Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

itory inputs to the pupilloconstrictor neurons

in the midbrain. As a result, lesions of the

pontine tegmentum, which destroy both these

ascending inhibitory inputs to the pupillo-

constrictor system and the descending excit-

atory inputs to the pupillodilator system, cause

the most severely constricted pupils seen in

humans.

Preganglionic parasympathetic neurons are

located in the Edinger-Westphal nucleus in

primates.

87,88

This complex cell group also

contains peptidergic neurons that mainly pro-

vide descending projections to the spinal cord.

In rodents and cats, most of the pupillocon-

strictor neurons are located outside the Edin-

ger-Westphal nucleus, and the nucleus itself

mainly consists of the spinally projecting pop-

ulation, so that extrapolation from nonprimate

species (where the anatomy and physiology of

the system has been most carefully studied)

is difficult.

The main input to the Edinger-Westphal

nucleus of clinical interest is the afferent limb

of the pupillary light reflex. The retinal gan-

glion cells that contribute to this pathway be-

long to a special class of irradiance detectors,

most of which contain the photopigment me-

lanopsin.

89

The same population of retinal gan-

glion cells that drives the pupillary light reflex

also provides inputs to the suprachiasmatic nu-

cleus in the circadian system, and in many cases

individual ganglion cells send axonal branches

to both systems. Although these ganglion cells

are activated by the traditional pathways from

rods and cones, they also are directly light sen-

sitive, and as a consequence pupillary light re-

flexes are preserved in animals and humans

with retinal degeneration who lack rods and

cones (i.e., are functionally blind). This is in

contrast to acute onset of blindness, in which

preservation of the pupillary light reflex im-

plies damage to the visual system beyond the

optic tracts, usually at the level of the visual

cortex.

The brightness-responsive retinal ganglion

cells innervate the olivary pretectal nucleus.

Neurons in the olivary pretectal nucleus then

send their axons through the posterior com-

missure to the Edinger-Westphal nucleus of

both sides.

90

The Edinger-Westphal nucleus

in humans, as in other species, lies very close to

the midline, just dorsal to the main body of the

oculomotor nucleus. As a result, lesions that

involve the posterior commissure disrupt the

light reflex pathway from both eyes, resulting

in fixed, slightly large pupils.

Descending cortical inputs can cause either

pupillary constriction or dilation, and can ei-

ther be ipsilateral, contralateral, or bilateral.

91

Sites that may produce pupillary responses are

found in both the lateral and medial fron-

tal lobes, the occipital lobe, and the temporal

lobe. Unilateral pupillodilation has also been

reported in patients during epileptic seizures.

However, the pupillary response can be either

ipsilateral or contralateral to the presumed

origin of the seizures. Because so little is known

about descending inputs to the pupillomotor

system from the cortex and their physiologic

role, it is not possible at this point to use pu-

pillary responses during seizure activity to de-

termine the lateralization, let alone localiza-

tion, of the seizure onset. However, brief,

reversible changes in pupillary size may be due

to seizure activity rather than structural brain-

stem injury. We have also seen reversible and

asymmetric changes in pupillary diameter in

patients with oculomotor dysfunction due to

tuberculous meningitis and with severe cases

of Guillain-Barre´ syndrome that cause auto-

nomic denervation.

Examination of the Comatose Patient

57

Localizing Value of Abnormal

Pupillary Responses in Patients

in Coma

Characteristic pupillary responses are seen

with lesions at specific sites in the neuraxis

(Figure 2–7).

Diencephalic injuries typically result in small,

reactive pupils. Bilateral, small, reactive pupils

are typically seen when there is bilateral dience-

phalic injury or compression, but also are seen

in almost all types of metabolic encephalopathy,

and therefore this finding is also of limited value

in identifying structural causes of coma.

A unilateral, small, reactive pupil accompa-

nied by ipsilateral ptosis is often of great di-

agnostic value. If there is no associated loss of

sweating in the face or the body (even after the

patient is placed under a heating lamp that

causes sweating of the contralateral face), then

the lesion is likely to be along the course of the

internal carotid artery or in the cavernous si-

nus, superior orbital fissure, or the orbit itself

(Raeder’s paratrigeminal syndrome, although

in some cases the Horner’s syndrome is merely

incomplete). If there is a sweating defect con-

fined to the face (peripheral Horner’s syn-

drome), the defect must be extracranial (from

the T1–2 spinal level to the carotid bifurca-

tion). However, if the loss of sweating involves

the entire side of the body (central Horner’s

syndrome), it indicates a lesion involving the

pathway between the hypothalamus and the

spinal cord on the ipsilateral side. Although hy-

pothalamic unilateral injury can produce this

finding, lesions of the lateral brainstem tegmen-

tum are a more common cause.

