Consensus statement the Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults



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evaluations regarding the GRADE approach for the statements

were also reviewed, and all panelists discussed the

findings and

other issues before

finalization of the phrasing for individual

statements. Any PICO components that are unequivocally

implied were removed from the

final statements to make the

message clearer to the readers. Finally, participants were asked

to vote on their level of agreement for each speci

fic statement.

A statement was accepted if

>75% of participants voted 4

(agree) or 5 (strongly agree) on a scale of 1 to 5 (with 1, 2, and

3 representing disagree strongly, disagree, and uncertain,

respectively).

Once a statement was accepted, the participants then voted

on the

“strength” of the recommendation, which was accepted



with a 51% vote. Per the GRADE system, the strength of each

recommendation was assigned as strong (

“we recommend.”)

or conditional (

“we suggest.”). The strength of the recom-

mendation considers risk-bene

fit balance, patients’ values and

preferences, cost and resource allocation, and quality of the

evidence. Therefore, it is possible for a recommendation to be

classi


fied as strong despite having low-quality evidence to

support it or conditional despite the existence of high-quality

evidence to support it.

39

Based on the GRADE approach, a



strong recommendation indicates the statement should be

applied in most cases, while a conditional recommendation

signi

fies that clinicians “.should recognize that different



choices will be appropriate for different patients and that they

must help each patient to arrive at a management decision

consistent with her or his values and preferences.

39



The steering committee drafted the initial manuscript, which

was revised by all members of the consensus group and all au-

thors, after which it was made available to all members of CAG

for comments before submission for publication. Per CAG policy,

all participants provided written disclosure of relevant potential

con


flicts of interest for the 24 months before the meeting, which

were made available to the other group members.

Role of the Funding Sources

CAG administered all aspects of the meeting, which was

cofunded by CAG and the Canadian Helicobacter Study Group

with no external funding sources.

Recommendation Statements

The individual recommendation statements are pro-

vided and include the quality of supporting evidence as

assessed by the GRADE method and the voting results; a

discussion of the evidence considered for the speci

fic

statement is also presented. The quality of evidence was



determined to be low for some statements, largely because

of high risk of bias (most often due to lack of adequate

blinding). Acknowledging the importance of quality of

evidence, the consensus group also considered other fac-

tors in issuing strong rather than conditional recommen-

dations for certain statements despite lower quality of

evidence. The strength of these recommendations was

driven by consequences of therapeutic failure, including

the negative consequences of peptic ulcer disease, such as

gastrointestinal bleeding, an increased risk of the devel-

opment of gastric cancers, and an increased risk of the

development of resistant strains.

20,40,41

In addition, erad-

ication success is highest with initial therapy and

decreases with subsequent rescue therapy attempts.

42,43

Hence, a treatment option may have been strongly rec-



ommended even if the evidence was not high quality to

avoid the negative consequences of failure.

A summary of the recommendation statements is

provided in

Table 3

. The most important evidence for



each of the statements is summarized in

Supplementary

Tables 1 to 14

.

All Patients



Statement 1. In patients with

H pylori infection,

we recommend a treatment duration of 14 days.

GRADE: Strong recommendation; quality of evidence moder-

ate for PAC and very low for PBMT, PAMC, and PAL. Vote:

strongly agree, 87.5%; agree, 12.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 1

). A Cochrane

meta-analysis of RCTs found that a 14-day duration of PPI

triple therapy was associated with a signi

ficantly greater

proportion of eradication compared with shorter durations

(ITT: 45 studies, 14 vs 7 days, 82% vs 73%; 12 studies, 14

vs 10 days, 84% vs 79%).

28

A signi



ficant effect was seen in

54

Fallone et al



Gastroenterology Vol. 151, No. 1

the PAC subgroup (34 studies of 14 vs 7 days; relative risk

of H pylori persistence, 0.65 [95% con

fidence interval {CI},

0.57


–0.75]; number needed to treat [NNT], 12 [95% CI,

9

–16]) as well as in the PPI, amoxicillin, and quinolone



subgroup (2 studies of 14 vs 7 days; relative risk, 0.37 [95%

CI, 0.16


–0.83]; NNT, 3 [95% CI, 2–10]) (

Table 4


). There was

Table 3.Summary of Consensus Recommendations for the Treatment of H pylori Infection

All patients

1. In patients with H pylori infection, we recommend a treatment duration of 14 days. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence

moderate for PAC and very low for PBMT, PAMC, and PAL.

First-line therapy

2. In patients with H pylori infection, we recommend that the choice of

first-line therapy consider regional antibiotic resistance patterns and

eradication rates. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence low.

