TÜRKİye kronik viral hepatit tani ve tedavi rehberi 2015

KRONİK VİRAL HEPATİT REHBER ÇALIŞTAYI KATILIMCILARI

27.12.2014, İstanbul

KHB + KHD Enfeksiyonu Çalışma Grubu:

DR. FEHMİ TABAK  

DR. ÇETİN KARACA 

DR. ÖZLEM KANDEMİR 

DR. NURDAN TÖZÜN  

DR. İLYAS DÖKMETAŞ 

DR. CAN GÖNEN 

DR. SELMA TOSUN 

DR. GALİP ERSÖZ 

DR. ESRA GÜL AKINCI 

DR. SEZGİN VATANSEVER 

DR. KENAN HIZEL 

DR. CİHAN YURDAYDIN 

DR. NURCAN BAYKAM 

DR. ABDULLAH SONSUZ

KHC Çalışma Grubu:

DR. MEHMET KORUK 

DR. AYHAN AKBULUT

DR. FULYA GÜNŞAR 

DR. CEMAL BULUT

DR. MEHMET DEMİR 

DR. FATMA SIRMATEL

DR. FATİH BEŞIŞIK 

DR. MEHMET PARLAK

DR. HİKMET AKKIZ 

DR. İFTİHAR KÖKSAL

DR. ULUS AKARCA 

DR. RAHMET GÜNER

DR. SABAHATTİN KAYMAKOĞLU  

DR. REŞAT ÖZARAS

DR. HALİS ŞİMŞEK 

DR. YUNUS GÜRBÜZ

DR. ORHAN SEZGİN 

DR. HAKAN LEBLEBİCİOĞLU

DR. SEYFETTİN KÖKLÜ 

DR. ÖMER BAŞER

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   5

KRONİK VİRAL HEPATİT B

TANI VE TEDAVİ REHBERİ 

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   7

Kimler olası hepatit B enfeksiyonu yönünden incelenmelidir? 

- HBsAg pozitif kişilerin 1. derece akrabaları (aynı evde yaşamasalar bile)

- HBsAg pozitif kişiyle aynı evde yaşayanlar,

- HBsAg pozitif kişilerle cinsel temasta bulunanlar,

- İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı bulunan kişiler,

- Dövme ve piercing yaptıranlar

- Kan kardeşliği öyküsü olanlar

- Alın, dil altı, ense kestirme öyküsü olanlar

- HBV’nin yüksek endemik olduğu bölgelerden gelenler ve göçmenler 

- Birden çok cinsel eşi bulunan ve cinsel yolla geçen hastalık öyküsü bulunanlar,

- Homoseksüeller,

- Hapishanelerde yaşayan ve bakım veren kişiler,

- Kronik ALT ve AST yüksekliği bulunan kişiler,

- HCV ya da HIV ile enfekte kişiler,

- Diyaliz hastaları,

- Tüm gebe kadınlar,

- Sık kan ve kan ürünleri alanlar,

- Riskli diş tedavisi görenler

- Kan ve kan ürünleri ile mesleği nedeniyle sık sık temas eden meslek sahipleri

- Bakım ve huzurevlerinde yaşayanlar, zeka ve gelişme geriliği olanlar ve bunlara bakım verenler

- Kan, plazma, sperm, organ ve doku vericileri

- İmmün yetersizliği bulunanlar veya uzun süre immün süpressif tedavi görenler (1,2).

Risk gruplarında yapılması gerekenler

Öncelikle HBsAg taranmalı. Eğer pozitiflik saptanırsa yapılması gerekenler;

- Ayrıntılı anamnez ve Fizik Muayene 

- Karaciğer hastalığı ve hepatosellüler kanser (HSK) açısından aile öyküsü 

- Karaciğer hastalığı varlığını gösterecek tetkikler

  ALT, AST, ALP, GGT, total bilirubin, direkt bilirubin, total protein, albümin, protrombin zamanı, AFP ve tam kan 

sayımı 

- HBV replikasyonu ve akut-kronik ayrımı için serolojik ve moleküler testler 

  Anti-HBc IgM ve IgG, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA

- Koenfeksiyonları dışlamak için

  Anti-HCV, anti-HDV ve anti-HIV 

- Hepatit A bağışıklığının belirlenmesi: Anti-HAV IgG 

- Üst karın ultrasonografisi (1-3).

8  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

Tanıda kullanılması gereken laboratuvar ve radyolojik araçlar

KHB enfeksiyonunun tanısı biyokimyasal, virolojik ve histolojik değerlendirmelerle beraber HCV, HDV, HIV gibi 

diğer hepatit nedenlerinin dışlanması ile konur.

