Клинические рекомендации по диагностике и лечению

применение Кувана  

у больных с Вн

4

-дефицитной ГФА.  

Медикаментозная терапия  

при Вн

4

-дефицитных состояниях с ГФА и без ГФА 

Начальная  доза  препарата  Куван  у  взрослых  и  детей  с  не-

достаточностью BH

4

 составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при 

приеме 1 раз в день. Доза может быть увеличена до 20 мг/кг мас-

сы тела в день. Для достижения оптимального терапевтического 

эффекта суточная доза препарата может быть разделена на 2 или 

3 приема в течение дня.

В  комплекс  лечения  больных  также  входят  препараты 

L-допы (10-15 мг/кг/сут) в сочетании с карбидопой (1-1,5 мг/кг/

сут), 5-окситриптофан (10 мг/кг/сут), 5-формилтетрагидрофолат 

в средней дозе 25 мг/сут, в некоторых случаях диета с ограниче-

нием ФА и фолиевая кислота.

39

Таблица 8 

Схема терапии при различных  

Вн

4

 дефицитных состояниях ( с ГФА и без ГФА)*

Средства терапии

Ферменты

BH

4

L-допа

Карбидопа

5-гидрок

си т

рипт

офан**

Диет

а с  низким Ф

А

Фо

лиев

ая кисло

та

GTPCH

+ + + +

-

-

DRD/аутосомно-доминантный тип GTPCH -

+ +

-

-

-

PTPS умеренная форма

+

-

-

-

-

-

PTPS тяжелая форма

+ + + +

-

-

DHPR

-

+ + + + +

SR

-

+ + +

-

-

PCBD

+ + + +

-

-

*-таблица составлена по  данным  N.Blau 2014.

**- препарат не зарегистрирован в Российской Федерациии

Прогноз пациентов с нарушениями обмена тетрагидробиоп-

терина в значительной степени зависит от своевременной диа-

гностики и возраста начала лечения. При раннем старте терапии 

(на первом году жизни ребенка) при многих формах удается до-

биться полной компенсации, однако терапия у данных больных 

назначается пожизненно и корректируется в соответствии с ин-

дивидуальной потребностью.

Контроль за адекватностью терапии

Лечение больных ФКУ необходимо проводить под строгим 

контролем содержания ФА в сыворотке крови. Этот показатель 

является  главным  критерием  эффективности  диетотерапии.  У 

40

больных ФКУ он должен находиться в средних пределах 180-240 

мкмоль/л (3-4 мг/дл). Если уровень ФА составляет 120 мкмоль/л 

(2 мг/дл) и ниже или превышает 360 мкмоль/л (6 мг/дл), необхо-

дима коррекция белка в рационе ребенка.

В России рекомендуется следующая схема контроля за со-

держанием ФА в крови у детей и взрослых, больных ФКУ: 

- в возрасте до 3-х месяцев - 1 раз в неделю (до получения 

стабильных результатов) и далее 1 раз в 10 дней, 

- с 1 года до 6 лет – 1-2 раз в месяц,

- с 7 до 12 лет - не менее 1 раза в месяц,

- после 12 лет - 1 раз в 2 месяца, 

- для беременных с ФКУ - 1 раз в 7 дней.

Терапевтический  диапазон  уровня  ФА  в  сыворотке  крови 

может быть расширен в зависимости от возраста и ослабления 

диетических ограничений. Уровень ФА, допустимый для боль-

ных с ФКУ различного возраста, представлен в таблице 9. Одна-

ко, с появлением новых терапевтических возможностей медика-

ментозного лечения рекомендуется придерживаться уровня ФА 

в крови 120-360 мкмоль/л (2-6мг/дл) для всех возрастов. 

Таблица 9. 

Рекомендуемый уровень ФА в сыворотке крови  

у больных ФКУ, находящихся на лечении 

 

Возраст

и периоды жизни пациентов

Уровень ФА

мкмоль/л

мг/дл

0-6 лет

120-360

2-6

7-9 лет

120-360

2-6

10-12 лет

120-360

2-6

13-15 лет

120-600

2-10

16-18 лет

120-900

2-15

18 лет и старше

120-900

2-15

Предконцептуальный период и период 

беременности

120-240

2-4

41

Для женщин репродуктивного возраста с ФКУ в преконцеп-

ционный период и во время беременности рекомендуемый уро-

вень составляет 120-240 мкмоль/л (2-4мг/дл).