Midbrain injuries may cause a wide range

of pupillary abnormalities, depending on the

Midbrain:

midposition, fixed

Pons:

pinpoint

Pretectal:

large, "fixed", hippus

Diencephalic:

small, reactive

Diffuse effects of

drugs, metabolic

encephalopathy, etc.:

small, reactive

III nerve (uncall):

dilated, fixed

Figure 2–7. Summary of changes in pupils in patients with lesions at different levels of the brain that cause coma. (From

Saper, C. Brain stem modulation of sensation, movement, and consciousness. Chapter 45 in: Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessel,

TM. Principles of Neural Science. 4th ed. McGraw-Hill, New York, 2000, pp. 871–909. By permission of McGraw-Hill.)

58

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

nature of the insult. Bilateral midbrain tegmen-

tal infarction, involving the oculomotor nerves

or nuclei bilaterally, results in fixed pupils,

which are either large (if the descending sym-

pathetic tracts are preserved) or midposition (if

they are not). However, pupils that are fixed

due to midbrain injury may dilate with the

ciliospinal reflex. This response distinguishes

midbrain pupils from cases of brain death. It is

often thought that pupils become fixed and di-

lated in death, but this is only true if there is a

terminal release of adrenal catecholamines. The

dilated pupils found immediately after death

resolve over a few hours to the midposition, as

are seen in patients who are brain dead or who

have midbrain infarction.

More distal injury, after the oculomotor nerve

leaves the brainstem, is typically unilateral. The

oculomotor nerve’s course makes it suscepti-

ble to damage by either the uncus of the tem-

poral lobe as it herniates through the tentorial

opening (see supratentorial causes of coma, page

103) or an aneurysm of the posterior commu-

nicating artery. Either of these lesions may com-

press the oculomotor nerve from the dorsal di-

rection. Because the pupilloconstrictor fibers

lie superficially on the dorsomedial surface of

the nerve at this level,

92

the first sign of im-

pending disaster may be a unilateral enlarged

and poorly reactive pupil. These conditions are

discussed in detail in Chapter 3.

Pontine tegmental injury typically results in

pinpoint pupils. The pupils can often be seen

under magnification to respond to bright light.

However, the simultaneous injury to both the

descending and ascending pupillodilator path-

ways causes near maximal pupillary constric-

tion.

86

The most common cause is pontine

hemorrhage.

Lesions involving the lateral medullary teg-

mentum, such as Wallenberg’s lateral medul-

lary infarction, may cause an ipsilateral central

Horner’s syndrome.

Metabolic and Pharmacologic

Causes of Abnormal

Pupillary Response

Although the foregoing discussion illustrates

the importance of the pupillary light response

in diagnosing structural causes of coma, it

is critical to be able to distinguish structural

causes from metabolic and pharmacologic

causes of pupillary abnormalities. Nearly any

metabolic encephalopathy that causes a sleepy

state may result in small, reactive pupils that

are difficult to differentiate from pupillary re-

sponses caused by diencephalic injuries. How-

ever, the pupillary light reflex is one of the most

resistant brain responses during metabolic en-

cephalopathy. Hence, a comatose patient who

shows other signs of midbrain depression (e.g.,

loss of other oculomotor responses) yet retains

the pupillary light reflex is likely to have a met-

abolic disturbance causing the coma.

During or following seizures, one or both

pupils may transiently (usually for 15 to 20

minutes, and rarely as long as an hour) be large

or react poorly to light. During hypoxia or

global ischemia of the brain such as during a

cardiac arrest, the pupils typically become large

and fixed, due to a combination of systemic

catecholamine release at the onset of the is-

chemia or hypoxia and lack of response by the

metabolically depleted brain. If resuscitation is

successful, the pupils usually return to a small,

reactive state. Pupils that remain enlarged and

nonreactive for more than a few minutes after

otherwise successful resuscitation are indica-

tive of profound brain ischemia and a poor

prognostic sign (see discussion of outcomes

from hypoxic/ischemic coma in Chapter 9).