1.  Biyokimyasal belirleyiciler (kan incelemeleri)                                                 

    AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin, albumin, globulin, kan sayımı ve protrombin zamanı. 

2.  Replikasyon göstergeleri                                                                                 

    HBeAg, anti-HBe ve HBV DNA (IU/ml)                                                                       

    HBV DNA izleminde rt PCR kantitasyon testleri özellikle önerilir. 

3.  Ko-enfeksiyonlar (HDV, HCV ve HIV) ve  komorbid durumlar (alkolizm, steatozlu metabolik karaciğer 

hastalığı ve hepatosteatoz) değerlendirilmeli.               

    KHB olgularında anti-HAV IgG bakılmalı, negatif olanlar aşılanmalı. 

4.  Karaciğer biyopsisi                                                                             

    Nekroinflamasyon ve sirozu değerlendirmede sıklıkla önerilir. Genellikle güvenli bir girişim olduğu 

kabul edilse de bazı ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Ayrıca karaciğer biyopsisinde örneklem ha-

tası ve değerlendirmeler arasında farklılık olabilir. Tekrarlanması zordur ve invazivdir. 

5.  Non-invaziv fibroz değerlendirme yöntemleri                                              

    Karaciğer sertliğini ölçen görüntülemeler (transient elastografi, TE, MR elastografi) ve karaciğer 

biyopsisine alternatif  testler (serumda ALT, AST, protrombin zamanı, GGT, apolipprotein, koleste-

rol,

α2-makroglobulin, trombosit sayısı, trombosit hacmi, haptoglobin  gibi) ve bunların  çeşitli şekiller-

de formülasyonu ile oluşan indeksler mevcuttur. 

     Karaciğer sertliği ölçümü ileri derecede fibrozu değerlendirmede (metavir 3) diğer serum testlerine 

göre en iyi yöntem olarak bulunmuştur.  Ancak bu noninvaziv testler karaciğer biyopsisinin yerini tü-

müyle almamış olup, tanıda tamamlayıcı testler olarak kullanılabilir.

6. Radyoloji 

    - Karın USG

    - Transient elastografi

    - MR elastografi

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   9

Akut hepatit B (AHB) enfeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir? 

Akut HBV enfeksiyonu semptomatik veya asemptomatik olabilir. Olguların büyük kısmı anikterik ve/veya asemp-

tomatik seyrettiği için genellikle akut dönemde saptanamamaktadır. Klinik bulgu veren olguların da büyük bir 

kısmı hastaneye yatırılmadan izlenebilir (4).

Akut HBV enfeksiyonunda özgün bir tedavi bulunmayıp semptomlara yönelik destek tedavisi yapılmalıdır. Hasta-

lara istirahat önerilir. Diyet kısıtlamasına gerek yoktur (4).

Klinik ve biyokimyasal iyileşme sağlanıncaya kadar alkol alımının yanı sıra; başta analjezik, trankilizan ve sedatif-

ler olmak üzere hepatotoksik ilaç kullanımı yasaklanmalıdır.

Ciddi kusması olan olgulara metoklopramid ve sıvı-elektrolit desteği yapılmalıdır.

İmmun yetersizliği olmayan, akut hepatit B enfeksiyonlu hastalarda nükleoz(t)id analogları kullanılmamalıdır.

Ciddi bulantı, kusma, mental durum değişikliği, hepatik ensefalopati kliniği olan olgular; biyokimyasal olarak bi-

lirubin düzeyi 15-20 mg/dL’nin, protrombin zamanı 17 saniyenin üzerinde olanlar, protrombin zamanı ve bilirubin 

değerleri 2-3 hafta boyunca stabil seyrederken transaminazlarda hızlı düşüş gösteren olgular hastanede yatırı-

larak izlenmelidir (4,5).

Ağır akut B hepatitinde (T.bilirubin >10 mg/dl + INR>1.9) nükleozid analoglarının mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir.

Akut hepatit B enfeksiyonu sırasında ALT izlemi hangi sıklıkta yapılmalıdır? 

ALT, AST, alkalen fosfataz, bilirubin düzeyleri ve protrombin zamanı hastanede yatış süresince haftada bir kez 

bakılmalı; daha sonra değerler normale dönünceye kadar 2–4 haftada bir takip edilmelidir (4).

Akut fulminan hepatit B enfeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir? 

Akut Fulminant B hepatiti, sarılık ve koagülopatiyle birlikte karaciğer fonksiyonlarının hızla bozulması ve hepatik 

ensefalopatinin varlığıyla tanımlanan bir klinik tablodur.

