Клинические рекомендации по диагностике и лечению

Клинические рекомендации 

по диагностике и лечению 

фенилкетонурии и нарушений обмена 

тетрагидробиоптерина

Москва 2014

Данные клинические рекомендации рассмотрены и утвержде-

ны на заседании Профильной комиссии Министерства здравоохра-

нения Российской Федерации по медицинской генетике 21 октября 

2014  года  и  утверждены  главным  внештатным  специалистом  по 

медицинской генетике Минздрава России, д.м.н. Куцевым С.И.

Клинические  рекомендации  по  диагностике  и  лечению 

фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптери-

на, – «Академиздат», Москва, 2014. 70 стр.

Авторский коллектив:

ГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 имени проф. С.В. Оча- 

повского» МЗ Краснодарского края. Кубанская межрегиональная ме- 

дико-генетическая консультация: д.м.н. С.А. Матулевич, к.м.н. Т.А. Го-

лихина.

ГБУЗ г. Москвы Научно-практический центр психического здоро-

вья детей и подростков Московский центр неонатального скрининга: 

к.м.н. Е.В. Денисенкова.

АНМО  «Ставропольский  краевой  клинический  консультативно-

диагностический  центр»  медико-генетическая  консультация:  к.м.н. 

Е.Г. Бакулина, Л.В. Горошко.

ФГБУ  «НИИ  медицинской  генетики»  Сибирского  отделения 

РАМН: проф. Л.П. Назаренко.

СПб  ГКУЗ  «Диагностический  центр  (медико-генетический)»: 

к.м.н. Л.В. Лязина, проф. О.П.Романенко.

ФГБНУ «Научный центр здоровья детей»: академик РАН проф. А.А. Ба- 

ранов, член-корр. РАН проф. Л.С. Намазова-Баранова, проф. Т.Э. Боро-

вик, проф. К.С. Ладодо, проф. Л.М. Кузенкова, к.м.н. Т.В. Бушуева.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Научно-исследовательский 

клинический институт педиатрии: проф. П.В. Новиков, д.м.н. Е.А. Ни- 

колаева; кафедра молекулярной и клеточной генетики: д.м.н. Е.С. Тю-

менцева.

ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН: проф. А.В. 

Поляков, д.м.н. Е.Ю. Захарова.

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, кафедра медицинской генетики с кур-

сом пренатальной диагностики: А.Ш. Латыпов

ISBN 

978-5-9906016-8-0

3

СОДЕРжАНИЕ

МЕТОДОЛОГИЯ .....................................................................................4

Определение ......................................................................................6

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ..............................................................................7

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ ......................7

КЛАССИФИКАЦИЯ .............................................................................11

ДИАГНОСТИКА ...................................................................................15

Биохимические методы диагностики .............................................15

Молекулярно-генетические методы диагностики .........................19

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ........................................................21

Отдаленные последствия фенилкетонурии ...................................23

ЛЕЧЕНИЕ ...............................................................................................24

Диетотерапия ....................................................................................25

Тактика диетотерапии при сопутствующих заболеваниях ...........31

Медикаментозная терапия ГФА и ФКУ .........................................31

Применение Кувана у больных с ВН

4

-дефицитной ГФА.  

Медикаментозная терапия при ВН

4

-дефицитных состояниях 

с ГФА и без ГФА  .............................................................................38

Контроль за адекватностью терапии ..............................................39

ПРОГНОЗ ...............................................................................................41

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ И 

ПРОФИЛАКТИКА ................................................................................42

МАТЕРИНСКАЯ ФКУ ..........................................................................43

ПРОФИЛАКТИКА МАТЕРИНСКОЙ ФКУ ........................................44

Подготовительный этап - период принятия решения о 

деторождении ...................................................................................45

Первый этап - переход на диетотерапию и достижение 

уровня ФА 3-4 мг/дл .........................................................................47

Второй этап - диетотерапия во время беременности ....................48

Психологические аспекты ФКУ и ГФА .........................................50

Приложение 1 .........................................................................................51

Приложение 2 .........................................................................................54

Приложение 3 .........................................................................................56