Although most drugs that impair conscious-

ness cause small, reactive pupils, a few produce

quite different responses that may help to iden-

tify the cause of the coma. Opiates, for exam-

ple, typically produce pinpoint pupils that re-

semble those seen in pontine hemorrhage.

However, administration of an opioid antago-

nist such as naloxone results in rapid reversal

of both the pupillary abnormality and the im-

pairment of consciousness (naloxone must be

given carefully to an opioid-intoxicated patient,

because if the patient is opioid dependent, the

drug may precipitate acute withdrawal). Chap-

ter 7 discusses the use of naloxone. Muscarinic

cholinergic antagonist drugs that cross the

blood-brain barrier, such as scopolamine, may

cause a confused, delirious state, in combina-

tion with large, poorly reactive pupils. Lack of

response to pilocarpine eye drops (see above)

demonstrates the muscarinic blockade. Glu-

tethimide, a sedative-hypnotic drug that was

popular in the 1960s, was notorious for causing

large and poorly reactive pupils. Fortunately, it

is rarely used anymore.

Examination of the Comatose Patient

59

OCULOMOTOR RESPONSES

The brainstem nuclei and pathways that con-

trol eye movements lie in close association with

the ascending arousal system. Hence, it is un-

usual for a patient with a structural cause of

coma to have entirely normal eye movements,

and the type of oculomotor abnormality often

identifies the site of the lesion that causes

coma. A key clinical tenet of the coma exami-

nation is that, with rare exception (e.g., a co-

matose patient with a congenital strabismus),

asymmetric oculomotor function typically iden-

tifies a patient with a structural rather than

metabolic cause of coma.

Functional Anatomy of the

Peripheral Oculomotor System

Eye movements are due to the complex and

simultaneous contractions of six extraocular

muscles controlling each globe. In addition, the

muscles of the iris (see above), the lens accom-

modation system, and the eyelid receive input

from some of the same central cell groups and

cranial nerves. Each of these can be used to

identify the cause of an ocular motor distur-

bance, and may shed light on the origin of coma

(Figure 2–8).

93

Lateral movement of the globes is caused by

the lateral rectus muscle, which in turn is un-

Vestibular Cortex

Dorsolateral

Prefrontal Cortex

MT (V5)

Striate Cortex (VI)

MST

Angular gyrus

Supramarginal gyrus

SUPERIOR PARIETAL LOBULE

INFERIOR

PARIETAL

LOBULE

Parietal Eye Field

Frontal Eye Field

Supplementary Eye Field

Middle

Frontal

Gyrus

Inferior

Frontal Gyrus

MLF Vln

PPRF

PPRF

MVn

SVn

SCol

RIC

RIMLF

MLF

Illn

MLF

IVn

MLF

IVn

SCol

RIC

RIMLF

MLF

Illn

Superior Frontal

Gyrus

Figure 2–8. A summary diagram showing the major pathways responsible for eye movements. The frontal eye fields (A)

provide input to the superior colliculus (SCol) to program saccadic eye movements. The superior colliculus then provides

input to a premotor area for causing horizontal saccades (the paramedian pontine reticular formation [PPRF]), which in

turn contacts neurons in the abducens nucleus. Abducens neurons (VIn) send axons across to the opposite medial longi-

tudinal fasciculus (MLF) and to the opposite oculomotor nucleus (IIIn) to activate medial rectus motor neurons for the

opposite eye. Vertical saccades are controlled by inputs from the superior colliculus to the rostral interstitial nucleus of

the MLF (RIMLF) and rostral interstitial nucleus of Cajal (RIC), which act as a premotor area to instruct the neurons in

the oculomotor and trochlear (IVn) nuclei to perform a vertical saccade. Vestibular and gaze-holding inputs come to the

same ocular motor nuclei from the medial (MVN) and superior (SVN) vestibular nucleus. Note the intimate relationship

of these cell groups and pathways with the ascending arousal system.

60

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

der the control of the abducens or sixth cranial

nerve. The superior oblique muscle and troch-

lear or fourth cranial nerve have more complex

actions. Because the trochlear muscle loops

through a pulley, or trochleus, it attaches be-

hind the equator of the globe and pulls it for-

ward rather than back. When the eye turns

medially, the action of this muscle is to pull the

eye down and in. When the eye is turned lat-

erally, however, the action of the muscle is to

intort the eye (rotate it on its axis with the top

of the iris moving medially). All of the other

extraocular muscles receive their innervation

through the oculomotor or third cranial nerve.

