Consensus statement the Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults



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marginally improved ITT eradication rates overall (87.5%

[95% CI, 78.5%

–93.1%] vs 82.7% [95% CI, 73%–89.4%];

P

¼ .39), but eradication rates were much higher among



levo

floxacin-resistant strains (70.6% vs 37.5%).

52

After


prior treatment failure (including both standard triple and

nonbismuth quadruple therapies), BPAL had an ITT eradi-

cation success rate of 90% (95% CI, 86%

–94%) in a pro-

spective cohort study.

108


Decisions. The consensus group agreed that for pa-

tients who have previously failed to respond to H pylori

eradication therapy, levo

floxacin-containing therapy (usually

PAL) is an option. However, in light of evidence of higher

eradication rates with longer treatment durations,

106

the


consensus group recommended a 14-day regimen.

Statement 10. In patients who have previously

failed to respond to clarithromycin-containing

H py-


lori eradication therapy, we recommend against the

use of clarithromycin-containing regimens as sub-

sequent therapy. GRADE: Strong recommendation; quality

of evidence low. Vote: strongly agree, 100%.

Key evidence (

Supplementary Table 10

). As discussed

with statements 2 and 5, the ef

ficacy of clarithromycin-

containing regimens is highly affected by clarithromycin

resistance.

19,22,46,52

–55

More importantly, the prevalence of



secondary resistance is very high (up to 70% in some

series).


20,40

Decisions. As a result of resistance concerns, the

consensus group recommended against reuse of clari-

thromycin in patients who have already failed to respond to

a clarithromycin-containing regimen.

Statement 11. In patients who have previously

failed to respond to a levo

floxacin-containing H py-

lori eradication therapy, we recommend against the

use of levo

floxacin-containing regimens as subse-

quent therapy. GRADE: Strong recommendation; quality of

evidence low. Vote: strongly agree, 62.5%; agree, 37.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 11

). As discussed

in statement 6, the ef

ficacy of levofloxacin-containing regi-

mens is highly affected by levo

floxacin resistance.

52,81

Studies have shown that the prevalence of secondary levo-



floxacin resistance is very high (up to 63% in some

series).


83,84

Decisions. As a result of resistance concerns, the

consensus group recommended against reusing levo

floxacin


in patients who have already failed to respond to a

levo


floxacin-containing regimen. Previous quinolone use is

also associated with levo

floxacin-resistant H pylori and

would be expected to reduce the therapeutic success of this

agent.

Statement 12. In patients who have previously



failed to respond to

H pylori eradication therapy, we

recommend against the use of sequential non-

bismuth quadruple therapy (PA followed by PMC) as

an option for subsequent therapy. GRADE: Strong

recommendation; quality of evidence very low. Vote: strongly

agree, 50%; agree, 50%.

Key evidence (

Supplementary Table 12

). Cohort data

have suggested that sequential nonbismuth quadruple

therapy can be effective after failure of previous eradication

therapy, but data are from a small number of patients (42

patients in total) and low quality.

109,110

As discussed in



statement 7, eradication success rates with this regimen

were low (



<80%) and inferior to concomitant administra-

tion when used in the

first-line setting (

Figure 2


).

69

In



addition, this strategy was associated with very low eradi-

cation of clarithromycin and dual clarithromycin and

metronidazole resistant strains (62% and 47%).

69

Decisions. The consensus group recommended that



sequential nonbismuth quadruple therapy not be used as

rescue therapy, because it is less ef

ficacious than other

therapies.

Statement 13. We recommend restricting the use

of rifabutin-containing regimens to cases in which at

least 3 recommended options have failed. GRADE:

Strong recommendation; quality of evidence very low. Vote:

strongly agree, 62.5%; agree, 37.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 13

). A systematic

review of 21 studies assessing rescue therapy with

rifabutin-containing regimens found that the overall ITT

eradication success rate was 73% (95% CI, 67%

–79%).


111

The success rate was 79% for second-line regimens and

66% to 70% for third-line or greater regimens. The preva-

lence of resistance was low at 1.3%. Rifabutin triple therapy

for 10 days was shown to be effective in approximately one-

half of patients when used as fourth-line rescue therapy in a

cohort of 190 patients, with an ITT eradication rate of 52%

(95% CI, 45%

–59%).

112,113


Other issues and discussion. The most commonly stud-

ied rifabutin-containing regimen is PPI

þ amoxicillin þ

rifabutin [PAR]; current evidence suggests that 10 days may

be more effective than 7 days, but no additional bene

fit has


been shown with 14 days, which may increase the side ef-

fect burden.

