Léčiva kardiovaskulárního systému Antihypertenziva

Podklady pro BPFA0321p, BSFA0321p, BZFA031p Farmakologie – přednáška 5. přednáška

Léčiva kardiovaskulárního systému
Antihypertenziva (zkratky: HT = hypertenze, DM = diabetes, KVS = kardiovaskulární)

HT = opakované zvýšení krevního tlaku (TK) 140/90 mm Hg, prevalence v dospělé populaci 20-30 %, akcelerace aterosklerózy, zvýšení rizika vzniku IM, aterotrombotických komplikací, srdečního selhání, chronického renální selhání

Terapie – cíl je dosažení TK pod 140/90 mmHg, u lidí se ↑ KVS rizikem nebo DM pod 130/85
Farmakoterapie: prvních 6 skupin jsou stejně důležitá léčiva 1. volby, ostatní jsou léčiva pomocná

Látky působící na RAAS (renin – angiotenzin – aldosteronový systém):

1. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) – dnes nejoblíbenější skupina, ACE je zodpovědný za konverzi angiotenzinu I na angiotenzin II a za degradaci bradykininu

- kaptopril, enalapril, perindopril, quinapril, lisinopril, spirapril, trandolapril, ramipril

2. Blokátory receptorů angiotenzinu II (sartany) – blokují typ AT1 receptoru pro angiotenzin II

• 
  losartan, eprosartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan
  

- snížení periferní cévní rezistence, mírná vasodilatace, inhibice aldosteronu → pokles TK

- významným účinkem je omezení remodelace cév a srdce (trvalé změny následkem HT)

- omezují rozvoj mikrolabuminurie u DM – dnes se podávají profylakticky i mladým diabetikům

- mají pozitivní účinky u metabolického syndromu

→ obě tyto skupiny jsou si velmi podobné mechanismem účinku, zásadním rozdílem je vliv inhibitorů ACE nad bradykinin → nejčastějším NÚ je suchý kašel, který sartany nezpůsobují

- společné NÚ – hyperkalemie, hypotenze, teratogenita
3. Inhibitory reninu – nejnovější skupina, váží se na aktivní místo reninu a inhibují jeho vazbu na angiotensinogen - aliskiren, enalkiren, remikiren
4. Blokátory Ca²⁺ kanálů - blokují L-kanály srdečních a cévních svalových buněk, 2 typy látek -

dihydropyridiny – působí silně na svalovině cév – inhibice influxu Ca²⁺→ relaxace sval. stahu a snížení periferní cévní rezistence → snížení TK

- amlodipin, felodipin, isradipin (a další „-dipiny“)

non-dihydropyridiny – ovlivňují i elektrickou aktivitu srdeční svaloviny a používají se jako antiarytmika!!! - diltiazem, verapamil

5. Diuretika – thiazidy, kličková a draslík šetřící
6. Betablokátory – tlumí aktivitu sympatiku centrálně i periferně

Farmakologické účinky: zpomalení srdeční akce, snížení srdečního výdeje

Kardioprotektivní účinky: antiischemický – ↓ srdečního výdeje = ↓ spotřeba O2; antiarytmický – elevace fibrilačního prahu, bradykardie → delší diastola → lepší průtok koronárkami

Neselektivní – propranolol, sotalol, neselektivní s ISA – pindolol

Kardioselektivní (β₁) – metoprolol, atenolol, bisoprolol, esmolol, selektivní (β₁) s ISA – celiprolol

Ostatní – labetalol, karvedilol mají kombinované účinky na různých adrenergních rc

Ostatní:

Látky působící centrálně - agonisté imidazolinových rec. – moxonidin, rilmenidin

- centrální α₂ agonisté – klonidin, α-metyl-dopa (léčivo volby u HT v těhotenství), urapidil (kombinovaný účinek na α₁ → velmi silný)

