Otakoidler Prof. Dr. Süleyman aydin

Sitoprotektif etki

Iloprost [ PGI2 stabil analogu]

PGE2, PGF2alfa, barsaklardan su.tuz tutulmasini inhibe eder, sulu diare yaparlar. Barsak tonus motilitesini artirirlar

Maddelerin Barsakta kalis suresi azalir

Solunum sistemi

• PGE1 ve PGE2 bronkodilatasyon

• PGF2alfa bronkokonstriksiyon yapar

• Bazi astimlilar COX inhibitorlerine [aspirin ve benzerleri gibi] duyarlidir ve

• bronkospazma neden olur [aspirine duyarli astma]

Sinir sistemi

• PGE2 SSS.de fazladir.

• [ Hippocampus, eminentia media, corpus pineale ]

• Termoregulasyon piresis ve uyku

Endokrin etkiler

• Genital organlar ve ureme ile iliskisi var.

• PGE1 antilipolitik etkli

• Kemikten kalsiyum mobilizasyonu, kemik rezorbsiyionu.

• Hiperkalsemi [solid tumorlerde]

• Adenohipofizden TSH, ACTH, GH, LH, FSH artisi yapabilirler

• Adrenal korteks etkisi; kortizol ve aldosteron salgi artisi.

Eikozanoid Reseptorleri

• Reseptorler hucre membranlarinda yerlesmis

• Reseptor tipleri

• 7TM tipinde ve GPCR tipindedirler

• DP [PGD2 icin ]
• EP [PGE2 icin]
• FP [PGF2alfa icin]
• IP [prostasiklin icin]
• TP [tromboksan icin]

• Reseptor alt.tipleri vardir. Orn: EP1, EP2, ..3 ..4

Fizyolojik ve Patolojik olaylarda Rolleri

• Enflamasyon

• Dolaşımda lokal homeostaz ve Hipertansiyon

• Tromboz ve ateroskleroz

• Tromboksa / prostasiklin oranı!.
• Aspirin 300 mg / 3 gunde bir etkili.

• Renal diuresis ve natriuresis

• Diabet [TxA2 ve PGI2 olusumu ve oranı bozulur]

• Dismenore [PGF2alfa artar]

• Tumor ve mastositoz

• Bazi kanserlerde [karsinoid tumor, tiroid, pankreas] ve mastositozlarda prostaglandin sentezi artar. Sonucunda;

• Hipotansiyon, flushing, tasikardi, abdominal kramp, diare. [tadavide; antihistamin + NSAII ]

• Yeni doganlarda: ductus arteriosus kapanmasi

• Kapanmasi icin, bu damarda PGE2 etkinligi devam etmemelidir. NSAII /aspirin, indometazin vb. etkilidir/

İlaç olarak Kullanılan Prostaglandinler

• 1.

• Dinoproston, (PGE2)
• Karboprost (15.metil.PGF2alfa) ,
• Gemeprost (PGE1 analogu)

• obsteterik amaç: terapotik abortus, dogum oncesi uterus serviksi olgunlastırılması, dogum induksiyonu

2. Alprostadil

• PGE1 'dir.

• Konjenital kalp hastalikli dogan ve ductus arteriosus bir sure acik kalmasi gereken yenidoganlarda indike.

• ductus arteriosus açık kalmasını sağlar.

• Alfaprostadil: erektil disfonksiyonda intrakavernoz enjeksiyon

3. Epoprostenol sodyum

• PGI2 nin ilac olarak adi.

• Vazodilator, antiagregan amacla, pulmoner hipertansiyon, hipertansif kriz ve periferik damar hastaliklarinda incelenmete.

• Iloprost ve sikaprost PGI2 analoglaridir.

