Morbus Parkinson Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten

Morbus Parkinson

• Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten

• Nadine Gruteser

Gliederung

• Allgemeines und Geschichte

• Symptome und Krankheitverlauf

• Zelluläre Ursachen

• Biosynthese und Abbau von Dopamin
• Das dopaminerge System

• Genetische Ursachen

• Diagnose und Therapie

Allgemeines

• Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS

• Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65

• Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70-Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen

• Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen

• Bisher unheilbar

Geschichte

• Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt

• „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817)

• Schüttellähmung

Verschiedene Arten von Parkinson

• Idiopathisch :

• 75-80% der Fälle
• Ursache weitgehend unbekannt

• Familiär

• Genetische Defekte

• Symptomatisch (sekundär):

• Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse oder andere Erkrankungen
• Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore, Neuroleptika

Symptome und Krankheitsverlauf

• Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität

• Frühstadium

• Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch

• Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen

• Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik

• Änderung des Gangverhaltens

• Zittern der Hände in Ruhe

• Verringerte Mimik

Krankheitsverlauf

• Fortgeschrittenes Stadium

• Zunehmende Bewegungsverlangsamung (Akinese) und Rigor

• Blasenschwäche, Verstopfung

• Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen

• Depressionen

• Angststörungen (ca. 40%)

• Spätstadium

• Häufig kommt es zur akinetischen Krise (völlige Bewegungslosigkeit)

• häufige Todesursache

Zelluläre Veränderungen

• Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum

• Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin)

Biogene Amine

Biosynthese der Catecholamine

Neuromelanin

Abbau der Catecholamine

• Zwei wesentliche Enzyme:

• Monoamino-Oxidase (MAO) in der Mitochondrienmembarn; Desaminierung

• Catechol-O-Methyltransferase (COMT); Methylierung

• Außerdem:

• Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)

Abbau von Dopamin

Das dopaminerge System

• Fünf Dopamin-Rezeptoren

• D1 & D5: Depolarisation = Erregung
• D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung
• An G-Protein gekoppelt
• Insgesamt hemmende Wirkung

Dopaminrezeptoren

Acetylcholin vs Dopamin

• Dopamin hemmt Muskelkontraktion

• Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion

• Regulierendes Gleichgewicht

Genetische Ursachen

PARK1 (α-Synuclein)

• Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein

• Genaue physiologische Funktion unbekannt

• Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen)

• 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro, Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert

• Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression

• Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig

• Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen könnten ebenfalls eine Rolle spielen

PARK2 (Parkin)

• Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.)

• Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen

• E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität

• Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität

• Wahrscheinlich neuroprotektives Protein

• Parkin fördert Abbau von α-Synuclein

• Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken

PARK5 (UCH-L1)

• Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit

• Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn

• Genaue Funktion unbekannt

• Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung
• Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50%

• Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar

Mögliches Zusammenwirken von PARK1, 2 und 5

Diagnose

• Im Frühstadium generell schwierig

• L-DOPA Test
• Apomorphin-Test

• Im fortgeschrittenen Stadium

• Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor oder posturale Instabilität

• Bildgebende Verfahren

• Computertomographie
• Magnetresonanztomographie

• Nuklearmedizinische Untersuchungen

• Positronen-Emissions-Computertomographie (PET)
• Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)

• Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich

Therapie

• Es können lediglich die Symptome behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels)

• Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit

• COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon)
• MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin)
• Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa, Benserazid

• Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten)

Weitere Therapiemöglichkeiten

• Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse)

• Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe

• Ausreichende Bewegung

• Krankengymnastik

• Logopädische Unterstützung

• Ergotherapie

Zusammenfassung

• Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten

• Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt, allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt

• Es gibt drei Arten von Parkinson

• Lange wurde eine genetische Prädisposition ausgeschlossen

• Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden

• Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich

Referenzen

• http://de.wikipedia.org

• http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf

• http://de.brainexplorer.org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology.shtml

• http://www.onmeda.de/krankheiten/parkinson

• http://www.univie.ac.at/Med-Chemie/MCW/Block10/Teil1.pdf

• www.cellscience.com

• Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of implicated gene products“

• De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“

• Thomas et al. „Parkinson´s Disease“

• Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families with Parkinson´s Disease“

• Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006