111,114

For this reason, this is the only regimen



for which a duration of therapy of 10 days may be sug-

gested; however, this suggestion is based on a small number

of patients who were treated.

Rifabutin-containing regimens should be reserved for

patients with multiple treatment failures. Because eradication

in the rescue setting is low, there are concerns about adverse

events, especially myelotoxicity, and cost is also an issue. In

addition, although the prevalence of resistance is low, there

are theoretical concerns that overuse may increase the

prevalence of rifabutin-resistant mycobacteria in the com-

munity, for which this agent is currently very important.

111


Decisions. The consensus group agreed that rifabutin-

containing regimens may be useful in the rescue setting

but appear to be less safe than other regimens and should

be reserved for patients with multiple previous failures (eg,

PBMT, PAMC, and PAL).

Other


statements/comments. PAMC

as

rescue



therapy. The consensus group concluded that there was

insuf


ficient evidence to support or refute the efficacy of

PAMC as a second-line option and thus was unable to

recommend for or against this regimen as a rescue therapy.

In a small Japanese study, the ITT eradication rate with

PAMC after failure of PAC triple therapy was 88.5%,

compared with 82.7% with PAM.

115

No data were found



assessing the use of this regimen after failure of bismuth

quadruple therapy.

July 2016

Toronto Consensus for

H pylori Treatment

61


The role of acid suppression. Acid suppression plays an

important role in eradication of H pylori infection. Successful

eradication has been shown to be closely related to the

degree of acid inhibition, with a cohort study using triple

therapy (PAC) showing a signi

ficantly higher mean gastric

pH in patients with versus without successful eradication

(6.4 vs 5.2; P

¼ .013).

116


It has been suggested that achieving more potent acid

inhibition can improve treatment success. Meta-analyses

of RCTs have shown higher eradication rates with triple

therapy using a standard-dose PPI twice daily versus

once daily (13 studies; 83.9% vs 77.7%; P

< .01)

117


and

with a high-dose (eg, esomeprazole 40 mg twice daily)

versus standard-dose PPI (eg, esomeprazole 20 mg

twice daily) (6 studies; 82% vs 74%; P

¼ .03).

118


In

addition, a meta-analysis of 35 studies showed higher

eradication rates with esomeprazole (82.3% vs 77.6%;

odds ratio, 1.32; 95% CI, 1.01

–1.73) and rabeprazole

(80.5% vs 76.2%; odds ratio, 1.21; 95% CI, 1.02

–1.42)

compared with



first-generation PPIs (omeprazole, lanso-

prazole, pantoprazole).

119

Another potential method to improve acid inhibition



would be to use newer, more potent antisecretory agents.

Potassium-competitive acid blockers inhibit gastric H

þ

/

K



þ

–adenosine triphosphatase in a K

þ

competitive but



reversible manner and thus do not require prior proton

pump activation to achieve their antisecretory effect.

120,121

One of these agents, vonoprazan, was recently approved in



Japan for a number of gastrointestinal diseases, including

eradication of H pylori infection.

121

Data suggest that the



pH 4 holding time with this drug is equivalent to esome-

prazole 20 mg 4 times daily.

122,123

Superior clinical ef



ficacy

of this more potent acid suppressant in triple therapy

regimens has been shown in

first-line and second-line

settings.

124


For example, vonoprazan-based triple therapy

with amoxicillin and clarithromycin had greater eradication

success rates (92.6% vs 75.9%; P

< .0001) than the same

lansoprazole-based treatment due to the difference in

eradication of clarithromycin-resistant cases (82.0% vs

40.0%; P


< .0001), although treatment success in the

presence of clarithromycin resistance is still far from

desirable.

124


High-dose dual therapy. Further evidence for increased

ef

ficacy with greater acid suppression comes from a study



of high-dose PPI dual therapy.

50

Despite the recognized



inadequacy of standard-dose PPI dual therapy,

125


a large

RCT reported signi

ficantly higher ITT eradication rates

with high-dose PPI dual therapy (amoxicillin 750 mg 4

times a day and rabeprazole 20 mg 4 times a day for 14

days; 95.3%) as

first-line treatment compared with either

10-day sequential (85.3%) or 7-day standard triple ther-

apy (80.7%) and as second-line treatment (89.3%)

compared with sequential (51.8%) but not levo

floxacin-

based triple therapy (78.6%).