4. Mizoprostol, Rioprostol, Enprostil Arboprostil

• PGE serisinin metilli analoglari

• Inaktivasyona daha direncli

• Mide barsak hucrelerinde sitoprotektif etkili

• pahali

5. Bimatoprost, Latanaprost, Travoprost

• Göze uygulanan prostaglandin analogları

• Aköz humor drenajını artırır,

• Göz içi basıncı düşürürler

• Iris pigmentasyonu yapar

• Oftalmik solusyon

6. Luteolitik prostaglandinler

• Prostaglanin F serisi

• Luteolitik etki nedeniyle veteriner hekimlikte yararli
• Hayvanlarin kizginlik ve ciftlesmelerinde senkronizasyon ve verim amaci

• Klonoprostenol, Delprostenat, Fenprostalen, Fluprostenol, Luprostiol, Prostalen

Lipoksijenaz urunleri ve Leukotrienler

• Lipoksijenaz enzim ile olusurlar

• Endotel, Leukosit ve trombositler

• 5-Lipoksijenaz [ 5-LO ] etkinligi ile hidroperoksi ara urunler olusur [ HPETE'ler ]

• Urunler halkasiz, tetraenoik yapidadir

Leukotrien Reseptorleri

• BLT [ eski ad: LTB4 Resept. ]

• SisLT1 [ eski ad: LTD4 Resept. ]

• sisLT2 [ eski ad: LTC4 Resept. ]

• SisLT1 reseptorlerinin antagonistleri vardir.

• Zafirlukast ve Montelukast bronchial astma tedavisinde kullanilir.

Eikozanoid Sentez ve Reseptor Blokorleri

• 1. Reseptor blokorleri

• Prostaglandin R. blokorleri
• Leukotrien R. blokorleri

• 2. Sentez inhibitorleri

• Fosfolipaz inhibisyonu
• Sikloksijenaz inh.
• Tromboksan sentaz inh.
• Lipoksijenaz inh.

• Antiromatik ve Gut Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

Reseptör Antagonistleri

• * Prostaglandin ve Tromboksan Reseptör Blokorleri

• * Leukotrien Reseptör Antagonistleri

• [ Antienflamatuvar ve bronkodilatör etkili; astma tedavisi ]

• ** Montelukast

• (p.o., 10 mg; Y.E.: ağrı, diare, yorgunluk)

• ** Zafirlukast

• ( astma profilaksisi; p.o. 2X20 mg

• ( Zileuton ; 5-LO enzim inhibitoru ; p.o., 4x 600 mg)

Sentez İnhibitörleri

• Fosfolipaz A2 inhibitörleri

• antienflamatuvar etki
• Glukokortikoidler (Kortizon, prednizon, prednizolon, deksametazon, betametazon, parametazon, triamsinolon....)

• Tromboksan sentaz inhibitörler

• Nikotinik asid, burimamid (önemi az)

• Prostasiklin sentaz inhibisyonu

• nikotin

• Lipoksijenaz ve leukotrien sentez inhibisyonu

• Antienflamatuvar ve astma tedavisinde yeri olabilir
• Sulfasalazin
• Benoksaprofen
• zileuton

• .

Siklooksijenaz inhibitörleri

• COX-1, COX-2, (COX-3; (splice varyant) )

• Non-Steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar

• Antiinflamatuvar analjezikler

• (NSAII ; NSAIDs)

• Etkiler:

• Antiinflamasyon
• Antiprezis
• Analjezi / Antinosiseptif etki

Siklooksijenaz inhibitörleri

• Aljezik mediyatörler: histamin, serotonin, P maddesi, angiotensin, enflamasyon mediatörleri

• Hiperaljezik maddeler (PGE2, PGI2)

• Pirezis'de Santral etki mekanizmaları

• Enfeksiyon, kanser,enflamasyon
• Termoregulator merkez

• Sitokinlerin inhibisyonu

• (IL-1, tnf-alfa, IFN-gamma, IL-6, CSF-1)

Siklooksijenaz inhibitörleri

• Oksijen radikalleri ile etkilesme

• Lizozom membran stabilizasyonu

• İlaçların pKa degerlerinin 3-5 civarında olması

• Ilaçlar:

• Planar özellikte anyonik maddeler

Siklooksijenaz inhibitörleri

• NSAII'lerin sınıflandırılması

• Kimyasal yapılarına göre:

• 1. Salisilatlar
• 2. Para.aminofenol türevleri
• 3. Pirazolon t.
• 4. Profenler (fenilpropionik asid t.)
• 5. Fenilasetikasid t.
• 6. İndolasetik asid t.
• 7. Fenamik asid t.
• 8. Oksikamlar
• 9. COX-2 inhibitörleri
• 10. Digerleri