Hasta mutlaka yoğun bakım ünitesinde izlenmeli ve bir an önce en yakın karaciğer transplantasyonu yapılabilecek 

merkeze sevki planlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonu yapılamayanlarda mortalite yüksektir (6-8).

İnaktif HBsAg taşıyıcılarının tanımı nasıldır (1)?

1. HBsAg pozitifliği > 6 ay

2. HBeAg negatif, anti-HBe pozitif

3. Serum HBV DNA < 2.000 IU/ml 

4. Sürekli normal ALT/AST

5. HDV’nin negatif olması

6. Biyopside (eğer bir nedenle yapılmışsa) nekroinflamatuvar skorun<4 olması 

10  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

İnaktif HBsAg taşıyıcılarında izlem nasıl olmalıdır?

Türkiye’de yaşayanlarda ALT normal değeri ile geniş çaplı çalışma sonuçları elde edilene kadar, ALT düzeyi için 

sınır değer olarak, çalışan yöntemin referans aralıklarının kullanılması önerilir. 

Kronik hepatit B’de HBV DNA düzeyi dalgalanma gösterebileceği için, HBV DNA düzeyinin tek ölçümü ile inaktif 

HBsAg taşıyıcısı tanısı koyulmamalıdır. Hastalar ilk yıl 3 ay arayla ALT yönünden izlenmelidir. ALT seviyesi normal 

devam eden olgularda ise 6-12 ayda bir ALT düzeyi ölçülmelidir. İnaktif HBsAg taşıyıcılarında HBV DNA düzeyi 

6-12 ay ara ile ölçülmelidir (1,3,9,10).

Transaminazlarda yükselme saptanırsa HBV-DNA bakılmalıdır (1,9,10).

Yüksek riskli bireylerde (ailede siroz ya da HSK öyküsü bulunması, endemik bölgede yaşama, erkek cinsiyet ve 

yaşın 40’dan yukarı olması) 6 ayda bir AFP ve USG, düşük riskli bireylerde yılda bir önerilmektedir.

KHB Enfeksiyonu İçin Tedavi Endikasyonları Nelerdir (11,12)?

Kronik HBV enfeksiyonu tedavisinde hangi hastaların hemen tedavi alması, kimlerin bekleyebileceği ve kimlerin 

izlenip tedavi endikasyonu doğduğunda tedaviye alınmaları gerektiği konusu büyük önem taşımaktadır.

A.Kronik HBV enfeksiyonunda tedavinin hemen başlanması gereken hastalar

  •  Yaşamı tehdit eden karaciğer hastalıkları 

    - 

Akut karaciğer yetmezliği

  -  Dekompanse 

siroz

    - 

Kronik hepatitin alevlenmesi

  •  Kısa süre içinde karaciğer yetmezliği riski taşıyan/HSK riski olan vakalar

    - 

Kompanse siroz ve yüksek HBV DNA

  •  İmmünsüpresif tedavi alacak olan HBsAg (+) hastalar

  •  Kronik HBV enfeksiyonu nedeniyle karaciğer nakli olan hastalar

  •  İlerleyici karaciğer Hastalığı riski taşıyan hastalar 

B. Kronik HBV enfeksiyonunda tedavi endikasyonu olabilecek  hastalar

  •  İmmün aktif fazda olup ileri fibroz ya da sirozu olmayan vakalar

C.Tedavinin hemen uygulanması gerekmeyen ve izlenmesi gereken hastalar

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   11

İmmüntoleran hastalar

-  HBeAg pozitif, 30 yaşın altında, ALT değeri normal, HBV DNA düzeyi yüksek, belirgin karaciğer hastalığı olma-

yan, ailede HSK ya da siroz öyküsü olmayan hastalar 3-6 ay arayla izlenmelidir.

-  HBeAg pozitif, 30 yaşın üzerinde, ALT değeri normal, HBV DNA düzeyi yüksek, ailede HSK ya da siroz öyküsü 

olan hastalara karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.

İnaktif HBV enfeksiyonu olan hastalar (taşıyıcılar)

 

-Serum HBV DNA düzeyi düşük ya da negatif ve serum ALT’si normal hastalar 6-12 ay arayla izlenmelidir.

“Occult” HBV enfeksiyonu

-HBsAg negatif, HBV DNA pozitif hastalar takip ve tedavi yönünden HBsAg pozitif hastalar gibi değerlendirilir. 