50

It is unknown how this



regimen would compare with PBMT. This regimen may

prove to be advantageous given the low prevalence of

amoxicillin resistance, but the consensus group felt that

more evidence was needed (eg, compared with 14-day

PBMT or PAMC

first-line therapy, compared with PBMT

in rescue therapy and in other countries) before a state-

ment on this therapy could be developed. However, high-

dose dual PPI therapy for 14 days may be an option

when both dual metronidazole/clarithromycin resistance

and levo

floxacin resistance are suspected, such as in a

patient with multiple previous failures to respond to

therapy.


Supplemental Therapy

Statement 14. In patients with

H pylori infection,

we recommend against routinely adding probiotics

to eradication therapy for the purpose of reducing

adverse events. GRADE: Strong recommendation; quality

of evidence very low. Vote: strongly agree, 87.5%; agree,

12.5%.


Statement 15. In patients with

H pylori infection,

we recommend against adding probiotics to eradi-

cation therapy for the purpose of increasing eradi-

cation rates. GRADE: Strong recommendation; quality of

evidence very low. Vote: strongly agree, 62.5%; agree, 37.5%.

Key evidence (

Supplementary Table 14

). A meta-

analysis


of

10

trials



concluded

that


Lactobacillus-

containing

and

Bi

fidobacterium-containing



probiotic

preparations during H pylori eradication therapy may have

bene

ficial effects on eradication rate and incidence of total



side effects.

126


However, this analysis was rated low-quality

evidence due to serious limitations, inconsistency, and

indirectness (the majority of trials assessed the impact of

probiotic supplementation when added to triple rather than

quadruple therapy).

Two RCTs have reported no improvement in eradication

rates with the addition of probiotics to quadruple therapy

in adults.

127,128

When added to sequential nonbismuth



quadruple therapy, there was no signi

ficant impact on

eradication rates; however, side effects and compliance

were improved compared with placebo.

127

When added to



bismuth quadruple therapy, a multi-strain probiotic com-

pound showed no bene

ficial effects on efficacy (ITT eradi-

cation rate, 76.6% vs 81.1%; P

¼ .029) or overall tolerability

(P

¼ .851) compared with placebo.



128

There was a signi

fi-

cant reduction in diarrhea but an increase in abdominal



pain.

Other issues and discussion. Although some studies

suggest possible bene

ficial effects, these results are incon-

sistent across studies and there are a number of concerns

with use of probiotics.

129

Formulations are not standardized



and contain different bacterial strains in different combi-

nations and at different concentrations; therefore, studies

are needed to determine which, if any, speci

fic formulations

may actually have bene

ficial effects. Use of probiotics also

increases the cost and complexity of an already complex

treatment regimen.

Decisions. The consensus group concluded that the ev-

idence does not convincingly show that probiotics will in-

crease the ef

ficacy of the recommended eradication

therapies and they should not be used for this purpose. In

contrast, although not recommended routinely for the pre-

vention of adverse events, they may be potentially useful,

and unlikely harmful, in certain high-risk cases to prevent

diarrhea or Clostridium dif

ficile infection.

62

Fallone et al



Gastroenterology Vol. 151, No. 1

Future Directions

The lack of availability of data on local susceptibility

patterns and eradication success rates was identi

fied as a


knowledge gap that has a major impact on the choice of

therapy and hence best management. Periodic susceptibility

testing should be considered by health authorities, and cli-

nicians should be encouraged to record their successes.

These data should be published or presented at conferences

to help monitor susceptibility on an ongoing basis.

There is a need for well-conducted, head-to-head RCTs

on the ef

ficacy of concomitant nonbismuth therapy versus

PBMT as


first-line treatment, as well as studies on 10-day

versus 14-day regimens. In addition, more data are

needed on the ef

ficacy of rescue therapies after failure of

concomitant or PBMT

first-line treatment.

As discussed in statement 8, there continues to be a need

to determine the optimal doses of drugs included in the

recommended regimens, including the effects of various

doses of metronidazole (500 mg 3 times daily vs 500 mg 4

times a day) for PBMT. The role of more potent acid sup-

pression through higher or more frequent doses, or the use

of newer antisecretory agents such as vonoprazan, requires

further study.

The increasing prevalence of resistance and increasing

rates of failure of current therapies emphasize the need to

continue

developing

and

evaluating



new

regimens.

Moxi

floxacin-containing triple therapies have been studied



in some parts of the world.

130


–133

Several meta-analyses of

RCTs have reported that this regimen is better tolerated

than bismuth quadruple therapy and is as effective in the

first-line setting

130


and more effective in the second-line

setting.