3. In patients with H pylori infection, we recommend traditional bismuth quadruple therapy (PBMT) for 14 days as one of the options for

first-line therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence moderate for efficacy and very low for duration.

4. In patients with H pylori infection, we recommend concomitant nonbismuth quadruple therapy (PAMC) for 14 days as one of the options

for

first-line therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence moderate for efficacy and very low for duration.



5. In patients with H pylori infection, we recommend restricting the use of PPI triple therapy (PAC or PMC for 14 days) to areas with known low

clarithromycin resistance (



<15%) or proven high local eradication rates (>85%). GRADE: Strong recommendation; quality of evidence

moderate for ef

ficacy of PPI triple therapy for 14 days and low for restrictions.

6. In patients with H pylori infection, we recommend against the use of levo

floxacin triple therapy (PAL) as a first-line therapy. GRADE: Strong

recommendation; quality of evidence very low.

7. In patients with H pylori infection, we recommend against the use of sequential nonbismuth quadruple therapy (PA followed by PMC) as

a

first-line therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence moderate.



Prior failure

8. In patients who have previously failed to respond to H pylori eradication therapy, we recommend traditional bismuth quadruple therapy

(PBMT) for 14 days as an option for subsequent therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence low.

9. In patients who have previously failed to respond to H pylori eradication therapy, we suggest levo

floxacin-containing therapy for 14 days

as an option for subsequent therapy. GRADE: Conditional recommendation; quality of evidence low.

10. In patients who have previously failed to respond a clarithromycin-containing H pylori eradication therapy, we recommend against the

use of clarithromycin-containing regimens as subsequent therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence low.

11. In patients who have previously failed to respond to a levo

floxacin-containing H pylori eradication therapy, we recommend against the

use of levo

floxacin-containing regimens as subsequent therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence low.

12. In patients who have previously failed to respond to H pylori eradication therapy, we recommend against the use of sequential nonbismuth

quadruple therapy (PA followed by PMC) as an option for subsequent therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence

very low.

13. We recommend restricting the use of rifabutin-containing regimens to cases in which at least 3 recommended options have failed.

GRADE: Strong recommendation; quality of evidence very low.

Supplemental therapy

14. In patients with H pylori infection, we recommend against routinely adding probiotics to eradication therapy for the purpose of

reducing adverse events. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence very low.

15. In patients with H pylori infection, we recommend against adding probiotics to eradication therapy for the purpose of increasing

eradication rates. GRADE: Strong recommendation; quality of evidence very low.

NOTE. The consensus group concluded that there was insuf

ficient evidence to support or refute the efficacy of PAMC as a

second-line option and thus was unable to recommend for or against this regimen as a rescue therapy. Similarly, the group

concluded that there was insuf

ficient evidence to make a recommendation on high-dose dual therapy with a PPI and

amoxicillin. See

Tables 1

and


2

for more details on regimens and dosing.

Table 4.Relative risks for H pylori Persistence According to Duration of Regimen

Studies (n

¼ 75)

14 vs 7 days



10 vs 7 days

14 vs 10 days

PPI triple therapy (n

¼ 59)


0.66 (0.60

–0.74);


NNT, 11 (9

–14); (n ¼ 45)

0.80 (0.72

–0.89);


NNT, 21 (15

–38); (n ¼ 24)

0.72 (0.58

–0.90);


NNT, 17 (11

–46); (n ¼ 12)

PAC (n

¼ 34)


0.65 (0.57

–0.75);


NNT, 12 (9

–16); (n ¼ 34)

0.80 (0.70

–0.91);


NNT, 21 (14

–48); (n ¼ 17)

0.69 (0.52

–0.91);


NNT, 16 (10

–54); (n ¼ 10)

PMC (n

¼ 4)


0.87 (0.71

–1.07); (n ¼ 4)

0.99 (0.55

–1.79); (n ¼ 2)

PAQ (n


¼ 2)

0.37 (0.16

–0.83);

NNT, 3 (2



–10); (n ¼ 2)

0.58 (0.36

–0.95);

NNT, 7 (5



–59); (n ¼ 2)

PPI bismuth quadruple



therapy (n

¼ 6)


0.71 (0.44

–1.15); (n ¼ 3)

0.70 (0.43

–1.14); (n ¼ 2)

1.13 (0.59

–2.18); (n ¼ 1)

NOTE. Based on data from a meta-analysis by Yuan et al.

28

Values are relative risk for H pylori persistence (95% CI); NNT (95%



CI); studies (n).

PAQ, PPI


þ amoxicillin þ quinolone.