На фоне лечения необходимо проводить контроль за нутри-

тивным статусом больного, физическим и интеллектуальным раз-

витием, осуществлять наблюдение за состоянием здоровья детей 

с привлечением врачей специалистов, использованием функцио-

нальных методов исследования (УЗИ, ЭЭГ, МРТ), а также кон-

троль клинико-лабораторных показателей (общие анализы крови 

и  мочи,  общий  белок  и  его  фракции,  по  показаниям  липидный 

профиль,  глюкоза,  ферритин,  креатинин,  сывороточное  желе-

зо и др.), 1 раз в году рекомендуется исследовать аминокислот-

ный спектр крови. Общий анализ крови рекомендуется делать не 

реже 1 раза в 6 месяцев, биохимический – 1 раз в год. Для оценки 

интеллекта и других видов психической деятельности больных 

ФКУ используют соответствующие программы и тесты. Показа-

на  консультация  медицинского  психолога.  Контроль  фосфорно-

кальциевого обмена (кальций, фосфор, остеокальцин, паратгор-

мон и др.) должен проводиться с 1 года жизни. Пациентам старше 

13 лет рекомендуется проведение денситометрии 1 раз в год.

пРОГнОЗ

Прогноз состояния и уровня психического развития больных 

зависит от многих факторов: формы заболевания и связанной с 

ней тяжести энзимного дефекта, сроков начала и адекватности 

специализированного лечения. Большое значение имеет привер-

женность лечению всех членов семьи больного, а в дальнейшем –  

и самого пациента.

Для классической ФКУ, выявленной в первые недели жиз-

ни ребёнка, при соблюдении рекомендаций врачей по лечению, 

прогноз  по  заболеванию  благоприятный.  Дети  посещают  мас-

совые  детские  и  образовательные  учреждения,  занимаются  в 

дополнительных кружках, в дальнейшем поступают в высшие 

учебные заведения.

42

МЕДИКО-ГЕнЕТИЧЕСКОЕ 

КОнСУЛЬТИРОВАнИЕ  

И пРОФИЛАКТИКА

Вероятность рождения ребенка с ФКУ у женщины или муж-

чины, страдающих данным заболеванием, реализуется в случае, 

если отец ребенка также страдает ФКУ (риск 100%) или явля-

ется гетерозиготным носителем мутантного гена (риск 50%). В 

связи с тем, что на клиническом уровне носительство мутантно-

го гена выявить невозможно, всем здоровым мужчинам и жен-

щинам, вступающим в брак с больным ФКУ, желательно про-

вести молекулярно-генетический анализ на наличие мутаций в 

гене РАН.

Молекулярно-генетические  методы  позволяют  выявить  ге-

терозиготное  носительство  генного  дефекта,  что  облегчает 

медико-генетическое  консультирование  и  проведение  прена-

тальной диагностики.  

Профилактику ГФА можно разделить на три уровня.

1.  Проспективное  медико-генетическое  консультирование 

пар, планирующих беременность с рекомендацией обсле-

дования на гетерозиготное носительство частых мутаций 

в гене РАН. При выявлении ГФА в семье – обследование 

родственников  для  уточнения  гетерозиготного  носитель-

ства мутации.

2.  В семье, где имеется ребенок с ГФА, при следующей бере-

менности проведение пренатальной диагностики для уточне-

ния наличия патологии у плода.

3.  Проведение неонатального скрининга с охватом 100% ново-

рожденных,  позволяющего  рано  выявить  заболевание,  сво-

евременно  начать  лечение  и  избежать  тяжелых  проявлений 

патологии.

43

МАТЕРИнСКАЯ ФКУ

Начало  лечения  ФКУ  в  преконцепционный  период  путем 

стабилизации уровня ФА до рекомендованных цифр 2-4 мг/дл 

предотвращает  развитие  внутриутробного  поражения  плода 

вследствие гиперфенилаланиемии матери. 

Патогенетический  подход  к  лечению  ФКУ  не  устраняет 

основного  генетического,  а,  следовательно,  и  биохимическо-

го дефекта, что имеет большое значение для женщин, больных 

ФКУ, желающих иметь детей. Большинство женщин детородно-

го возраста с ФКУ находятся на расширенной диете, что приво-

дит к повышению уровня ФА в крови. Высокая концентрация 

этой аминокислоты в крови и околоплодных водах беременной, 

страдающей  ФКУ,  обладает  серьезным  тератогенным  воздей-

ствием  на  плод.  Данный  феномен  получил  наименование  ма-

теринской ФКУ. Появление признаков патологии у потомства 

не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у 

женщины и не обусловлено развитием у детей ФКУ.