130,131

However, moxi

floxacin is affected by the

same high prevalence of

fluoroquinolone resistance as lev-

o

floxacin (see statement 6). Bismuth quadruple therapy



with a PPI, amoxicillin, and clarithromycin (PBAC)

134


–137

or

levo



floxacin (BPAL; see statement 9) may be an effective

alternative to PBMT.

52,108

Eradication success rates with



PBAC have been widely variable, ranging from 55% to 96%

in RCTs.


134

–137


In addition, this regimen will likely be

affected by clarithromycin resistance.

Further study on high-dose PPI dual therapy (amoxicillin

750 mg 4 times a day and rabeprazole 20 mg 4 times a day

for 14 days)

50

and other high-dose dual regimens is



required before they can be recommended.

In certain countries, some agents are not available;

therefore, alternative regimens may be required for treat-

ment failure. For example, if bismuth and levo

floxacin are

not available, high-dose PPI dual therapy or PAM can be

considered. Further studies on these and other alternatives

are required for those who fail to respond to treatment.

Limitations of the Consensus

There are some limitations of this consensus that should

be mentioned. It would have been ideal if the consensus

panel also included primary care physicians, patients, or

other stakeholders, although their potential viewpoints

were discussed at the face-to-face meeting before every

vote. In addition, it was decided not to search for data

before 2008 to avoid confounding of data from earlier

studies that had higher eradication success rates likely as a

result of lower antibiotic resistance. However, this cutoff

can be viewed as a shortcoming, especially in the rare

instance when no new data were available. Older studies

and meta-analyses were used as a discussion point when

presenting newer studies and newer meta-analyses, because

we did not want to completely ignore older data. The older

data were only used in decision making if newer data did

not exist for that particular statement. We believe this

approach was valid because it puts more emphasis on more

recent data while not ignoring data published before 2008.

Finally, the systematic evaluation of evidence relied on

studies in which the populations had variable percentages of

antibiotic resistance. This would affect the success rates of

the different regimens and conclusions may not be gener-

alizable


to

speci


fic practice populations.

57

Similarly,



different studies may have used different doses, dosing in-

tervals, and relationships to meals that are not taken into

account when combining results from different studies.

Some of these factors may also play a role in determining

outcome and have not been addressed by this consensus.

Summary


Based on evidence of higher eradication rates with regi-

mens of longer duration and increasing failure of shorter

treatment durations, the consensus group strongly recom-

mended that all H pylori eradication regimens be given

for 14 days. Recommended

first-line strategies include

Figure 3. Algorithm for eradication therapies for

first-line and

rescue treatments. *Some members of the consensus group

advocated against the repeat use of PBMT, whereas others

suggested it may be useful to reserve rifabutin for fourth-line

use (see statement 8). Optimized refers to using a higher dose

of PPI or metronidazole. See

Tables 1


and

2

for more details



on regimens and dosing.

July 2016

Toronto Consensus for

H pylori Treatment

63


traditional quadruple bismuth therapy (PBMT), concomitant

nonbismuth quadruple therapy (PAMC), and the restricted

use of PPI triple therapy (PAC or PMC) to regions with

known low clarithromycin resistance or high eradication

success rates (

Table 1


and

Figure 3


). Levo

floxacin triple

therapy (PAL) and sequential nonbismuth quadruple ther-

apy (PA followed by PMC) were not recommended for

first-

line treatment.



Potential strategies for subsequent therapy for patients

who fail to respond treatment are shown in

Figure 3

. The


choice of second-line treatment depends on previous anti-

biotic exposure. If there is no previous metronidazole

exposure, PBMT and levo

floxacin-containing therapies are

both options. If the patient was previously exposed to

metronidazole, PAL is the preferred second-line option. If

PAL has failed, then PBMT is the next option even if previ-

ously exposed to metronidazole. An optimized PBMT with

higher-dose PPI and metronidazole 500 mg 4 times a day

could be considered an option if the patient has previously

failed to respond to regular PBMT and PAL, especially if one

wanted to avoid rifabutin. However, there is not a large

body of evidence for this, and some members of the group

argued that repeating PBMT would not be useful. The use of

rifabutin-containing regimens should be restricted to pa-

tients who have failed to respond to at least 3 prior options.

Regarding nonbismuth quadruple therapy, there were

insuf


ficient data to make a recommendation regarding

concomitant PAMC as rescue therapy, but sequential ther-

apy (PA followed by PMC) was not recommended.

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Note: To access the supplementary material accompanying

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