Tedavi endikasyonları HBeAg pozitif ve negatif kronik hepatit B enfeksiyonunda aynıdır ve 3 kritere dayanmakta-

dır:

Serum HBV DNA düzeyi

Serum ALT düzeyi

Karaciğer hasarının şiddeti

Siroz Olmayan Hastalarda Kimlere Tedavi Verilmelidir?

HBV DNA’sı düzeyi 2000 IU/ml veya üstünde olan ve aşağıdaki özellikleri gösteren hastalar, kontrendikasyon 

olmadıkça karaciğer biyopsisi yapılarak tedavi yönünden değerlendirilmelidir:

1.  ALT normalin üstünde olan hastalar

2.  ALT sürekli normal olan hastalardan

    a.  35 yaş veya üzerinde olanlar

    b.  İleri karaciğer hastalığı kuşkusu uyandıracak belirtileri olan hastalar (trombosit düşüklüğü, AST>ALT 

olması, globulin yüksekliği, albumin düşüklüğü, INR yüksekliği protrombin zamanında uzama gibi)

Biyopsisinde Ishak skoruna göre Histolojik Aktivite İndeksi (HAİ;Grade)  ≥6 veya Fibrozu (stage) ≥2 olan hastalara 

tedavi verilmelidir.

Karaciğer biyopsisi yapılamayan durumlarda noninvazif fibroz göstergeleri – transiyent elastografi ve serum gös-

tergeleri kullanılabilir (13-15).

Siroz Olan Hastalarda Tedavi

Kompanse siroz ve saptanabilir HBV DNA’sı olan, HBe Ag pozitif/negatif hastalar ALT düzeyleri normal olsa bile 

tedavi edilmelidir. Bu hastalarda siroz tanısı klinik ve laboratuvar/karaciğer biyopsisi veya noninvazif fibroz ölçüm 

yöntemleri ile konabilir.

12  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

Dekompanse siroz ve saptanabilir HBV DNA’sı olan, HBe Ag pozitif/negatif hastalar ya da karaciğer nakli endi-

kasyonu olan hastalar ALT düzeyleri normal olsa bile acilen tedavi edilmelidir. Bu hastalar için biyopsi gerekmez.

Tedavi Sonrasında Beklenen Nihai Yanıtlar (Sonlanım noktaları)

HBV tedavisindeki ana amaç hastalığın siroza, dekompansasyona ve son evre karaciğer hastalığına ilerlemesini, 

HSK gelişimini ve karaciğer hastalığından ölümü engellemektir. Bu amaca ulaşılabilmesi için HBV replikasyonu-

nun sürekli baskılanması ve histolojik düzelmenin sağlanması gereklidir. Yanı sıra, yaşam kalitesinin iyileştiril-

mesi, iş gücü kaybından doğan ekonomik zararların önlenmesi amaçlanır. Bu amaçlara ulaşılması için de uygun 

hastaya, uygun zamanda, uygun tedavinin verilmesinin gerekli olduğu aşikardır.

Tedavi başarısının kriterleri;

-  Kalıcı virolojik yanıt

-  Biyokimyasal iyileşme

-  Histolojik düzelme

-  Komplikasyonların önlenmesidir.

  •  İdeal Sonlanım 

    HBeAg pozitif/negatif hastalarda HBsAg kaybı/Anti-HBs serokonversiyonu

  •  Ulaşılabilir Sonlanım

    HBeAg negatif hastalarda tedavi sonrası kalıcı virolojik ve biyokimyasal yanıt

    HBeAg pozitif hastalarda kalıcı Anti-HBe serokonversiyonu

  •  Kabul Edilebilir Sonlanım

    Sürekli virolojik iyileşme (Hassas PCR ile saptanamayan HBV DNA düzeyleri)

KHB enfeksiyonunda kimler, hangi tedavi ajanları ile tedavi edilmelidir?

Siroz olmayan hastalar

HBsAg Pozitifliği ve ≥ 2000 IU/ml  HBV DNA saptananlardan karaciğer biyopsisinde HAI ≥6 veya Fibroz ≥2 olan 

hastalar interferon veya oral antiviral ilaçlar ile tedaviye alınmalıdır.

Siroz olan hastalar

Kompanse Siroz

HBsAg ve HBV DNA pozitifliği saptanan kompanse evredeki karaciğer sirozları güçlü etkili ve direnç bariyeri yük-

sek oral antiviral ilaçlardan biri (Entekavir veya Tenofovir) tedavi edilmelidir.  Kompanse siroz tanısı için, non-inva-

zif (Elastografi ve biyokimyasal göstergelere dayalı testler) testler kullanılabilir. 