Клинические  признаки  патологии  включают  повышенную 

частоту спонтанных абортов у больных женщин, снижение мас-

сы и роста детей при рождении, умственную отсталость, микро-

цефалию,  врожденные  пороки  сердца,  орофациальные  расще-

лины, экстрофию мочевого пузыря и других пороков развития. 

Описаны  также  лицевые  дизморфии:  гипертелоризм,  широкое 

переносье, вывернутые ноздри.

 

Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем ФА в плаз-

ме матери. Smith I. et al. (1990г.) установлена прямая зависимость 

между окружностью головы у новорожденного, а также его мас-

сой и концентрацией ФА в плазме у матери в период зачатия. По 

данным Levy H.L. (1996), у женщин с классической ФКУ, чей уро-

вень ФА во время беременности превышет 20 мг/дл, риск рожде-

ния ребенка с микроцефалией и последующей умственной отста-

лостью составляет от 75 до 90%, с врожденным пороком сердца 

около 15%, с низкой массой тела при рождении – 40%. Согласно 

44

другим  литературным  данным,  риск  развития  микроцефалии  у 

плода при уровне ФА более 15мг/дл на 8 неделе беременности со-

ставляет около 85%, риск возникновения у плода пороков сердца 

повышается, если  в крови беременной на 8-й неделе уровень ФА 

составлял более 10 мг/дл. 

пРОФИЛАКТИКА МАТЕРИнСКОЙ ФКУ

Частота отдельных проявлений патологии плода резко сни-

жается при уменьшении концентрации ФА в крови беременной 

женщины, что достигается за счет строгих диетических ограни-

чений, а именно ограничения поступления ФА с пищей. Прин-

цип организации диеты для беременных ФКУ не отличается от 

таковой у детей, больных ФКУ.

Адекватная, своевременно начатая диетотерапия при хоро-

шей  комплаентности  пациенток  способна  предотвратить  раз-

витие клинических симптомов материнской ФКУ. Чувствитель-

ность эмбриона к тератогенным воздействиям особенно высока 

в первые дни и недели его развития, поэтому рекомендуется на-

чинать диету еще до наступления беременности. 

Применение Кувана при беременности и в период грудного 

вскармливания:

Вопрос о назначении препарата Куван беременной женщине 

должен рассматриваться в том случае, если строгое соблюдение 

диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фе-

нилаланина  в  крови.  Препарат  следует  назначать  беременным 

женщинам с осторожностью. Целесообразно проводить тести-

рование на чувствительность к Кувану до наступления беремен-

ности с целью выявления потенциально чувствительных паци-

енток, при этом используется стандартная процедура тестирова-

ния. Это позволит женщинам с ФКУ начать прием сапроптерина 

при наступлении беременности и повысить толерантность к пи-

щевому фенилаланину.

45

Подтвержденные  данные  клинических  исследований  о  по-

ступлении сапроптерина или его метаболитов в грудное молоко 

женщин отсутствуют. Поэтому препарат Куван не рекомендует-

ся применять женщинам с ФКУ и ГФА, кормящим своих детей 

грудью. 

подготовительный этап -  

период принятия решения  

о деторождении

На  подготовительном  этапе  желательно  провести  обследо-

вание будущего отца для исключения возможного носительства 

мутаций гена РАН, оценить физическое развитие и здоровье бу-

дущей матери, проконсультировать ее у гинеколога.

Проводится беседа с женщиной с диагнозом ФКУ, жела-

ющей стать матерью, о возможности тератогенного влияния 

ФА на плод при несоблюдении оптимального уровня ФА до 

зачатия  и  во  время  всей  беременности.  Уровень  ФА  сыво-

ротки крови будущей матери не должен превышать 120-240 

мкмоль/л (2-4 мг/дл), особенно в первый и второй триместры 

беременности, когда в организме плода еще не вырабатыва-

ются собственные ферменты. Это связано с тем, что содержа-

ние ФА в околоплодных водах в 1,5-2 раза выше, чем в сыво-

ротке крови.

Особенно  важно,  чтобы  наступление  беременности  проис-

ходило при уровне ФА в крови, не превышающем 240 мкмоль/л 

(4  мг/дл).  Исследование,  проведенное  Lee  P.J.  et  al.  в  Велико-

британии  показало, что у женщин, начавших соблюдать диету 

уже после наступления беременности дети рождались с мень-

шей массой и окружностью головы, среди них чаще отмечались 

пороки сердца и ниже был индекс интеллектуального развития 

(IQ) (табл.10).

46

Таблица 10. 

Влияние сроков начала диетической терапии  

у женщин с ФКУ на физическое состояние и психическое 

развитие родившихся у них детей (Lee P.J. et al. 2005).