Alfa-blokátory – vlivem na α₁ → vasodilatace + vliv na močové cesty – pozitivní účinky u hypertrofie prostaty - prazosin, urapidil
Látky s přímým vazodilatačním působením – nitroglycerin, nitroprusid sodný, isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát

Diuretika (HT = hypertenze, AHT = antihypertenziva)

• 
  účinky renální (především snížení reabsorpce Na a Cl) i extrarenální (především vasodilatace)
  

Thiazidy - inhibice resorpce Na⁺ a Cl^- v distálním tubulu, nejčastěji používaná diuretika u HT

- hydrochlorothiazid, chlorthalidon, indapamid, metipamid

- NÚ – poruchy glycidového a lipidového metabolismu, zvýšení kys. močové
Kličková diuretika – zvýšení sekrece Na vedoucí ke ztrátám vody, K a dalších iontů (Ca), velmi silné, krátké působení, vazodilatační účinek

- furosemid, torasemid

- NÚ - ztráty Na, Cl, K (arytmie), Ca (někdy využíváno u hyperkalcemie), Mg (arytmie), možná nefro-, ototoxicita

Draslík šetřící diuretika – působí ve sběrném kanálku, všechny zvyšují hladiny draslíku – proto draslík šetřící, bývají proto kombinovány s kličkovými diuretiky

- spironolakton, eplerenon – inhibují účinky aldosteronu, výsledkem je zvýšení sekrece Na a reabsorpce K

- amilorid – inihibuje průchod Na epitelem kanálků, což vede ke vstřebávání K

- NÚ - spironolakton se podobá steroidním hormonům – gynekomastie, poruchy plodnosti u mužů i žen; zvýšení draslíku může být nebezpečné – pozor na kombinace s jinými léčivy např. ACE-I

Inhibitory karboanhydrázy - působí v proximálním tubulu kde inhibují enzymatickou disociaci H₂CO₃ na H⁺ a HCO₃^-, v důsledku to vede ke zvýšení K a Na v moči, mají pouze krátký a slabý diuretický účinek

- indikace – glaukom, výšková nemoc, alkalóza, ne pro terapii HT!!!

- acetazolamid
Osmotická d. - nemohou být reabsorbována a způsobují hyperosmolaritu filtrátu

- indikace – forsírovaná diuréza, edém mozku, šokové stavy k zajištění diurézy, ne pro terapii HT!

- mannitol
Obecné charakteristiky:

Výhody: - možnost kombinace se všemi AHT Nevýhody: - metabolické účinky

- potenciace účinku ostatních AHT - špatná tolerance (vyšší věk)

- absence vlivu na CNS

- nízká cena

NÚ: - deplece kalia (krom K⁺ šetřících) KI: - dna (především thiazidy)

- hyperurikémie (thiazidy, kličková) - renální selhání, hyperkalémie (K⁺ šetřící)

- slabost, nauzea - relativní: těhotenství

- hypovolémie, hypotenze (furosemid)

- hyperkalemie (amilorid, spironolakton)

- poruchy glycidového + lipidového metabolismu (thiazidy)

Léčiva užívaná u ICHS a anginy pectoris

Antiagregancia (antitrombotika)

• 
  kys. acetylsalicylová
  
• 
  ostatní viz. kapitola „Léčiva ovlivňující hemostázu“
  

Antiangiózní terapie – nitráty

• 
  MÚ: uvolnění NO a vazodilatace koronárních cév
  

• 
  opakované podání = tolerance
  
• 
  nitroglycerin, isosorbid mononitrát, isosorbid dinitrát
  

Blokátory Ca²⁺ kanálů

• 
  MÚ: snížení intracelulární koncentrace vápníku = vazodilatace, snížení srd. kontraktility
  