July 2016

Toronto Consensus for

H pylori Treatment

55


no increase in discontinuations due to adverse events with

increasing duration of therapy.

With regard to quadruple therapies, a systematic review

of cohort studies found a trend toward greater treatment

success with longer durations (from 3 to 10 days) of non-

bismuth quadruple therapy (PAMC) (see statement 4).

44

A

14-day optimized PAMC combination also achieved higher



eradication rates compared with standard 10-day PAMC

(ITT, 93% vs. 87%; P



< .01); however, the optimized

regimen was not only of longer duration but also included

an increased PPI dose.

45

Finally, for bismuth quadruple therapy, the Cochrane



meta-analysis of RCTs did not

find that duration has a sig-

ni

ficant effect on therapeutic success for first-line therapy



(

Table 4


),

28

but there are very few studies with this com-



parison and a trend was suggested (see statement 3). A

meta-analysis

performed

for


the

consensus

meeting

assessed the duration of this regimen for the treatment of



those who previously failed to achieve eradication. Overall,

51 RCT and cohort studies were included (see statement 8),

and meta-analysis showed that the ITT eradication rate

was numerically but not statistically higher with the

14-day regimen versus the 10-day regimen (78.7% vs

75.6%; P


¼ .33).

Other issues and discussion. The increasing prevalence

of resistant strains of H pylori has led to increasing pro-

portions of failure of traditional H pylori treatments.

18

–22


In

a RCT of clarithromycin-containing triple therapies, the

eradication success rate of resistant strains was 35% lower

than that of sensitive strains.

46

The impact was greatest



among regimens of the shortest duration; the eradication

success rate of sensitive versus resistant strains was 42%

higher in the 7-day group, 33% higher in the 10-day group,

and 22% higher in the 14-day group. Therefore, indirect

evidence supports increased ef

ficacy with longer durations

of therapy in resistant strains. The differences in ef

ficacy


between therapies in the studies presented are likely

underestimated, because many of the studies are older and

the proportion of resistant strains has increased since they

were conducted.

Decisions. In light of the higher eradication rates with

longer durations of therapy compared with regimens of

shorter durations, the consensus group strongly recom-

mended that all H pylori regimens (both

first-line and rescue

therapies) be administered for 14 days. This prolonged use

of antibiotics for all patients is warranted because the

increased failures with shorter regimens would result in

resistant strains and less successful future treatments. It is

best to achieve the maximum cure rates from the start.

First-Line Therapy

Statement 2. In patients with

H pylori infection,

we recommend that the choice of

first-line therapy

consider regional antibiotic resistance patterns and

eradication rates. GRADE: Strong recommendation; qual-

ity of evidence low. Vote: strongly agree, 100%.

Key evidence (

Supplementary Table 2

). Although no

study directly examined the impact of tailoring

first-line

therapy


to

local


antibiotic

resistance

patterns

and


eradication rates, a meta-analysis of 5 RCTs (n

¼ 701) found

that culture-guided triple therapy resulted in a signi

ficantly


lower risk of treatment failure compared with empirical

standard triple therapy (ITT relative risk, 0.84; 95% CI,

0.77

–0.90; P < .00001; eradication rate, 85.4% vs 71.5%).



47

Other issues and discussion. H pylori

–resistant strains

have become more prevalent over time.

19

Studies from the



1990s showed a low prevalence of clarithromycin resistance

ranging from 1% to 8%,

18,19

which has risen to 16% to 24%



in more recent studies from around the world.

48

–50



Primary

resistance to metronidazole appears to have remained

relatively stable over time at 20% to 40%.

4,18


–20,51

H pylori


resistance to amoxicillin generally remains low at approxi-

mately 1% to 3%.

4,18,19,50,51

In addition, the prevalence of secondary resistance to

clarithromycin and metronidazole is very high: up to 67% to

82%


for

clarithromycin

and

52%


to

77%


for

metronidazole.

20,40,50

RCTs con


firm that the proportion of successful eradi-

cation is signi

ficantly lower in resistant compared with

sensitive strains, especially with triple therapy

46,52

–55


and

therapy of shorter duration.

46

The increasing prevalence of



clarithromycin

resistance

is

likely


the

main


factor

contributing to the increasing failure of non

–culture-guided

H pylori therapies over time, especially clarithromycin-

based triple therapies.

21,22


A meta-analysis of 12 studies

found that success of eradication with bismuth quadruple

therapy remained stable at approximately 80% in studies

from 2006 to 2011 compared with those from 2000 to

2005, but the ef

ficacy of clarithromycin-based triple ther-

apy decreased from approximately 80% in studies from

2000 to 2005 to only 62% in more recent studies

(2006

–2011) (


Figure 1

).