Состояние здоровья  

родившихся детей

Матери начали 

диету до насту-

пления зачатия

Матери начали дие-

ту после наступле-

ния беременности

Масса тела (г)

3160 ( + 612)

2818 (+ 711)

Окружность головы (см)

33,6 ( + 1,9)

32,7(+ 2)

Наличие пороков сердца

2,4%

17%

IQ в 8-ми летнем возрасте 108,9 (+ 15)

86,5 (+ 13)

Особенно важно помнить о необходимости зачатия ребенка на 

фоне низкого уровня ФА в крови женщинам с ГФА до 8 мг/дл, у 

которых отсутствовала необходимость соблюдать диету в детстве. 

Исследование канадского ученого W.B.Hanley, обобщившего 

мировой опыт и собственные наблюдения, показали, что женщи-

ны с мягкими формами ФКУ и ГФА с нормальным интеллектом 

могут родить детей с серьезными пороками развития. Выходом 

из создавшейся ситуации автор считает проведение скрининга 

на ФКУ у женщин фертильного возраста. 

Поскольку в России подобный скрининг не проводится, ро-

дителям девочек с ГФА, наблюдающихся в медико-генетических 

консультациях, следует периодически напоминать о необходи-

мости получения консультации по достижению пациенткой фер-

тильного возраста о планировании беременности и необходимо-

сти индивидуального подбора гипофенилаланиновой диеты до 

зачатия и во время беременности.

С  учетом  особенностей  психо-эмоционального  и  физиоло-

гического  состояния  беременных,  возобновление  и  поддержа-

ние строгой диеты может вызвать серьезные проблемы, с целью 

предупреждения  которых  девочкам  с  ФКУ  рекомендуется 

поддерживать содержание ФА в крови на уровне до 4 мг/дл 

независимо от возраста. 

47

первый этап - переход на диетотерапию  

и достижение уровня ФА 3-4 мг/дл

женщинам, не соблюдавшим строгую диету, до наступления 

беременности необходимо вернуться на гипофенилаланиновую 

диету. По возможности, период от  момента достижения допу-

стимого уровня ФА в крови до  момента зачатия должен быть 

минимальным. Удлинение этого периода может привести к не-

желательным  последствиям:  снижению  массы  тела  женщины, 

ухудшению нутритивного статуса, обострению хронических за-

болеваний. 

При организации диетотерапии женщинам с ФКУ необходи-

мо учитывать:

1)  ранее приобретенный опыт соблюдения диеты,

2)  индивидуальную толерантность женщины к ФА,

3)  уровень ФА в крови на момент планирования беременности.

Целесообразно  для  каждой  женщины  подобрать  наиболее 

оптимальную  по  вкусовым  качествам  лечебную  аминокислот-

ную смесь. Предпочтительнее использовать  смеси с высоким 

содержанием белкового эквивалента (от 69 до 77 г на 100г су-

хого продукта), которые предназначены для диетотерапии под-

ростков и взрослых с ФКУ. Несмотря на то, что большинство 

лечебных  смесей  содержат  адекватное  количество  витаминов 

и  минеральных  веществ,  необходимо  контролировать  уровень 

белка, гемоглобина, минеральных веществ (железа, меди, каль-

ция, фосфора, селена, цинка), витамина В12, фолиевой кислоты 

в крови женщины. При выявлении дефицита перечисленных ве-

ществ необходимо добавлять их в виде витаминно-минеральных 

комплексов. Для повышения калорийности рациона рекоменду-

ется активное применение низкобелковых продуктов. 

Уровень  ФА  в  крови  в  период  подготовки  к  беременности 

должен контролироваться не реже 1 раза в неделю. После дости-

жения уровня ФА 3-4 мг/дл можно прекратить контрацепцию. 

48

Второй этап - диетотерапия во время беременности

Основной задачей данного периода является поддержание 

уровня ФА в крови беременной в допустимых, в зависимости 

от  триместра,  пределах  путем  диетотерапии.  Согласно    на-

блюдениям Maillot F. et al., уровень ФА в крови в течение 1-го 

триместра беременности контролируется у женщин 2-3 раза в 

неделю, во 2-м триместре - еженедельно, в 3-м - в среднем 1 

раз в 2 недели; анализы крови общий и биохимический с опре-

делением уровня электролитов и витаминов проводятся 1 раз 

в 1,5-2 месяца, контроль тирозина в сыворотке крови – 1 раз в 

триместр,  мониторинг  прибавки  массы  тела  -  еженедельно  в 

I-м и II-м триместрах беременности, 1 раз в две недели – в III-м 

триместре. Уровень фенилаланина в I и II триместрах следует 

поддерживать в пределах 2-4 мг/дл, в  III триместре беремен-

ности – до 6 мг/дл.