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   13

Dekompanse siroz

Dekompanse sirozda (Asit, Varis kanaması, Hepatik ensefalopati, sarılık: Bilirubin ≥ 3 mg) tedavi için saptanabilir 

HBV DNA varlığı dışında koşul aranmaz.

Mevcut ilaçlar:

Pegile interferon

Oral antiviraller (Lamivudin, Telbuvidin, Adefovir, Tenofovir, Entekavir)

Tedavi seçimi

Naiv hastalarda peg interferon (PEG IFN) ve nukleoz(t)id analoğu arasındaki seçim hastanın özellikleri ve kişisel 

tercihi de dikkate alınarak yapılmalıdır.

NA olarak öncelikle Entekavir veya Tenofovir tercih edilmelidir. Halen diğer NA ile tedavi almakta olan hastalar-

dan HBV DNA negatifliği devam edenlerde  kullanılan ilaçla ilgili bir yan  etki veya komplikasyon oluşmadıkça 

tedaviye aynı şekilde devam edilebilir. 

Tedavi dozları

Tedavi dozları her bir ilaç için ürün bilgisinde belirtildiği şekilde olmalıdır.

Tedavi süresi

PEG IFN için tedavi süresi en fazla bir yıldır.  Tedavinin 12. haftasında HBV DNA ≥  2 log düşüş ve HBsAg titresinde 

azalma olmayan hastalarda INF tedavisinin kesilmesi ve NA’larına geçilmesi önerilir. 

NA için tedavi süresi  : Sirozlu (Kompanse veya Dekompanse) oral antiviral tedaviye koşulsuz olarak devam edil-

melidir. 

Sirozu olmayan HBeAg (+) Kronik hepatitli hastalarda HBeAg serokonversiyonundan sonra tedaviye en az bir yıl 

daha devam edilmelidir. 

Siroz olmayan HBeAg (-) Kronik B Hepatitinde tedavi HBsAg negatifliği sağlanmadan kesilmemelidir. 

Kronik hepatit B’de tedaviye yanıt kriterleri nelerdir? 

 

Kronik hepatit B’de tedavi yanıtı için kullanılan çeşitli göstergeler; biyokimyasal yanıt, serolojik yanıt, virolojik 

yanıt, histolojik yanıt ve tam yanıttır (Tablo 1) (1,18).

14  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

Tablo 1. Tedavi Yanıtı Tanımlamaları.

Yanıt Tanım

Primer yanıtsızlık 

Tedavinin 12. haftasında, HBV DNA düzeyinde < 1 log IU/ml azalma olmasıdır.

Kısmi virolojik yanıt    Nükleoz(t)id tedavisi verilen olgularda ise tedavinin 24. haftasında da HBV DNA dü-

zeyinde > 1 log IU/ml azalma olması fakat real-time PZR ile saptanabilir düzeyde 

olmasıdır.

Virolojik yanıt  

İnterferon  tedavisi  alan  olgularda  tedavinin  24.  haftasında  HBV  DNA  düzeyinin                

< 2.000 IU/ml olması, nükleoz(t)id tedavisi verilenlerde ise tedavinin 48. haftada HBV 

DNA’nın real-time PZR ile saptanmayacak düzeye inmesidir.

Serolojik yanıt 

HBeAg pozitif olguda HBeAg serokonversiyonunun olmasıdır.

Biyokimyasal yanıt   Serum ALT seviyesinin normal aralığa gerilemesidir.

Histolojik yanıt  

Fibroz skorunda kötüleşme olmaksızın nekroinflamatuvar aktivite skorunda en az       

2 puan düzelme olmasıdır.

Tam yanıt 

Biyokimyasal ve virolojik yanıtla birlikte HBsAg’nin kaybolmasıdır.

Tedavi Sonu Yanıt 

Tedavi bitiminde elde edilen yanıttır.

Kalıcı Yanıt 

Tedavi kesildikten 6-12 ay sonra elde edilen yanıttır.

KHB enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlar, ilaçların

dozları, tedaviye cevabı belirleyen faktörler ve tedavi süresi ne olmalıdır?

Kronik hepatit B tedavisinde, standart interferon alfa-2a ve 2b, pegile interferon alfa-2a ve 2b, lamivudin, adefo-

vir, entekavir, tenofovir ve telbivudin ülkemizde mevcut olan ve kullanım onayı almış ilaçlardır (Tablo 2) (18,19). 