Приложение 4 .........................................................................................59

Приложение

 

5 .........................................................................................63

Приложение

 

6 .........................................................................................65

ЛИТЕРАТУРА .........................................................................................66

4

МЕТОДОЛОГИЯ

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств

Поиск в электронных базах данных

Описание методов использованных для сбора/селекции 

доказательств

Доказательной базой для публикации являются публикации, 

вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE  

и MEDLINE, а так же Международные клинические рекоменда-

ции по диагностике, лечению и ведению больных с метаболиче-

скими болезнями. Глубина поиска составляла 5 лет

Методы использованные для оценки качества и силы 

доказательств 

Консенсус экспертов;

Оценка  значимости  в  соответствии  с  рейтинговой  схемой 

(табл.1).

Таблица 1.

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендации

Степень  

рекомендации

Качество доказательства

1A. Сильная 

рекоменда-

ция. Высоко-

качественное 

доказатель-

ство*

Согласующиеся  данные  хорошо  выполненных 

рандомизированных  контролируемых  исследо-

ваний  или  неопровержимые  доказательства  в 

какой-либо другой форме.

Дальнейшие исследования вряд ли изменят уве-

ренность в оценке пользы и риска.

1B. Сильная 

рекоменда-

ция. Дока-

зательство 

умеренное

Данные рандомизированных контролируемых ис-

пытаний с важными ограничениями (противоре-

чивые результаты, методологические недостатки, 

косвенные или неточные), или очень убедитель-

ные доказательства в какой-либо другой форме.

Дальнейшие  исследования  (если  они  проводят-

ся), вероятно, окажут влияние на уверенность в 

оценке пользы и риска и могут изменить оценку.

5

Степень  

рекомендации

Качество доказательства

1C. Сильная 

рекоменда-

ция. Низкий 

уровень до-

казательства

Данные из наблюдательных исследований, бес-

системного  клинического  опыта  или  из  рандо-

мизированных контролируемых испытаний с се-

рьезными недостатками. Любая оценка эффекта 

является неопределенной.

2A. Слабая 

рекоменда-

ция. Дока-

зательство 

высокого 

качества

Согласующиеся  данные  хорошо  выполненных 

рандомизированных  контролируемых  исследо-

ваний  или  неопровержимые  доказательства  в 

какой-либо другой форме.

Дальнейшие исследования вряд ли изменят уве-

ренность в оценке пользы и риска.

2B. Слабая 

рекоменда-

ция. Умерен-

ное качество 

доказатель-

ства

Данные рандомизированных контролируемых ис-

пытаний с важными ограничениями (противоре-

чивые результаты, методологические недостатки, 

косвенные или неточные), или очень убедитель-

ные доказательства в какой-либо другой форме.

Дальнейшие  исследования  (если  они  проводят-

ся), вероятно, окажут влияние на уверенность в 

оценке пользы и риска и могут изменить оценку.

2C. Слабая 

рекоменда-

ция. Дока-

зательство 

низкого ка-

чества

Данные из наблюдательных исследований, бес-

системного клинического опыта, или из рандо-

мизированных контролируемых испытаний с се-

рьезными недостатками. Любая оценка эффекта 

является неопределенной.

*В таблице цифровое значение соответствует силе рекомендаций, 

буквенное - соответствует уровню доказательности

Индикаторы  доброкачественной  практики  (Good  Practice 

Points, GPPs) базировались на клиническом опыте рабочей груп-

пы по разработке рекомендаций.

Окончание таблицы 1.

6

Экономический анализ и публикации по фармакоэкономике 

не анализировались. Валидация рекомендаций базировалась на 

внутренней  экспертной  оценке.  Комментарии,  полученные  от 

экспертов, систематизировались и обсуждались председателем 

и членами рабочей группы. Проект рекомендаций был рецензи-

рован независимыми экспертами.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомен-

дации были повторно прорецензированы членами рабочей груп-

пы, которые пришли к выводу, что все замечания и комментарии 

приняты во внимание, риск систематических ошибок при раз-

работке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендации, уровни доказательности и индикаторы 

доброкачественной  практики  приводятся  по  ходу  изложения 

текста рекомендаций. 

