138
Klinická farmakologie a farmacie | 2009; 23(3) | www.klinickafarmakologie.cz
Přehledové práce
Imunosupresiva jsou chemicky různorodé
látky, které působí v různých stupních imunitní
reakce. Hlavní uplatnění nacházejí imunosupre-
sivní léčiva v transplantologii, některá současně
dostupná imunosupresiva byla vyvinuta k po-
užití při autoimunitních chorobách a závažných
projevech alergie. Další využití je v hematoonko-
logii a v kardiologii, monoklonální protilátky jsou
používány v diagnostice. Některá imunosupresi-
va vyvolávají imunodepleci efektorových buněk,
zatímco jiná jsou převážně imunomodulátory,
které ovlivňují aktivitu buněk obvykle pomocí
inhibice cytokinů. Některá léčiva mají nespe-
cifický účinek na imunitní systém, zatímco jiná
působí na specifické cíle. Léčiva s nespecifickým
účinkem daleko častěji způsobují závažné nežá-
doucí účinky. Farmakologický účinek specificky
působících léčiv může být snížen, pokud je cíl
jejich účinku obejit alternativní cestou.
Kortikoidy
Kortikoidy jsou stále součástí většiny imuno-
supresivních protokolů a jsou používány i jako
léčba první linie při rejekci štěpu. Dalšími indika-
cemi jsou revmatoidní a kolagenní onemocnění.
K prevenci rejekce štěpu jsou využívány zejména
prednison a prednisolon (1, 2).
Mechanizmus účinku: Kortikosteroidy mají
rozmanité protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Ty zahrnují stabilizaci lysozomálních
membrán, útlum syntézy prostaglandinů, snížení
uvolňování histaminu a bradykininu a snížení ka-
pilární permeability. Kortikoidy prostupují do cy-
toplazmy a váží se na glukokortikoidní receptory.
Doposud byly identifikovány dva subtypy gluko-
kortikoidního receptoru (GR), GRα a GRβ. Subtyp
GRα je popisován ve všech tkáních a reprezen-
tuje klasické účinky endogenně vyplavených či
exogenně podaných glukokortikoidů. Subtyp
GRβ se vyskytuje bez výraznější tkáňové spe-
cifity, na rozdíl od GRα neváže endogenní ani
exogenní glukokortikoidy, vazbou transkripčních
faktorů uvolněných při aktivaci GRα se podílí
na modulaci aktivity GRα, aktivitu GRα zpět-
novazebně inhibuje. V nepřítomnosti ligandu
je GR popisován v inaktivním stavu v multi-
proteinovém komplexu v cytoplazmě buňky.
V cytoplazmě je GR vázán na dvě molekuly HSP
90 (heat shock protein) a jednu molekulu HSP
70 a několik dalších složek proteinové struktury,
které udržují GR v inaktivním stavu. Po navázání
ligandu dochází k alosterické modifikaci vazeb-
ných míst GR a k odštěpení molekul rodiny HSP
a zbývajících inaktivačních proteinových slo-
žek. Takto modifikovaný komplex GR s ligandem
podléhá již v cytoplazmě dimerizaci za vzni-
ku stabilních homodimerů GR/GR, které jsou
transportovány do buněčného jádra. Vzniklé
homodimery jsou schopny vazby se specifickým
místem ve struktuře DNA, mechanizmus dimeri-
zace není doposud přesně znám. Homodimery
GR/GR se vážou na specifické vazebné místo pro
glukokortikoidy označované jako GRE a mohou
aktivovat negativní GRE promotor (nGRE) nebo
pozitivní GRE promotor (pGRE). Vazba homodi-
meru na nGRE ústí v inhibici genové transkripce,
zatímco vazba na pGRE místo vede k indukci
genové transkripce, zahrnující transkripci genů
rodiny jaderných aktivačních faktorů (NFAT –
nuclear factor of activated T cells). Tyto geny
jsou důležité v aktivaci transkripce a produkce
rozličných prozánětlivých cytokinů a výsledkem
je pokles zánětlivé odpovědi díky snížené pro-
dukci cytokinů, zahrnujících interleukiny IL-1, IL-2,
IL-6, interferon-γ (INF-γ), a tumor nekrotizující
faktor α (TNF-α). Kortikoidy také oslabují funkci
monocytů/makrofágů a snižují počet cirkulují-
cích CD4+ T-lymfocytů (3).