Bu ilaçların etkinlikleri randomize kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Birebir karşılaştırılmalı çalışmalar 

olmasa da HBeAg (+) naif hastalarda 1 yıllık tedavi sonrası virolojik cevap (HBV DNA da negatifleşme) pegile 

interferon alfa, lamivudin, adefovir, entekavir, telbivudin ve tenofovir için sırası ile %25, %40-44, %21, %67, %60 

ve %76 oranlarında bildirilmiştir. HBeAg serokonversiyonu ise pegile interferon ile %27 vakada sağlanabilirken 

bu oran oral antiviral kullananlarda %16-20 oranlarında kalmaktadır. Bir yıllık tedavi sonrası HBsAg kaybı pegile 

interferon ile %3 oranında olurken bu oran lamivudin kullananlarda %1, adefovir ve telbuvidin kullananlarda %0, 

entekavir kullanlarda %2 olurken tenofovir tedavisi alanlarda %3,2 oranında bildirilmiştir (20). 

Tablo 3. Kronik Hepatit B Tedavisinde Kullanılan İlaçların Dozu ve Süresi

İlaç 

Doz  

Süre

Peginterferon alfa-2a 

135-180µg /haftada bir kez   

48 hafta

Peginterferon alfa-2b 

1.5 µg/kg – haftada bir kez 

48 hafta 

Lamivudin 

100 mg/gün                                            

 *

Adefovir 

10 mg/gün 

 *

Entekavir 

0.5-1 mg/gün 

 *

Tenofovir 

300 mg/gün 

 *

Telbivudin 

600 mg/gün 

 *

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   15

*HBeAg pozitif olgularda, Anti-HBe oluştuktan 12 ay sonra tedavi kesilebilir.  Oral antivirallerle tedavide Anti HBs 

pozitif olduktan 1 yıl sonrasına kadar tedaviye devam edilebilir. 

HBeAg (-) naif hastalarda ise 1 yıllık tedavi sonrası virolojik cevap pegile interferon alfa ile % 63 oranında iken, 

oral antiviral tedavi ile virolojik cevap % 51-93 oranları arasında görülmektedir. Gerek oral antiviraller gerekse 

pegile interferonlar histolojik düzelme (HİA indeksinde ≥2 puan azalma ve veya fibrozisde ilerleme olmaması) 

sağlayabilmektedir. 1 yıllık tedavi ile  histolojide düzelme oranları HBeAg (+) hastalarda % 38-74 arasında olur-

ken, HBeAg (-) hastalarda histolojik iyileşme % 48-72 vakada sağlanabilmektedir. Pegile interferonlar ile tedavi 

edilen hastalarda tedavinin kesilmesinden sonrada HBeAg serokonversiyonu (2. yılda % 28-32, 3. yılda % 35) ve 

HBsAg kaybı görülebilmektedir Oral antivirallerin tedavi süresi uzadıkça virolojik cevap, HBeAg serokonversiyonu 

ve HBsAg kaybı daha fazla gözükmektedir.

Hastanın tedaviye başlarken sahip olduğu HBV DNA düzeyi, serum ALT seviyesi HBeAg statüsü ve virusun genoti-

pi tedavi başarısında ve seçilecek ilacın ne olması gerektiğinde son derece önemlidir. Yapılan araştırmalar, HBeAg 

(+), bazal HBV DNA’ sı düşük düzeyde (<7 log IU/ml), genotip A ve B ile  enfekte olanlar, histolojik aktivite indeksi 

yüksek olanlar (metavire göre en az A2) ve başlangıç serum ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katından yük-

sek olanların interferon tedavisine daha iyi cevap verdiğini göstermiştir. Çok merkezli ve çok uluslu çalışmalarda 

pegile interferon tedavisi başarı oranının genotip A da en yüksek genotip D de ise en düşük olduğu bildirilmiştir 

(HBeAg serokonversiyonu sırasıyla % 46, %24 ve HBsAg kaybı sırasıyla %13, %2). (21,22). İnterferon tedavisi özel-

likle iyi cevap verebilecek hasta gruplarında tercih edilmelidir. 

Oral antiviral tedavi alacaklarda da bazal HBV DNA düzeyinin düşük, serum ALT seviyesinin yüksek ve histolojide 

nekroinflamatuvar aktivitenin yüksek olması tedaviye cevabı belirleyen faktörlerdir. Başlangıç HBV DNA düzeyi 

düşük olan ve özellikle ilk 24 haftada iyi bir virolojik supresyon sağlanan hastalarda tedavinin ilerleyen yıllarında 

ilaç direncinin daha az oranda olduğu bildirilmiştir. Yuen ve ark. lamivudin tedavisinin 4. haftasında HBV DNA 

düzeyleri <4 log kopya/ml olan vakalarda 5. yıl sonunda tedaviye cevap oranının anlamlı derecede daha yüksek 

olduğunu bildirmiştir (5. Yılda % 100 cevaba karşılık % 16,2 cevap) (23). Yine benzer bir çalışmada lamivudin teda-

visi alan ve 24. haftada HBV DNA düzeyi 3 log kopya/ml’ nin altına inen hastaların tedavinin 3. yılında ilaca direnç 

oranı 24. haftada 3 logun altına düşmeyenlere oranla anlamlı derecede düşük bulunmuştur (sırasıyla %13, %63). 