ОпРЕДЕЛЕнИЕ

Гиперфенилаланинемия  (ГФА)  –  группа  аутосомно-

рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена 

незаменимой  аминокислоты  фенилаланина  (ФА),  поступаю-

щей  в  организм  человека  с  белковой  пищей.  ГФА  объединяет 

несколько  генетически  гетерогенных  форм  нарушения  обмена 

фенилаланина,  сходных  по  клиническим  признакам:    класси-

ческая  фенилкетонурия  (ФКУ),  обусловленная  дефицитом 

фенилаланин-4-гидроксилазы  (ФАГ)  и  гиперфенилаланине-

мии  (ГФА),  связанные  с  нарушением  обмена  тетрагидробио- 

птерина (BH

4

).

КОД по МКБ-10

Е70.0 Классическая фенилкетонурия

Е70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии

7

ЭпИДЕМИОЛОГИЯ

Частота ФКУ значительно варьирует в зависимости от по-

пуляции: от 1:4370 в Турции до 1:80500 в Японии. Наиболь-

шую  распространенность  заболевание  получило  у  лиц  евро-

пеоидной расы, однако, и у них его частота существенно ва-

рьирует в различных регионах и этнических группах. По дан-

ным европейских центров скрининга фенилкетонурии, частота 

заболевания  в  восточно-европейской  популяции  выше,  чем  в 

популяциях  запада  и  юго-запада  Европы.  Так,  частота  ФКУ 

в Ирландии составляет 1:4500 новорожденных, в Югославии 

1:7300, тогда как в Италии 1:12280, Греции 1:18640. В Скан-

динавских  популяциях  частота  ФКУ  исключительно  низка, 

особенно в Финляндии (1:71000) и Швеции (1:43230). В Рос-

сии  по  данным  неонатального  скрининга  частота  фенилкето-

нурии  составляет  1:7000  и  колеблется  в  различных  регионах 

от 1:4735 в Курской области до 1:18000 в Республике Тыва. В 

Санкт-Петербурге частота ФКУ 1:7600 новорожденных, в Мо-

скве 1:6772. Наиболее часто встречается классическая форма 

ФКУ, на долю птерин-зависимых форм приходится 1- 3% слу-

чаев

 гиперфенилаланинемий.

ЭТИОЛОГИЯ,  

пАТОГЕнЕЗ,  

ТИп нАСЛЕДОВАнИЯ

Фенилкетонурия  (в  современной  классификации  -  ФАГ 

зависимая  ФКУ)  обусловлена  дефицитом  фермента  фенилала-

нингидроксилазы  (ФАГ),  приводящим  к  накоплению  в  биоло-

гических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии) и 

продуктов его распада. Заболевание вызвано мутацией гена фе-

нилаланингидроксилазы  (РАН),  локализующегося  на  длинном 

плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1.

8

нарушения обмена тетрагидробиоптерина – гетерогенная 

группа гиперфенилаланинемических состояний, вызванная  де-

фицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимиче-

ских  превращений  тетрагидробиоптерина.  Дефицит  или  недо-

статочная активность ферментов являются результатом мутаций 

в соответствующих генах. 

В настоящее время известно несколько форм ВН

4

 дефицит-

ных ГФА:

1. ВН

4

-дефицитная ГФА (тип А) обусловлена недостаточностью 

6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы  (PTPS),  участвующей 

в  процессе  синтеза  тетрагидробиоптерина  из  дигидронео- 

птеринтрифосфата.  Заболевание  вызвано  мутацией  струк-

турного гена PTS цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптерин 

синтазы, что приводит к ее недостаточности в печени и эри-

троцитах. Ген PTS расположен на длинном

 

плече хромосомы 

11 в районе q22.3-23.3. 

2. BH

4

-дефицитная  ГФА  (В)  вследствие  недостаточности 

гуанозин-трифосфат-циклогидролазы I (GTPСH I), кодирую-

щий ген расположен на хромосоме 14q22.2.