Farmakokinetika a klinické aplikace
vybraných imunosupresiv I.
Petra Maršálková, Milan Grundmann
Ústav klinické farmakologie, Fakultní nemocnice Ostrava a Fakulta zdravotnických studií,
Ostravská univerzita, Ostrava
Dostupná imunosupresiva jsou užívaná v transplantaci orgánů, u autoimunitních onemocnění, astma bronchiale, revmatoidní artritidy
a v mnoha dalších indikacích. Zástupci skupiny imunosupresiv mají relativně úzké terapeutické rozmezí a významnou toxicitu závislou
na podané dávce. Tento přehledový článek je věnován farmakodynamice, biotransformaci, lékovým interakcím a nežádoucím účinkům
kortikoidů, inhibitorů a analogů DNA bází, monoklonálních a polyklonálních protilátek.
Klíčová slova: imunosupresiva, kortikoidy, polyklonální protilátky, monoklonální protilátky.
Pharmacokinetics and clinical applications of selected immunosuppressants I.
The currently available immunosuppressive agents have been used for the management of patient with a wide range of medicinal issues,
such as organ transplantation, autoimmune diseases, asthma, and rheumatoid arthritis, among others. All of the agents have relatively
narrow therapeutic ranges with significant dose-limiting toxicities. This review discusses pharmacodynamic properties, biotransforma-
tion, drug interactions, and side effects of corticoids, inhibitors and analogues of DNA bases, polyclonal and monoclonal antibodies.
Key words: immunosuppressive agents, corticoids, polyclonal antibodies, monoclonal antibodies.
Klin Farmakol Farm 2009; 23(3): 138–141
Tabulka 1. Farmakokinetické parametry kortikoidů (t1/2, poločas eliminace; Cl, clearance; Vd, distribuční
objem; fu vazba na plazmatické proteiny; F, absolutní biologická dostupnost po perorálním podání)
Farmakokinetika
t
1/2
[hod] Cl [ml/min/kg]
V
d
[l/kg]
f
u
[%]
F [%]
prednison
prednisolon
1,7–4,1
10
2,2
podle dávky
98
metylprednisolon
1,9–6
4–8
1,2–1,5
40–60
99 při i. v. aplikaci
80 per os
dexametazon
3–4
2,8–3,5
0,8–1,0
70
50–80
139
www.klinickafarmakologie.cz | 2009; 23(3) | Klinická farmakologie a farmacie
Přehledové práce
Prednison a prednisolon jsou syntetické
deriváty kortizolu, prednison je podáván jako
pro-léčivo, které je biotransformováno v játrech
za vzniku aktivního metabolitu prednisolonu.
Vzhledem k tomu, že všechny tři látky jsou velmi
staré a v terapii jsou déle než byl plně objasněn
biotransformační systém cytochromu P450, jejich
biotransformace není přesně popsaná a stále je
zde řada otazníků. Endogenní i exogenní korti-
koidy jsou biotransformovány P450 3A4 za vzniku
příslušných β-hydroxymetabolitů. V nezměně-
né formě se do moči vyloučí 34 % prednisonu
a prednisolonu, přibližně 10 % metylprednisonu
a 8 % dexametazonu. Prednison a prednisolon
mohou být odstraněny hemodialýzou, proto-
že jejich vazba na proteiny je závislá na dávce.
Nicméně dialýzou eliminované množství není tak
velké, aby vyžadovalo úpravu dávkování. U paci-
entů s cirhózou je clearance nevázané frakce sní-
žena na 2/3 normálu a mělo by se s tím počítat
při dávkování. Při hypertyreoidizmu jsou hladiny
celkové a nevázané frakce sníženy na polovinu
normálu a k dosažení terapeutických hladin je
nutné podávání vyšších dávek.