22



Bismuth quadruple therapy is unaffected by clari-

thromycin resistance.

22,53

However, the eradication success



Figure 1. Pooled successful eradication (ITT) in subgroup

analysis according to year of study publication. Based on

data from a meta-analysis by Venerito et al.

22

RDs are shown



as proportions rather than percentages.

56

Fallone et al



Gastroenterology Vol. 151, No. 1

rate with PBMT seems to be slightly lower in metronidazole-

resistant versus metronidazole-sensitive strains (92% vs.

80%; P

¼ .06).


53,54

In one meta-analysis of triple and

quadruple regimens, the successful eradication rate was

found to decrease by 0.5% for every 1% increase in the

prevalence of metronidazole resistance, suggesting that

when metronidazole resistance is 30%, treatment ef

ficacy

decreases by 15%.



56

Similar effects of resistance have been seen with levo-

floxacin triple therapy and bismuth quadruple levofloxacin-

based therapy; among levo

floxacin-susceptible strains, the

eradication rate was 97% in both groups; however, among

resistant strains, the proportion dropped to 71% with

quadruple therapy and 38% with triple therapy.

52

If the susceptibility pro



file of a patient’s infection or an

estimate of it from the patient

’s population is known, the

ef

ficacy of a proposed regimen can be predicted.



57

–59


Un-

fortunately, the resistance data required for these pre-

dictions is not available in most areas. Pragmatically, a

combination of local experience of treatment success with

different regimens and the patient

’s pretreatment exposure

to antibiotics can also aid in the identi

fication of the regimen

most likely to succeed.

60

Decisions. Evidence suggests that culture-guided therapy



is associated with higher eradication success rates

47

and that



both antibiotic-resistant H pylori

18,19,48


–50

and treatment

failures

46,52


–55

are increasing. Therefore, it is important to

encourage susceptibility testing to be made available locally

and performed if the patient is undergoing endoscopy.

However, it is not currently clinically practical or often

possible to perform susceptibility testing in all patients.

Therefore, the consensus group advised that local suscepti-

bility patterns be used as a helpful surrogate when available.

Studies to determine the local prevalence of primary antibi-

otic resistance patterns are essential to assist clinicians in

selecting the most appropriate

first-line treatment for their

practice. When available, the actual proportion of patients

with successful eradication after receiving a speci

fic treat-

ment can be used to guide future treatment selection. As

such, clinicians are encouraged to maintain records of the

eradication rates they obtain locally with treatments.

Statement 3. In patients with

H pylori infection,

we recommend traditional bismuth quadruple ther-

apy (PBMT) for 14 days as one of the options for

first-line therapy. GRADE: Strong recommendation; qual-

ity of evidence moderate for ef

ficacy and very low for dura-

tion. Vote: strongly agree, 75%; agree, 25%.

Key evidence (

Supplementary Table 3

). Two systematic

reviews of RCTs have evaluated the ef

ficacy of first-line

bismuth quadruple therapy (PBMT) compared with triple

therapy (PAC).

21,22


The more recent meta-analysis of 12

RCTs found that the overall pooled eradication success rate

was 77.6% with PBMT and 68.9% with PAC (risk difference

[RD], 6%; 95% CI,

À1% to 13%; note that the mathematical

difference in the eradication success rate is not the same as

the RD because the latter statistic is more appropriately

weighted for the study effect size and precision of each

estimate).

22

Although this analysis did not show a statisti-



cally signi

ficant difference, there was a trend toward greater

eradication rates with PBMT.

22

The subgroup analysis of



duration showed that 10-day quadruple therapy was more

effective than 7-day triple therapy, but no differences were

noted between the therapies when given for the same

duration for either 7 days or 10 to 14 days. Speci

fic analyses

for 14-day PBMT were not performed. Only one study was

found that directly compared 14-day durations in

first-line

therapy, which showed higher eradication success rates

with bismuth quadruple therapy compared with triple

therapy; however, this was signi

ficant only in the per-

protocol analysis and not the ITT analysis.

61

In addition,



antimicrobial resistance has been shown to have less impact

on the success of PBMT regimens (metronidazole-sensitive

vs -resistant strains, 89.4% vs 80.6%) compared with PAC

regimens (clarithromycin-sensitive vs -resistant strains,

90.2% vs 22.2%).

21

Other issues and discussion. As described in statements



1 and 8, a meta-analysis of observational data conducted for

the meeting to evaluate the duration of bismuth quadruple


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