3. ВН

4

-дефицитная  ГФА  (С)  обусловлена  дефицитом  дигидро- 

птеридинредуктазы (DHPR), вследствие которого развивают-

ся метаболические блоки на путях превращения фенилалани-

на в тирозин, а также образования предшественников нейро-

медиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы 

и  5-окситриптофана.  Заболевание  вызвано  мутацией  струк-

турного гена QDPR цитозольной дигидроптеридинредуктазы. 

Ген QDPR локализован на хромосоме 4p15.3.

4. BH

4

-дефицитная  ГФА  (D)  развивается  вследствие  недоста-

точности птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратазы (PCВD), 

которые встречаются реже.

5. BH

4

-дефицитная ГФА вследствие недостаточности сепиапте-

ринредуктазы (SP).

9

Тип  наследования  всех  форм  ГФА  и  ФКУ  –  аутосомно-

рецессивный.

В норме в организме человека основное количество фенила-

ланина утилизируется путем превращения его в тирозин, кото-

рый в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных 

аминов и меланина. Лишь небольшое количество фенилаланина 

используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина 

в  L-тирозин  осуществляется  с  помощью  фермента  фенилала-

нингидроксилазы (ФАГ). 

В  основе  патогенеза  гиперфенилаланинемий  лежит  бло-

кирование  гидроксилирования  фенилаланина  и  превращения 

его  в  тирозин.  Прямым  следствием  нарушения  гидроксили-

рования являются накопление фенилаланина в крови и моче и 

снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилке-

тонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью 

тетрагидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме 

достигает уровня, достаточно высокого для активации альтер-

нативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, 

фенилацетата, фениллактата и других производных, оказываю-

щих токсический эффект на различные органы и ткани (рис.1). 

В наибольшей степени страдают структуры центральной нерв-

ной системы.

Выраженное повреждение мозга может быть связано с ря-

дом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других 

аминокислот (что объясняется, вероятно, торможением их вса-

сывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реаб-

сорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содер-

жания фенилаланина в жидких средах организма), необходимых 

для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации 

полирибосом,  снижением  синтеза  миелина  и  недостаточным 

синтезом норадреналина и серотонина, играющих исключитель-

но важную роль в созревании и функционировании центральной 

нервной системы.

10

Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор 

тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. 

Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности пред-

шественника  меланина  (тирозина)  обусловливает  недостаточ-

ную пигментацию волос и кожи.

Активность  ФАГ  зависит  от  трех  основных  кофакторов: 

ФАГС,  тетрагидробиоптерина  (ВН

4

),  молекулярного  кислоро-

да.  Наибольшее  значение  из  них  имеет  тетрагидробиоптерин. 

Функция этого кофактора заключается в доставке кислорода к 

активному центру ФАГ, в котором происходит реакция гидрок-

силирования  фенилаланина.  Иными  словами,  тетрагидробио- 

птерин служит восстановителем для молекулярного кислорода в 

процессах встраивания его в ряд субстратов (фенилаланин, ти-

розин,  триптофан).  Биоптерин-зависимыми  монооксигеназами 

также  являются  тирозиновая  и  триптофановая  гидроксилазы. 

Реакции, в которых биоптерин играет роль кофактора, представ-

лены на рисунке 2. В процессе этих реакций кофактор переходит 

в дигидроформу - дигидробиоптеринхинон.

Рис. 1. Реакция (1) – преобразование фенилаланина  в тирозин под 

действием  фермента  фенилаланингидроксилазы  (ФАГ); 

реакция (2) – тетрагидробиоптерин (в присутствии Fe

2+

) 

под  действием  фермента  дигидробиоптеринредуктазы 

окисляется до образования дигидробиоптерина. 

11

Рис. 2. Роль тетрагидробиоптерина в гидроксилировании арома-

тических аминокислот.