Nežádoucí účinky: Vedlejších účinků léčby
steroidy je celá řada a jsou dobře známé. Běžné
rané nežádoucí účinky jsou pocení, chraplavý
hlas, poruchy spánku nebo zvýšení chuti k jídlu
(1). Metabolické účinky zahrnují redistribuci tuku
z periferních oblastí vedoucí k centrální obezitě,
a snížení podílu
bílkovin v kosterních svalech
vedoucí k tělesné slabosti. Zadržování tekutin
je následek mineralokortikoidního účinku s hy-
pokalemií a hypertenzí. Z uváděných látek mají
mineralokortikoidní účinek prednison a pred-
nisolon, u metylprednisonu a dexametazonu
je uváděn minimální nebo žádný mineralokor-
tikoidní účinek.
Největší dlouhodobá terapie ste-
roidy vede k útlumu funkce
nadledvinek a příp.
atrofii nadledvinek. Psychózy, katarakty a glau-
komy, peptické vředy, strie a purpura břišní stě-
ny, nevaskulární nekróza hlavice stehenní kosti
a osteoporóza, případně zhoršení hojení zranění
jsou další časté problémy (1, 2). Kortikoidy jsou
hlavní částí většiny imunosupresivních proto-
kolů jak v počáteční fázi, tak ve fázi udržovací.
Ve vysokých intravenózních pulzních dávkách
(250–1 000 mg metylprednisolonu denně po do-
bu 1–3 dny) jsou glukokortikoidy lymfocytoto-
xické. V menších dávkách mají imunosupresiv-
ní a protizánětlivý účinek omezením produkce
cytokinů. Používané dávky a délka trvání léčby
jsou proto závislé na typu onemocnění. Některá
onemocnění, např. astma odpovídají na krátkou
léčbu, která může být náhle ukončena, ale vět-
šina revmatických onemocnění vyžaduje velmi
pomalé snižování dávek v průběhu měsíců. Při
náhlém ukončení je nejen riziko relapsu nemoci,
ale také hypoadrenokortikoidizmus. V ukončo-
vací fázi je běžná polyatralgie a myalgie, která
však reaguje na užití malé dávky následované
obnoveným pomalejším snižováním dávek (1).
Dávky používané v imunosupresivní terapii jsou
vyšší než při substituční léčbě.
Inhibitory a analoga DNA bází
Azatioprin
Mechanizmus účinku: Azatioprin je biotrans-
formován na 6-merkaptopurin (6-MP) redukcí
glutationem a poté je konvertován na kyseli-
nu 6-thiomočovou, 6-metylmerkaptopurin
a 6-thioguanin (6-TG). Tyto látky jsou inkor-
porovány do DNA a zastavují replikaci, bloku-
jí také metabolickou cestu de novo purinové
syntézy tvorbou kyseliny thioinosinové. Tento
pozdější účinek propůjčuje specifitu působení
na T-lymfocyty, které nedisponují alternativní
cestou syntézy purinů (20). Současné poznatky
naznačují, že azatioprin interferuje se stimulací
CD28 aloreaktivních T-lymfocytů. Signalizace
CD28 receptoru je mediována fosfatázami jako je
GTP-áza Rac1. Jeden z metabolických produktů
azatioprinu, 6-TG, vede k tvorbě 6-thioguanin
trifosfátu (6-thioGTP), který se váže na GTP-ázu
Rac1 v místě GTP. Blokáda Rac1 mění stimulační
signál CD28 na signál apoptózy, čímž ničí akti-
vované T-lymfocyty (2).
