3) Səfəvi-Osmanlı müharibəsinin II mərhələsi (1578-1590): 1578-ci ildə hakimiyyətə qızılbaş əmirlərinin müdafiə etdiyi Məhəmməd Xudabəndə gəldi. Onun hakimiyyəti dövründə (1578- 1587) xəzinə boşaldı, mərkəzi hakimiyyət daha da zəiflədi, qızılbaş əmirlərinin müstəqillik meyilləri gücləndi. Üstəlik, şahın vəkili olan arvadı Məhdi Ülyanın Şiraz əyanı Mirzə Salmanıntəsiri ilə hakim vəzifələrə “tacikləri” (farsları) gətirməsi qızılbaş əyanlarının narazılığına səbəb olmuşdu. Yaranmış əlverişli şəraitdən Osmanlı sultanı III Murad istifadə etmək qərarına gəldi. Osmanlı hərbi qüvvələrinin Van hakimi Xosrov paşanın təhriki ilə qiyam qaldıran kürdlərləbirlikdə Xoya hücum etməsi Amasiya sülhünün pozulması demək idi. Bu hadisə ilə Səfəvi-Osmanlı müharibələrinin ikinci mərhələsi (1578-1590)başlandı. Mustafa Lələ paşanın başçılığı ilə 100 minlik Osmanlı qoşunu Gürcüstan istiqamətinə göndərildi. Səfəvi və Osmanlı qoşunları 9 avqustÇıldır gölü yaxınlığında üz-üzə gəldi. Sayca üstünlükləri və qızılbaş əmirlərinin arasında birliyin olmaması bu döyüşdə osmanlıların qələbə çalmasına səbəb oldu. Nəticədə, Şərqi Gürcüstanitirildi, osmanlı qüvvələri Şirvana daxil oldular. Şirvanda baş verən qiyam osmanlıların işini daha da asanlaşdırdı. Qısa müddətdə Kürdən şimalda yerləşən Azərbaycan torpaqları osmanlıların hakimiyyəti altına keçdi. Osmanlı sultanının tələbi ilə Krım xanları da şimaldan Şirvana daxil oldular. Səfəvilər 1578-ci ilin sentyabrında Qanıx (Alazan) çayı sahilindəki döyüşdə Osmanlılar, həmin ilin noyabr ayında Ağsu çayı sahilində Mollahəsənli döyüşündə Osmanlının vassalı olan Krım tatarları üzərində parlaq qələbə qazandılar. Krım xanı Adil Gəray əsir düşdü. Dərbənddənbaşqa bütün Şirvan torpaqları azad edildi. Bu, Səfəvi qoşunlarının böyük uğuru oldu. 1583-cü ildə Səfəvilər Şirvanərazisində Niyazabad adlı yerdə osmanlılara qalib gəlsələr də, həmin il Samur çayı sahilində tarixə “Məşəl savaşı” kimi daxil olan gecə döyüşündə məğlubiyyətə uğradılar. 1585-ci ildə Osmanlı qoşunları Sufiyan döyüşündə Səfəvi şahzadəsi Həmzə Mirzənin qoşunlarına qalib gələrək Təbrizə hücüm etdilər. Şəhər əhalisinin şiddətli müqaviməti Osmanlı paşasını qəzəbləndirdiyindən o, Təbriz tutulduqdan sonra yeniçərilərə şəhəri talan etmək əmri verdi. Təbriz şəhəri viran edildi, məhşur “Qeysəriyyə” bazarıyandırıldı. Lakin bir qədər sonra Həmzə Mirzə Təbrizi azad edə bildi. Şərqdə isə Abdulla xan Şeybani tərəfindən Herat və Məşhəd ələ keçirildi. Müharibəni davam etdirmək Səfəvilər üçün çətin idi. 1586-cı ildə Həmzə Mirzə osmanlılarla sülh danışıqlarına başladı. Lakin onun sui-qəsd nəticəsində öldürülməsi ilə vəziyyət daha da pisləşdi. Sülh danışıqları dayandırıldı. Hərbi əməliyyatlara başlayan Osmanlı qoşunları, demək olar ki, bütün Azərbaycanı ələ keçirdilər. Qızılbaş əmirləri zəif xarakterli Şah Məhəmməd Xudabəndədən üz çevirdilər. O, taxtdan uzaqlaşdırıldı. Oğlu 16 yaşlı Abbas Mirzəşah elan edildi. Şah I Abbas (1587-1629) osmanlılarla müharibənin daha da fəlakətli nəticələr verəcəyini anladığından dövlətin varlığını qorumaq və vaxt qazanmaq üçün sülhə razılaşdı. 1590-cı ildə imzalanan İstanbul sülhünə görə, Qaradağ, Ərdəbil, Xalxal və Lənkəran əraziləri istisna olmaqla, Azərbaycan, Şərqi Gürcüstan, həmçinin İranın bəzi qərb torpaqları Osmanlılara verildi.