• 
  nifedipin, amlodipin, felodipin, isradipin, manidipin, nilvadipin
  
• 
  verapamil, diltiazem
  

β-blokátory

• 
  MÚ: blok adrenergních β-receptorů
  

• 
  léčiva 1. volby
  

• 
  NÚ – bradykardie, AV blok, astmatický záchvat
  

• 
  bopindolol, acebutolol, celiprolol
  

Ostatní

• 
  ivabradin – inhibitor K⁺ kanálu I_f
  
• 
  molsidomin – látka uvolňující NO, pro pacienty s intolerancí nitrátů
  

Hypolipidemika

Iontoměniče (pryskyřice)

• 
  MÚ: ve střevě vyvazují ŽK a blokují jejich enterohepatální oběh = ↓ návrat ŽK do jater → zvýšená syntéza ŽK z CH + zvýšené vychytávání LDL játry = mobilizace CH z tkání a odstranění z krve
  
• 
  kolestyramin, kolestipol, kolesevelam
  

Ezetimib

• 
  MÚ: inhibitor střevní absorpce sterolů = blokátor transportního proteinu → snížený přísun CH ze střeva
  

Statiny

• 
  MÚ: inhibitory HMG-CoA-reduktázy: ↓ syntézy CH de novo → ↑ syntéza LDL-receptorů = ↑ vychytávání CH ze tkání
  
• 
  simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin…
  

Kyselina nikotinová (niacin)

• 
  MÚ: není zcela jasný, snížení syntézy TAG → ↓ VLDL (játra) → ↓ LDL
  

Fibráty

• 
  MÚ: agonisté jaderných PPAR-α receptorů → ↓ produkce VLDL, ↑ aktivity LPL, ↑ lipolýzy a β-oxidace
  
• 
  fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát (gemfibrozil, klofibrát – starší)
  

Pozn.

• 
  dyslipidémie jako NÚ léčiv = glukokortikoidy, cyklosporin A, thiazidová diuretika, neselektivní β-blokátory, estrogeny, gestageny, androgeny, retinoidy, inhibitory HIV-proteáz
  

Léčiva srdečního selhání

Srdeční glykosidy

• 
  MÚ: blokáda NA⁺/K⁺ pumpy v kardiomyocytech
  
• 
  zvyšují sílu kontrakce myokardu a zpomalují rychlost vedení vzruchu a srdeční frekvenci
  
• 
  NÚ: zvracení, průjmy, nechutenství, poruchy zraku
  
• 
  digoxin – úzká terap. šíře = riziko intoxikace
  

Sympatomimetika

• 
  těžké formy srd. selhání a kardiogenní šok
  
• 
  dopamin , dobutamin – β₁-sympatomimetický efekt
  
• 
  amrinon, milrinon – inhibitory fosfodiesterázy III
  

Vazodilatancia

• 
  u akutních stavů, aplikace i.v.
  
• 
  nitroprusid sodný, nitroglycerin, izosorbid
  

Levosimendan

• 
  kalciový senzibilizátor
  

Antiarytmika

• 
  léčiva srdečních arytmií
  

Rozdělení podle vlivu na membránový akční potenciál:

Třída I: MU: blok Na⁺ kanálu

Ia: široké antiarytmické spektrum

• 
  chinidin, prajmalin, detajmin
  

Ib: komorové tachyarytmie

• 
  lidokain
  

Ic: supraventrikulární arytmie a fibrilace síní

• 
  propafenon
  

Třída II: MU: blok β-adrenergních receptorů

• 
  sekundární prevence infarktu myokardu, fibrilace síní a flutter
  
• 
  metoprolol, timolol, esmolol
  

Třída III: MU: blok K⁺ kanálů

• 
  supraventrikulární a komorové tachykardie
  
• 
  amiodaron
  

Třída IV: MU: blok Ca²⁺ kanálů

• 
  supraventrikulární tachykardie
  
• 
  verapamil, diltiazem
  

Ostatní:

• 
  digoxin – zpomaluje rychlost vedení AV uzlem, více viz. Kardiotonika
  
• 
  adenozin – agonista adenozinových A₁ receptorů
  
• 
  atropin + β-sympatomimetika – terapie bradyarytmií