Ve farmakokinetice těchto látek je význam-
ná inter- a intraindividuální variabilita. I přes to
je azatioprin obvykle dávkován podle tělesné
hmotnosti. Azathioprin je do organizmu podá-
ván jako pro-léčivo a je následně bioaktivován,
děje se tak v játrech enzymem glutathion-S-
transferázou (GST) (21). Genetický polymorfiz-
mus byl prokázán u tří forem GST, byl prokázán
u μGST (μGST1, μGST3), τGST (τGST1) a πGST
(πGST1). Formy μGST1 (39–62 % kavkazské po-
pulace) a τGST1 (10–21 % kavkazské populace)
mají značně redukovanou metabolickou aktivi-
tu, případně nejsou schopny biotransformovat
vůbec. Dalším enzymem, který je polymorfní
a podílí se na biotransformaci azathioprinu je
thiopurin-S-metyltransferáza (TPMT). Aktivita
TPMT je monitorována na základě měření ak-
tivity v erytrocytech, aktivita enzymu v játrech,
ledvinách a lymfocytech koreluje s aktivitou
v erytrocytech. Více než 90 % kavkazské popu-
lace má zvýšenou aktivitu TPMT, 9 % kavkazské
populace vykazuje nezměněnou biotrans-
formační aktivitu a méně než 1 % jedinců má
sníženou aktivitu tohoto enzymu. U jedinců
se sníženou aktivitou TPMT byly popsány dvě
mutantní alely TPMT*2 a TMPT*3. Jejich akti-
vita může být až 400krát nižší než u zdravého
jedince. Mutantní alela TMPT*3 je v populaci
zastoupena až u 70 % jedinců, u kterých je muta-
ce TPMT popsána. Dalším enzymem podílejícím
se na biotransformaci léčiva je xantinoxidáza. Její
inhibice allopurinolem vede k inhibici oxidace
a následné kumulaci azathioprinu s následným
rozvojem nežádoucích účinků.
Vedlejší účinky: Významný vedlejší účinek
je na dávce závislá suprese kostní dřeně, kte-
Tabulka 2. Interakce kortikoidů (AUC, plocha pod koncentrační křivkou léčiva)
Zvýšení hladin
ostatní léčiva
ketokonazol
AUC o 50 %
(3, 4)
erytromycin
prodloužení t
1/2
o 28–61 %
Cl o 47 %
(5)
Snížení hladin
antiepileptika
fenobarbital
hladiny -OH kortizonu o 105 %
Cl o 150–200 %
(6, 7, 8, 9)
fenytoin
Cl 4–20krát
(10, 11, 12, 13)
karbamazepin
Cl dexametazonu o 80 %
(9)
ostatní léčiva
rifampicin
hladiny -OH kortizonu o 268–410 %
(14, 15, 8)
ritonavir
Cl o 30 %
(16)
perorální kontraceptiva
Cl o 30 %
(17, 18)
antacida
F dexametazonu až o 75 %, prednisonu a
prednisolonu o 35–40 %
(18, 19)
Tabulka 3. Farmakokinetické parametry azathiorinu a merkaptopurinu
Farmakokinetika
t
1/2
[hod]
Cl [ml/min/kg]
V
d
[l/kg]
f
u
[%]
F [%]
azathioprin/
merkaptopurin*
1–2*
11*
0.55*
20*
60, 12*
140
Klinická farmakologie a farmacie | 2009; 23(3) | www.klinickafarmakologie.cz
Přehledové práce
rá vzniká náhle a je reverzibilní, leukopenie,
trombocytopenie a megaloblastická anémie,
zvýšené riziko rozvoje infekčního onemocnění
a vyšší výskyt malignit, zejména hematologic-
kých a lymforetikulárního systému (20). Dalšími
nežádoucími účinky mohou být poškození jater
a cholestatická žloutenka. Byla také popsána
jaterní venookluzní choroba. Navíc bylo popsá-
no množství hypersenzitivních reakcí, obvykle
se manifestujících jako rush (2).
Proteiny
Počáteční imunosuprese v období trans-
plantace je tradičně označována jako indukční,
kdy jsou používány antilymfocytární protilátky
nebo neindukční, kdy pacient dostává jen korti-
kosteroidy, kalcineurinové inhibitory a azathio-
prin nebo MMF (mykofenolát).
Polyklonální protilátky
Původ: Polyklonální protilátky (ATG, ALS
a ALG) připravené naočkováním králíků nebo
koní lidskými lymfocyty nebo thymocyty jsou
stále široce používány u transplantace orgánů.
Přečištěná IgG frakce obsahuje protilátky proti
mnoha různým povrchovým molekulám, které
jsou přítomny na povrchu na T lymfocytech, B
buňkách, NK buňkách a makrofázích (2).