По наблюдениям Московского центра неонатального скри-

нинга, у женщин с ФКУ во время беременности имеется общая 

тенденция - практически все женщины во время первого три-

местра теряли в массе в среднем 4,5 кг. Приблизительно с 15-17 

недель  беременности  начиналась  прибавка  в  массе  различной 

степени (в среднем 10 кг). Расчет белка осуществлялся исходя 

из рекомендуемых норм потребностей для взрослых женщин с 

учетом дополнительного количества белков, жиров, углеводов и 

энергии в периоде беременности.

В таблице 11 приведены потребности в основных пищевых 

веществах у женщин с ФКУ, наблюдавшихся во время беремен-

ности в Московском центре неонатального скрининга. 

женщинам, забеременевшим без соответствующего контро-

ля  ФА,  потребуется  значительная  поддержка  для  своевремен-

ного достижения рекомендуемого уровня ФА, который должен 

быть снижен не позднее 8-ми недель беременности. Может по-

требоваться интенсивное лечение, в том числе госпитализация, 

для введения диетического контроля.

49

Таблица 11. 

потребность в основных пищевых веществах у женщин с 

ФКУ во время беременности (данные Московского центра 

неонатального скрининга, не опубликованы)

Период 

беремен-

ности

Потребность в 

основных пище-

вых веществах

Белки, 

г

Белки есте-

ственных 

продуктов, г

жи-

ры, 

г

Угле-

во-

ды, г

Кало-

рии, 

ккал

1 три-

местр

на кг массы

1-1,6

0,11- 0,13 

1,5  6,5-7  40-50 

среднесуточная 

потребность 

70-80 

6,6-9,2

90-

100

400  2400- 

3500 

2 три-

местр

на кг массы

1,2-1,7 

0,15-0,2 

1,6 7-7,5 45-55

среднесуточная 

потребность 

80 

9- 14

96-

110

420-

520

2700-

3800

3 три-

местр

на кг массы

1,2-1,9

0,25-0,33 

1,6 7-7,5  45-55 

среднесуточная 

потребность 

85 г

15- 20

96-

110

420-

520г

2700-

3800

После родов потребность матери в ФА снижается по сравне-

нию с увеличенными анаболическими требованиями в третьем 

триместре, поэтому для профилактики негативных послеродо-

вых  состояний  следует  продолжать  тщательный  метаболиче-

ский и пищевой мониторинг. Использование лечебных продук-

тов может обеспечить энергетические и белковые потребности, 

необходимые для поддержки грудного вскармливания. Противо-

показаний к грудному вскармливанию у женщин с ФКУ нет, так 

как младенцы, не имеющие недостаточности ФАГ, способны са-

мостоятельно метаболизировать фенилаланин, содержащийся в 

грудном молоке матери.

Дети женщин с ФКУ сразу после рождения должны прой-

ти  полное  неврологическое  обследование  и  исследование 

Эхо-КГ, в возрасте 1, 4, 8 и 14 лет - обследование невролога 

и  психолога,  включающее  определение  интеллектуального 

уровня.

50

психологические аспекты ФКУ и ГФА

Переход  к  взрослой  жизни  —  период  высокого  риска  для 

больных с ФКУ и ГФА. Как и все подростки, они сталкивают-

ся с проблемами периода полового созревания, которые прояв-

ляются  в  стремлении  к  независимости,  мятежном  поведении, 

подверженности  влиянию  со  стороны  сверстников.  Трудности 

усугубляются необходимостью соблюдения диетотерапии, воз-

никает риск потери метаболического контроля и высокий риск 

полной  утраты  медицинского  наблюдения.  В  связи  с  этим  не-

обходима  организация  психолого-педагогической  поддержки 

семьям больных, которая должна начинаться с момента появле-

ния в семье больного ребенка. Во время переходного периода 

подросткам особенно необходима психологическая помощь по 

вопросам  коммуникации  в  семье  и  обществе,  профессиональ-

ной ориентации, для женщин с ФКУ акцент следует делать на 

вопросах, связанных с беременностью. Консультация психолога 

для больных ФКУ подросткового возраста является обязатель-

ной и должна проходить ежегодно. Без эффективной поддержки 

больных с ФКУ и ГФА в переходном периоде многие преиму-

щества, достигнутые в ходе раннего лечения, могут быть утра-

чены. 

51

Приложение 1