1. Salisilatlar

• Aspirin ve sodyum salisilat

• En eski,
• en fazla, en yaygın kullanılan
• En ucuz
• Toksisitesi görece düşük
• COX-1 ve COX-2 irreversible inh. Eder
• Antitrombositik etki (uzun süreli; düşük doz)
• Gastrik absorbsiyon
• Kanda ve Hepatik hidroliz
• Doza paralel t1/2 artar
• Renal ekskresyon

aspirin

• Analjezik amaçla 4 g / gun dozu geçmemeli

• Romatoid artritte en cabuk etkili ve en ucuz ilaç

• Antitrombositik (dusuk) dozda antienflamatuvar etki yok

• Reye sendromu ve cocuklarda kullanım riski

• Romatik atesli olgularda 5-8 g aspirin

• Kolorektal kanser riskinin azaltılması

• Sodyum Salisilat: barsak kaplamalı tablet. akut agrıda tercih edilmez

• Salisilik asid:

• Lokal; solusyon, pomad.
• Metilsalisilat, (cilt)
• Fenilsalisilat (pomad; gunes yanığı)
• Mesalazin (5-aminosalisilat) ve benzerleri:
• Oral, rektal: idiopatik enflamatuvar kolon

• Diflunisal (salisilik asidin diflurofenil turevi )

Ortak yan etkiler

• 1. G.I. Iritasyonu, kanaması, ulserojenik etki

• Analjezik gastroenteropatisi
• En riskliden az riskliye dogru gruplar:
• A/ ketorolak, indometasin, azapropazon, piroksikam, tolmetin
• B/ aspirin, naproksen, fenoprofen, sulindak
• C/ ibuprofen, diklofenak, etodolak, diflunisal
• D/ Cox-2 inihibitörleri

• Aspirin – alkol

• Ulserli hastalarda riskleri

• Gastrik mukozal iritasyon, epigastrik siskinlik, dipepsi, bulantı kusma..

• Yan etkileri duzeltmek icin:

• ranitidin v.b. H2 antagonistleri
• Misoprostol

• 2. Kan, hemostaz, (kanama zamanı)

• 3. allerjik reaksiyonlar (aspirine duyarlı astma)

• 4. solunum stimulasyonu (uncoupling), asidoz, dilatasyon, hiperkalemi

• 5. kardiyovaskuler sistem: hipertansiflerde kan basıncının artması, cox2 inh. ve fatal yan etkiler!

• 6. salisilizm

• 7. urik asid ve glukoz metabolizması (diabetlilerde glisemiyi dusurur)

• 8. hepatotoksisite (hepatoensefalopati; reye sendromu)

• 9. renal vaskuler etkiler, su tuz retansiyonu ve renal yetmezlik.. antihipertansif ilaçlara direnç gelismesi, papilla nekrozu, analjezik nefropatisi

• 10. yara iyilesmesi (gecikmeler)

• 11. aspirin, fertilite ve gebelik

• Uzun kullanımda fertilite sorunları
• Ductus arteriosus erken kapanması
• Son trimesterde alınmamalı

• 12. aspirin ve emzirme

• Bebek midesinde etki, bebekte asidoz, grand mal tutarıklar

• 13. kondrotoksisite

• 14. reye sendromu

• Ergenlik öncesi donemde, nadir fakat fatal etki. (cocuklarda kullanılması riskli)

• Salisilat zehirlenmesi (solunum ve dolasım depresyonu ile fatal etki olabilir.. )

2. Para-aminofenol türevleri

• Parasetamol (asetaminofen)

• En az toksik olan
• Antienflamatuvar etkinlik dusuk
• Santral etki
• Oral, 3-4 saat maksimal etki
• Hepatik eliminasyon
• 500 – 1000 mg
• Renal ve hepatik yetmezliklerde doz azaltılır
• Allerji; Fatal hepatik nekroz, hemolitik anemi nadiren..