Mechanizmus účinku: Podání antilymfocyto-
vých polyklonálních protilátek vyústí v rychlou
a těžkou lymfopenii u většiny pacientů, prav-
děpodobně díky lýze buněk zprostředkované
komplementem a vychytávání opsonizovaných
T buněk retikuloendoteliálním systémem. Navíc
mimo deplece mohou polyklonální protilátky
zkříženě reagovat s TCR (T-cell receptor – recep-
tor T buněk) a způsobovat částečnou aktivaci T
buněk a blokádu proliferace T buněk (22).
Vedlejší účinky: Takzvaná reakce první dávky
se vyskytuje až u 80 % pacientů a může být vy-
volána přítomností xenogeních proteinů nebo
počáteční aktivací T buněk následovanou obsaze-
ním receptorů buněčného povrchu a uvolněním
cytokinů (22). Nejběžnější reakcí je horečnatý
záchvat, který je vidět méně často po následující
infuzi a je považován za výsledek uvolnění py-
rogenů po úvodní velké lýze lymfocytů. Ostatní
reakce zahrnují kožní vyrážku, pruritus, trombocy-
topenii a vzácně anafylaktický šok. K minimalizaci
těchto reakcí je 30–60 min před začátkem terapie
protilátkami rutině podávána kombinace steroidů,
antihistaminik a paracetamolu (2).
Monoklonální protilátky
Původ: Ve srovnání s polyklonálními proti-
látkami mají monoklonální protilátky (mAbs)
jednotlivě dobře definovanou specifitu, jsou více
standardizované a neobsahují vedlejší proteiny.
Novější mAbs jsou navrženy, aby snižovaly riziko
stimulace odpovědi na lidské protimyší proti-
látky, tato stimulace může být omezující faktor
účinnosti mAb terapie a znemožnit opakované
podání. Humanizované mAbs jsou navrženy tak,
že jen doplňkové determinantové oblasti (CDR)
na myších protilátkách jsou naočkovány na pa-
rentní lidskou IgG molekulu, zatímco chimerické
mAbs zahrnují variabilní myší oblasti naočkované
na lidský IgG konstantní podíl. Většina mAbs jsou
IgG, s různými izotypy s různými propůjčenými
vlastnostmi (2).
Mechanizmus účinku: mAbs se váží na epito-
py na buněčném povrchu, které mohou spustit
řadu mechanizmů. mAbs, jako alemtuzumab,
fixují komplement a ničí cílové buňky, odstra-
ňujíce je z cirkulace. Jiné mAbs upravují (odstra-
ňují) cílovou molekulu z buněčného povrchu
buď uvolňováním antigenů nebo internalizací.
Modulace nebo fyzikální (fyzické) blokování
epitopu může předcházet navázání molekul
na buněčný povrch, molekul, které jsou zahrnuty
v signalizaci, stejně jako CD28 antigen (2).
Nomenklatura monoklonálních protilátek:
Koncovka
ximab – chimérické protilátky (např. rituxi-
mab)
zumab – humanizované protilátky (např.
alemtuzumab)
umab – plně humánní protilátky (např. adali-
mumab)
cept – produkt fůze solubilního receptoru
a Ig (např. etanercept)
Muromonab-CD3 (OKT3): Muromonab-CD3
je nezkonstruovaná mAb, která zasahuje CD3
molekulu na T-buňkách. CD3 komplex je ne-
zbytný pro přenos intracelulárních signálů, které
vyplývají ze spojení TCR s antigenem. V průběhu
minut po podání OKT3 dojde k těžké lymfode-
pleci masivní lýzou T buněk. Po 3–5 dnech jsou
T-lymfocyty detekovatelné v cirkulaci, ale nemají
na povrchu CD3 a jsou proto imunologicky in-
kompetetntní (2). Když se OKT3 zpočátku naváže
na CD3, dojde k aktivaci T-buněk, lýze buněk
a masivnímu uvolnění cytokinů, známé jako syn-
drom uvolnění cytokinů (1, 23). Ten je charakte-
rizován uvolněním několika cytokinů, hlavně
TNF-α a zadržením neutrofilů v plicích, což ve-
de k plicnímu edému a akutnímu respiračnímu
selhání a vzácněji k trombóze graftu a aseptic-
ké meningitidě. Ke snížení těchto účinků jsou
před podáním OKT3 rutinně podávány steroidy
a anti histaminika (2). Muromonab se používá
k prevenci nebo k léčbě akutní rejekce transplan-
tovaného orgánu (1). Klinicky je muromonab-
CD3 používán jak k indukci imunosuprese, tak
pro léčbu steroidy rezistentní rejekce, k přerušení
rejekce u 75–86 % příjemců (2).