Benzer sonuçlar adefovir ve telbivudin için de bildirilmiştir.  

Pegile interferonların kullanımı

 

Genotip D’de pegile interferon yanıtının diğer genotiplere göre daha düşük olduğu akılda tutularak seçilmiş vaka-

larda pegile interferonlar tedavide kullanılabilir. HBeAg pozitif, viral yükü düşük olan (HBV DNA <2x106 IU/ml) ve 

ALT’si yüksek olan (ALT>2XNÜS) hastalarda peginterferonların etkisi daha yüksektir. ALT normal olan veya HBV 

DNA > 109 IU/ml olan hastalara peginterferonlar verilmemelidir (22).

Oral antivirallerin kullanımı

Viral yükü yüksek olan hastalarda (HBV DNA ≥2x106 IU/ml) potent ilaçlar (tenofovir veya entekavir) tercih edil-

melidir.

Viral yükü düşük (HBV DNA < 2x106 IU/ml) olan hastalarda herhangi bir oral antiviralle tedaviye başlanabilir. 

Tenofovir ve entekavirin direnç ve antiviral etkinlik yönünden daha avantajlı oldukları göz önünde bulundurulma-

lıdır. Lamivudin veya telbivudin ile tedaviye başlanan hastalarda tedavinin 24’üncü haftasında HBV DNA >50 IU/

16  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

ml olanlarda tenofovire veya entekavire geçilebilir. Entekavire geçilmeden önce antiviral direnç analizi yapılması 

uygundur.

Kompanse sirozda tedavi ne olmalıdır?

Tedavide tenofovir veya entekavir ilk seçenek ilaçlardır (18).

Lamivudin ve telbivudin yüksek direnç potansiyelinden dolayı ilk tercih olmamalıdır (1).

Pegile interferon lökosit ve trombosit değerleri normal olan hastalarda yakın izlemle verilebilir. Hepatitik alevlen-

me ve buna bağlı dekompansasyon yönünden dikkatli olunmalıdır.

Dekompanse sirozda tedavi ne olmalıdır?

Transplantasyon için ilgili merkezle işbirliği içinde çalışılmalıdır. Tenofovir veya entekavir seçilecek tedavilerdir 

(16,18). Pegile interferonlar kontrendikedir (24-26).

Tedavi takibinde ve tedaviden sonra HBV DNA, ALT düzeyleri hangi sıklıkta izlenmelidir?

Pegile interferon alfa alan hastalar (1,16):

İlk hafta sonunda, birinci ayda, üçüncü ayda ve daha sonra üçer ay arayla ALT ve diğer karaciğer enzimleri ve tam 

kan sayımı yapılmalıdır.

Tedavi süresince her 3-6 ayda bir, tedavi bitiminde ve tedavi kesildikten sonra her 6 ayda bir HBV DNA bakılmalıdır.

Nükleoz(t)id analogu kullanan hastalar (1,16):

Tedavi süresince ALT takibi üçer ay ara ile yapılmalıdır.

HBV DNA düzeyleri her 3-6 ayda bir bakılmalıdır.

Tedavi kesildikten sonra ilk üç ay boyunca ayda bir ALT ve 3. ayda HBV DNA ölçümü yapılabilir. 3. aydan sonra 3-6 

aya ara ile ALT, 6 ay ara ile HBV DNA ölçümü yapılabilir.

Kronik hepatit B enfeksiyonu tedavisi sırasında antiviral direncin izlemi nasıl olmalıdır?

Direnç ile ilgili tanımlar Tablo 4’de verilmiştir (1,19,27,28). Virolojik kırılma saptanan olgularda direnç genotipik 

olarak araştırılmalıdır. Daha önceden tedavi almamış hastalarda direncin araştırılmasına gerek yoktur (19).

Tablo 4. Direnç tanımları.

Tanım Özellik

Virolojik kırılma (breakthrough)  Antiviral tedavi alan olgularda, virolojik yanıt sonrası, HBV DNA düzeyinde 

>1 log (10 kat) IU/ml artış olması veya PCR ile negatif olan HBV DNA’nın 

pozitifleşmesi.