КЛАССИФИКАЦИЯ

До появления данных молекулярно-генетических исследова-

ний ГФА  считалось, что тяжесть заболевания и степень пора-

жения интеллекта зависят только от уровня ФА в крови, что тес-

но связанно со степенью активности фермента. На этой основе 

была предложена и внедрена в практику медико-генетического 

консультирования    классификация  ГФА,  базирующаяся  на  по-

казателях  уровня  ФА  в  крови  без  учета  степени  умственной 

отсталости  или  других  клинических  проявлений  заболевания  

(табл. 2).

12

Таблица 2. 

Рабочая классификация ФКУ,  

обусловленной дефицитом ФАГ, в зависимости от уровня 

фенилаланина крови до лечения*

Форма заболевания

Уровень 

фенилаланина в 

сыворотке крови**

мкмоль/л мг/дл

Легкая гиперфенилаланинемия  

(ГФА, не ФКУ)

120-600

2-10

Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ 

600-1200 10-20 

Классическая (тяжелая) ФКУ

>

1200

>

20

* - C.R. Scriver и S.Kaufman 2001, WB Hanley 2004, N Blau 2014. 

**- коэффициент пересчета мкмоль/л в мг/дл равен 60.

Легкая гиперфенилаланинемия (ГФА, не ФКУ) требует на-

блюдения и проведения дифференциальной диагностики. Стро-

гого диетического лечения при этой форме ГФА, как правило, не 

назначают, хотя в последние годы рекомендуют начинать лече-

ние при уровне ФА в крови ≥360 мкмоль/л (N. Blau, 2014). Дети 

с легкой формой ГФА должны находиться под систематическим 

наблюдением врача в течение первого года жизни с контролем 

уровня ФА крови, проведением необходимых диагностических 

мероприятий с целью исключения птерин-зависимых форм ГФА 

и выбора дальнейшей тактики лечения.

Умеренная  (мягкая,  средняя)  ФКУ  подразумевает  сохра-

нение  частичной  активности  фермента  фенилаланингидрокси-

лазы, требует назначения гипофенилаланиновой диеты, а также 

проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим 

аналогом  тетрагидробиоптерина  –  сапроптерина  гидрохлори-

дом с целью его назначения совместно с гипофенилаланиновой 

диетой или без нее.

Классическая (тяжелая) ФКУ обусловлена минимальной 

активностью фермента, требует назначения строгой гипофени-

лаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствитель-

13

ность к терапии синтетическим аналогом тетрагидробиоптери-

на  –  сапроптерина  дигидрохлоридом  с  целью  его  назначения 

совместно с гипофенилаланиновой диетой. 

На  основе  результатов  молекулярно-генетических  иссле-

дований  создана  современная  классификация,  представленная 

в  медицинской  базе  данных  OMIM,  которая  хорошо  отражает 

этиопатогенез ГФА и ФКУ (табл 3).

Таблица 3. 

Этиопатогенетическая классификация ФКУ и ГФА*.

Код 

OMIM

название  

патологии

Фермент

Ген

Лока-

лизация 

гена

261600

ФАГ зависимая фе-

нилкетонурия (ФКУ, 

ФАГ дефицит)

фенилаланин-

4-гидроксилаза 

(РАН)

РАН 12q22-

q24.2

261640

Гиперфенилаланине-

мия, BH

4

-дефицит, A 

(Фенилкетонурия III 

типа)

6-пирувоил- 

тетрагидро- 

птеринсинтаза 

(PTPS)

PTS 11q22.3-

q23.3  

233910 Гиперфенилаланине-

мия, BH

4

-дефицит, B 

 гуанозин- 

трифосфат- 

циклогидролаза   

(GTPCH)

GCHI 14q22.1-

q22.2  

261630

Гиперфенилаланине-

мия, BH

4

-дефицит, C 

(Фенилкетонурия II 

типа) 

дигидро- 

птеридин- 

редуктаза 

(DHPR) 

QDPR 4p15.31  

264070

Гиперфенилала-

нинемия,  

BH

4

-дефицит, D

птерин-4-альфа-

карбиноламин-

дегидратаза 

( PCD )

PCBD 10q22

182125 Гиперфенилаланине-

мия, BH

4

-дефицит 

сепиаптерин- 

редуктаза (SR)

SPR 1.1.1.153

*http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/?term=HPA

14