CD25 monoklonální protilátky: CD25 je
α-řetězec IL-2 receptoru (IL-2Rα), běžně se vy-
skytující jen na aktivovaných T-buňkách. Dvě
CD25 mAbs byly schváleny pro klinické užívá-
ní, basiliximab a daclizumab. Jednou podané
proti látky zůstávají v oběhu několik týdnů, délka
závisí na ostatní užívané imunosupresivní tera-
pii. S prednisolonem a cyklosporinem zůstávají
saturační koncentrace na receptoru asi okolo
7 týdnů; při přídavku azatioprinu a MMF se pro-
dlužuje doba působení (na 50, resp. 59 dnů). Anti-
CD25 mAbs nespouštějí silnou protiglubulinovou
odpověď, ačkoliv jsou popsány občasné anafy-
laktické reakce. Na rozdíl od muromonabu-CD3
nevyvolávají basiliximab a daclizumab reakci
první dávky a mají velmi málo vedlejších účinků
odpovídajících protilátkám (2).
Tyto látky jsou využívány jako indukční lé-
ky při transplantacích, kdy výrazně snižují míru
akutní rejekce. U autoimunitních chorob zatím
nejsou významně využívány (1, 2).
Rituximab: Chimérická lidská/myší protilát-
ka s vazbou na CD20 B-lymfocytů a maligních
B-lymfocytů (24). Rituximab nesnižuje produkci
IgG a je schválen k použití proti B-buněčným
lymfomům, ale byly publikovány neoficiální zprá-
vy o jeho účinnosti u 29 různých autoimunitních
chorob. Probíhají randomizované kontrolované
studie u systémového lupusu erytematodes,
revmatoidní artritidy, dermatomyozitidy, ANCA –
(antineutrophil cytoplasmic antibody) pozitivní
vaskulitidy a při transplantacích ledvin u vysoce
senzitizovaných pacientů (1). U B-buněčných
lymfomů vyvolává rituximab lýzu zprostřed-
kovanou komplementem, indukuje apoptózu.
Další využití je v terapii revmatoidní artritidy
u pacientů, u kerých selhala léčba minimálně
jedním z anti-TNF-α přípravků.
Alemtuzumab: Nová monoklonální protilát-
ka, alemtuzumab, je namířena proti povrchové
molekule (CD52), která je široce rozšířená na lym-
focytech, makrofázích a dendritických buňkách,
kde způsobuje vážnou a dlouhotrvající depleci
těchto buněčných linií. Výsledkem je zvýšené
riziko výskytu závažných infekcí (1). Je indikován
k léčbě chronické B-lymfatické leukemie a nově
k léčbě relabující sclerosis multiplex (24).
Anti-TNF protilátky: První protilátkou této sku-
piny byl infliximab, což je chimerická protilátka
(obsahuje 75 % lidského proteinu a 25 % myšího
proteinu), poté následoval adalimumab, což je
141
www.klinickafarmakologie.cz | 2009; 23(3) | Klinická farmakologie a farmacie
Přehledové práce
plně humánní protilátka. Tyto protilátky se přímo
váží na TNF. Další možnou cestou blokace TNF je
neutralizace solubilním receptorem – etanercep-
tem. Etanercept obsahuje dvě extracelulární do-
mény TNF receptoru (TNF-p75) připojené na Fc
část lidského IG1. Infliximab se používá k léčbě
revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy
a Crohnovy choroby. K léčbě revmatoidní artrity-
dy se používá i adalimumab a etanercept, který
má navíc efekt i u ankylozující spondylitidy.