Genotipik direnç 

Nükloez(t)id analoglarına karşı direnç ile ilgili mutasyonların saptanması

Fenotipik direnç 

Saptanan mutasyonla birlikte tedavide kullanılan nükleoz(t)id analoguna 

karşı duyarlılığın azaldığının in-vitro gösterilmesi

Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015  –   17

Antiviral ilaç başlanan hastalara 3-6 ay ara ile HBV-DNA ölçümü yapılır.

Aşağıdaki durumlarda direnç geliştiğinden şüphelenilir (1,27,28):

  1.  Antiviral tedavi başlanan ve başlangıçta yanıt sağlanan hastada tedavi devam ederken HBV-DNA 

düzeyinde >1 log IU/ml artış

  2.  Antiviral tedavi başlanan ve başlangıçta yanıt sağlanan hastada tedavi devam ederken ALT değerin-

de yükselme 

  3.  Klinik kötüleşme: Ciddi alevlenme sonucu, ilerleyici karaciğer hastalığının gelişmesi

  4.  HBV DNA polimerazdaki mutasyonların gösterilmesi

Antiviral direnç gelişmesine mani olmak için neler yapılmalıdır? 

1.  Gereksiz tedavilerden kaçınmalı

  a.  İmmun tolerans özelliği gösteren hastalara tedavi verme

  b.  İnaktif taşıyıcı özelliği gösteren hastalara tedavi verme

  c.  HBeAg(+), ALT>5xNÜS hastalara spontan HBeAg serokonversiyonu ihtimali nedeniyle tedavi ver-

me, en az 3-6 ay izle (Hiperbilirubinemi varsa dekompansasyon ihtimaline karşı hemen tedavi baş-

lanabilir).

2.  Ardışık antiviral uygulamasından kaçınmalı

3.  Hastaların tedavi uyumu artırılmalı

4.  Benzer direnç mekanizmasına sahip ilaçlar bir arada verilmemeli

5.  Mümkün olan en etkili antiviral veya antiviral kombinasyonu ile tedaviye başlamalı

6.  Direnç için genetik bariyeri yüksek olan tedavi verilmeli (29,30)

Kronik Hepatit B enfeksiyonunda “Antiviral ilaç kullanımı sırasında direnç

gelişmesi” halinde izlenecek yol ne olmalıdır? 

Öncelikle ilaç tedavisine uyum sorgulanmalıdır (1,18,28).

Yeni bir ajan başlanmadan önce her hastaya uyumsuzluk ile dirençli virüslerin ayırt edilmesi için antiviral direnç 

düşünülen olgularda direnç mutasyonları araştırılmalıdır (1,28).

Tedavi değişikliği gecikmeden yapılmalıdır (31).

Oral antiviral başlanan hastalarda tedavi süresi uzadıkça direnç olasılığı artmaktadır. Antiviral direnç; lamivudin 

kullananlarda 5. yılda % 70, adefovir alanlarda % 29 oranında görülürken 2 yıllık telbivudin kullanımı sonrası %22 

vakada ilaca direnç gelişmektedir. Dört yıllık entekavir tedavisi sonrası direnç oranı %1,2 iken günümüzde tenofo-

vire karşı direnç bildirilmemiştir (Şekil 1). (18,20). 

18  –  Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015

Şekil 1. Oral antiviral ilaçlara karşı gelişen direnç oranları.

Oral antiviral tedavi alan hastalarda çapraz direnç önemli bir sorundur. Lamivudin ile entekavir ve telbivudin 

arasında çapraz direnç vardır. A181T/V mutasyonu bir adefovir direnç mutasyonu olmasına rağmen bu mutas-

yonun lamivudine cevabı da azalttığı invitro çalışmalar ile gösterilmişitr. Yine bir adefovir direnç mutasyonu olan 

N236T’nin tenofovir alan hastalarda viral baskılanmada yetersizliğe neden olduğu bildirilmiştir (32).

Bu nedenlerden dolayı antiviral direnç saptanan olgularda tedavinin devamında çapraz direnç tablosuna mutlaka 

bakılmalı (Tablo 4) ve çapraz direnç göstermeyen farklı bir nükleoz(t)id analoguna geçilmesi veya mevcut tedavi-

ye eklenmesi önerilmektedir (Tablo 5) (1,16,18,19,33,34). 

Tablo 5. Oral antiviral ilaçlarda çapraz direnç.

 

0

10

20

30

40

50

60

70

80

LAM

ADV

LdT

ETV

TDF

1. YIL

2.YIL

3.YIL

4.YIL

5.YIL