fatal seyri ile ilgili belirleyicidir.

• Nötralizan antikorların oluşmasıyla çoğunlukla iyileşme görülür ve viremi geriler.