Jednotlivé preparáty mají různý biologický
poločas. Nejkratší je u etanerceptu (4 dny), ná-
sleduje infliximab (8–10 dnů) a nejdelší poločas
má adalimumab (10–20 dnů).
Mezi nežádoucí účinky pak patří zvýšený
výskyt infekce, sepse a malignit, zejména lymfo-
mů. Výskyt infekce je kontraindikací pro podání
těchto protilátek, proto je třeba výskyt infekce
včetně tuberkulózy monitorovat a doporučuje
se provést před zahájením léčby sceeringové
vyšetření na tuberkulózu (25, 26).
Intravenózní imunoglobuliny: Intravenózní
imunoglobuliny byly představeny k obnovení
imunokompetence u pacientů se syndromem
získané imunodeficience (AIDS). Paradoxně ob-
jev jejich schopnosti inhibovat produkci a vazbu
auto- a aloprotilátek znamená, že jsou nyní širo-
ce využívány jako imunomodulační léky v léčbě
oslabujících autoimunitních chorob a v léčbě
protilátkami zprostředkované rejekce graftu.
Fakt, že imunoglobuliny také poskytují pasivní
imunitu znamená, že jsou považovány za látky
mající nižší riziko infekčních komplikací ve srov-
nání s ostatními imunosupresivy (1).
Protilátky k CD40/CD40 ligandu byly před-
staveny nedávno k indukci dlouhodobého pře-
žití štěpu s inhibicí Th1 cytokinů, INF-γ, IL-2 a IL-12
a k upregulaci Th2 cytokinů IL-4 a IL-10. Rejekce
štěpu může být posléze snížena blokádou B7/
CD28 kostimulační cesty s „fusion“ proteinem
CTLA-4Ig. Dostupnost takových účinných a růz-
norodých látek umožňuje vyvinout mnoholéko-
vé režimy, které mohou utlumit imunitní systém
v různých krocích aktivační kaskády. Je také jas-
né, že imunosuprese bez vedlejších účinků je
nemožný úkol přinejmenším v současné době.
Základním úkolem by měl být rozvoj prostředků
k dosažení tolerance vůči transplantátu, který je
nejlepší imunosupresí (20).
Pokračování přehledu imunosupresiv
vyjde v příštím čísle.
Tato práce je podporována
grantem IGA 1A/8655-5
Literatura
1. Trevillian P. The CARI guidelines. Calcineurin inhibitors in
renal transplantation: therapeutic drug monitoring. Nephro-
logy (Carlton) 2007; 12 Suppl 1: S57–S65.
2. Taylor AL, Watson CJ, Bradley JA. Immunosuppressive
agents in solid organ transplantation: Mechanisms of acti-
on and therapeutic effi
cacy. Crit Rev Oncol Hematol 2005;
56(1): 23–46.
3. Legler UF, Benet LZ. Marked alterations in dose-dependent
prednisolone kinetics in women taking oral contraceptives
Clin Pharmacol Ther 1986; 39(4): 425–429.
4. Kozower M, Veatch L, Kaplan MM. Decreased clearance of
prednisolone, a factor in the development of corticosteroid
side eff ects. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38(3): 407–412.
5. LaForce CF, Szefl er SJ, Miller MF, Ebling W, Brenner M. In-
hibition of methylprednisolone elimination in the presen-
ce of erythromycin therapy. J Allergy Clin Immunol 1983;
72(1): 34–39.
6. Ged C, Rouillon JM, Pichard L, Combalbert J, Bressot N,
Bories P, Michel H, Beaune P, Maurel P. The increase in urina-
ry excretion of 6 beta-hydroxycortisol as a marker of human
hepatic cytochrome P450IIIA induction. Br J Clin Pharmacol
1989; 28(4): 373–387.
7. Brooks PM, Buchanan WW, Grove M, Downie WW. Eff ects
of enzyme induction on metabolism of prednisolone. Clinical
and laboratory study. Ann Rheum Dis 1986; 35(4): 339–343.