3. Pirazolon türevleri

• Myelosupresyon (bazen fatal!)
• Su tuz retansiyonu
• gastroenteropati

• Aminopirin

• Propifenazon

• Metamizol sodyum (dipiron)

• Fenilbutazon

• Oksifenbutazon

4. Profenler (fenilpropionik asid t.)

• Kullanımı fazla
• S ve R enantiomerler; metabolizmaları stereoselektif

• Ibuprofen

• Naproksen

• Fenbufen

• Tiaprofenik asid

• Ketoprofen

• Fenoprofen kalsiyum

• Flurbiprofen

• İndoprofen

• zomepirak

5. Fenilasetik asid turevleri

• Diklofenak sodyum

• Yan etkiler genellikle G.I. Sistemle ilgili
• Nadiren myelosupresyon

• Nabumeton

• Artritlerde, 1g, p.o. Tek doz /gun
• Çocuklarda guvenli degil.

• Fenklofenak

6. indolasetik asid t.

• Indometasin

• Analjezik, antipiretik antienflamatuvar
• Oral 50 mg , 600 mg aspirin esdegeri analjezi.
• Diartroz tipi eklemlerin osteoartirinde daha iyi sonuc verir.
• Gastrik, oesofagal, duedenal ulserasyonlar,
• Santral eksitason; hepatit
• Renal islev bozuklukları
• Cocuklarda kontrindike

• asematasin

• Tolmetin

• Ketorolak tometamol

• Sulindak

• Familial adenomatoz poliposis tedavisinde etkili
• Cocuklarda kullanımı tavsiye edilmez

7. Fenamik asid t.

• Mefenamik asid

• Artritlerde kullanılır
• Gebelerde kontrindike
• Myelotoksisite, diare..

• Flufenamik asid

• Etofenamat

• Tolfenamik asid

8. Oksikamlar

• En uzun etki sureli NSAII'lerdir.
• Gunde tek doz yeterlidir
• G.I. Yan tesirleri fazla.

• Piroksikam

• Tenoksikam

• Nimesulid

• Prokuazon

• Azapropazon

• metotrimeprazin

9. COX-2 inhibitörleri

• Ilaçların IC50 degerlerinin oranı önemli
• COX-2 tercih eden ilaçlar (meloksikam, etodolak)
• COX-2 selektiflerin, protrombotik potansiyelleri var.
• Koksib'ler..
• Ciddi kardiyovaskuler riskleri var (rofekoksib myokard infarktus riski nedenyle piyasadan çekilmiştir)
• Selekoksib: ilk COX-2 ye özgü inhibitor.
• Romatoid artrit ve osteoartritler

GUT Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

• Urik asid metabolizma bozuklugu

• Purinler → hipoksantin → ksantin → urik asid

• (ksantin oksidaz) (ksantin oksidaz)

• Primer gut, herediterdir

• Sekonder gut, myeloid metaplazi, lösemi, polisitemilerde gorulur

• Profilaktik, surekli..

• Kolsisin

• Sadece gut artritinde antienflamatuvar etki
• Urat kristallerinin fagositozu inhibe olur
• Mikrotubul parcalanması
• p.o, 0.5 mg,
• B12 malabsorbsiyonu; barsak mukoza epitel bozulması, nöropati

• Allopurinol

• Ksantin oksidaz inhibitoru
• p.o., bol su ile..

• Probenesid

• Renal proksimal tubul epitel transporter etkisi ile urik asid reabsorbsiyonu engellenir.
• Profilaksi
• Oncesinde , hastaya 3L / gun su verilir (su diurezi)
• 1 g potasyum sitrat ile idrar baziklestirilir
• Salisilatlar, aspirin urikozurik ilaç etkisini antagonize ederler

• Benzbromaron

• Probeneside benzer

• (sulindak)

Arachidonik asid diger urunleri

• endokannabinoidler

• Arachidonoyletanolamid (anandamid)
• 2-arachidonoyl gliserol (2-AG)

• Trombosit aktive edici faktor (Platelet-activating-factor)

• Fosfokolin turevi
• Guclu Vazodilator ve hipotansif etkili
• Renali vaskuler ve diger duz kas konstriksiyonu
• Lewis 3lu yanıtı
• Trombosit agregasyonu. Trombositopeni yapar.
• En guclu ulserojenik madde..
• Ginkgolidler ile bloke olur (teboan)

. . .