8. Ohnhaus EE, Park BK. Measurement of urinary 6-beta-hyd-
roxycortisol excretion as an in vivo parameter in the clinical
assessment of the microsomal enzyme-inducing capacity of
antipyrine, phenobarbitone and rifampicin Eur J Clin Phar-
macol 1979; 15(2): 139–145.
9. Bartoszek M, Brenner AM, Szefl er SJ. Prednisolone and me-
thylprednisolone kinetics in children receiving anticonvulsant
therapy Clin Pharmacol Ther 1987; 42(4): 424–432.
10. Petereit LB, Meikle AW. Eff ectiveness of prednisolone
during phenytoin therapy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22(6):
912–916.
11. Choi Y, Thrasher K, Werk EE Jr, Sholiton LJ, Olinger C. Ef-
fect of diphenylhydantoin on cortisol kinetics in humans J
Pharmacol Exp Ther 1971; 176(1): 27–34.
12. Werk EE Jr, Macgee J, Sholiton LJ. Eff ect of diphenylhy-
dantoin on cortisol metabolism in man J Clin Invest 1964;
43: 1824–1835.
13. Christy NP, Hofmann AD. Eff ects of diphenylhydanto-
in upon adrenal cortical function in man. Neurology 1959;
9(4): 245–248.
14. Buffi
ngton GA, Dominguez JH, Piering WF, Hebert LA,
Kauff man HM Jr, Lemann J Jr. Interaction of rifampin and
glucocorticoids. Adverse eff ect on renal allograft function.
Jama 1976; 236(17): 1958–1960.
15. Hendrickse W, McKiernan J, Pickup M, Lowe J. Rifampi cin-
induced non-responsiveness to corticosteroid treatment in
nephrotic syndrome. Br Med J 1979; 1(6159): 306.
16. Penzak SR, Formentini E, Alfaro RM, Long M, Natarajan V,
Kovacs J. Prednisolone pharmacokinetics in the presence
and absence of ritonavir after oral prednisone administra-
tion to healthy volunteers. J Acquir Immune Defi c Syndr
2005; 40(5): 573–580.
17. Boekenoogen SJ, Szefl er SJ, Jusko WJ. Prednisolone
disposition and protein binding in oral contraceptive users.
J Clin Endocrinol Metab 1983; 56(4): 702–709.
18. Naggar VF, Khalil SA, Gouda MW. Eff ect of concomitant ad-
ninistration of magnesium trisilicate on GI absorption of dexa-
methasone in humans J Pharm Sci 1978; 67(7): 1029–1030.
19. Uribe M, Casian C, Rojas S, Sierra JG, Go VL. Decreased
bio availability of prednisone due to antacids in patients with
chronic active liver disease and in healthy volunteers. Gastro-
enterology 1981; 80(4): 661–665.
20. Masri MA. The mosaic of immunosuppressive drugs. Mol
Immunol 2003; 39(17–18): 1073–1077.
21. Hobara N, Watanabe A. Impaired metabolism of azathio-
prine in carbon tetrachloride-injured rats. Hepatogastroen-
terology 1981; 28(4): 192–194.
22. Merion RM, Howell T, Bromberg JS. Partial T-cell activati-
on and anergy induction by polyclonal antithymocyte glo-
bulin Transplant 1998; 65(11): 11481–11489.
23. Hong JC, Kahan BD. Immunosuppressive agents in organ
transplantation. Semin Nephrol 2000; 20(2): 108–125.
24. Rommer PS, Stüve O, Goertsches R, Mix E, Zettl UK. Mo-
noclonal antibodies in the therapy of multiple sclerosis, an
overview. J Neurol 2008; 255 Suppl 6: 28–35.
25. Suchý D, Komzáková I, Grundmann M. Základní cha-
rakteristiky vybraných imunosupresiv Klin Farmakol Farm
2004; 18: 90–95.
26. Rubbert-Roth A, Finckh A. Treatment options in patient
with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy:
a critical review. Arthritis Res Ther 2009; 11 Suppl 11.
Mgr. Petra Maršálková
Ústav klinické farmakologie
Fakultní nemocnice Ostrava
17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba
petra.marsalkova@fnspo.cz
Dostları ilə paylaş: |