These include the medial rectus, whose action

is to turn the eye inward; the superior rectus,

which pulls the eye up and out; and the infe-

rior rectus and oblique, which turn the eye down

and out and up and in, respectively. It should

be clear from the above that, whereas impair-

ment of mediolateral movements of the eyes

mainly indicates imbalance of the two cog-

nate rectus muscles, disturbances of upward or

downward movement are far more complex to

work out, as they result from dysfunction of

the complex set of balanced contractions of the

other four muscles. This situation is reflected

in the central control of these movements, as

will be reviewed below.

The oculomotor nerve exits the brainstem

through the medial part of the cerebral pedun-

cle, then travels anteriorly between the supe-

rior cerebellar and posterior cerebral arteries.

It passes through the tentorial opening and

runs adjacent to the posterior communicating

artery, where it is subject to injury by posterior

communicating artery aneurysms. The nerve

then runs through the cavernous sinus and su-

perior orbital fissure to the orbit, where it di-

vides into superior and inferior branches. The

superior branch innervates the superior rectus

muscle and the levator palpebrae superioris,

which raises the eyelid, and the inferior branch

supplies the medial and inferior rectus and

inferior oblique muscles as well as the ciliary

ganglion. The abducens nerve exits from the

base of the pons, near the midline. This slender

nerve, which is often avulsed when the brain is

removed at autopsy, runs along the clivus,

through the tentorial opening, into the cavern-

ous sinus and superior orbital fissure, on its

way to the lateral rectus muscle. The trochlear

nerve is a crossed nerve (i.e., it consists of ax-

ons whose cell bodies are on the other side of

the brainstem) and it is the only cranial nerve

that exits from the dorsal side of the brainstem.

The axons emerge from the anterior medullary

vellum just behind the inferior colliculi, then

wrap around the brainstem, pass through the

tentorial opening, enter the cavernous sinus,

and travel through the superior orbital fissure

to innervate the superior oblique muscle.

Unilateral or even bilateral abducens palsy

is commonly seen as a false localizing sign in

patients with increased intracranial pressure.

Although the long intracranial course of the

nerve is often cited as the cause of its predis-

position to injury, the trochlear nerve (which

is rarely injured by diffusely increased intra-

cranial pressure) is actually longer,

94

and the

sharp bend of the abducens nerve as it enters

the cavernous sinus may play a more decisive

role. From a clinical point of view, however, it

is important to remember that isolated unilat-

eral or bilateral abducens palsy does not nec-

essarily indicate a site of injury. The emergence

of the trochlear nerve from the dorsal mid-

brain just behind the inferior colliculus makes

it prone to injury by the tentorial edge (which

runs along the adjacent superior surface of the

cerebellum) in cases of severe head trauma.

Thus, trochlear nerve palsy after head trauma

does not necessarily represent a focal brain-

stem injury (although the dorsal brainstem

at this level may be damaged by the same

process).

The course of all three ocular motor nerves

through the cavernous sinus and superior or-

bital fissure means that they are often damaged

in combination by lesions at these sites. Thus, a

lesion of all three of these nerves unilaterally

indicates injury in the cavernous sinus or supe-

rior orbital fissure rather than the brainstem.

Head trauma causing a blowout fracture of

the orbit may trap the eye muscles, resulting

in abnormalities of ocular motility unrelated to

any underlying brain injury. The entrapment

of the eye muscles is determined by forced

duction (i.e., resistance to physically moving

the globe) as described below in the exami-

nation.

Functional Anatomy of the Central

Oculomotor System

The oculomotor nuclei receive and integrate

a large number of inputs that control their

Examination of the Comatose Patient

61

activity and coordinate eye muscle movement

to produce normal, conjugate gaze. These af-

ferents arise from cortical, tectal, and tegmen-

tal oculomotor systems, as well as directly from

the vestibular system and vestibulocerebellum.

In principle, these classes of afferents are not

greatly different from the types of inputs that

control alpha-motor neurons concerned with

striated muscles, except the oculomotor mus-

cles do not contain muscle spindles and hence

there is no somesthetic feedback.

The oculomotor nuclei are surrounded by

areas of the brainstem tegmentum containing

premotor cell groups that coordinate eye move-

ments.

93,95,96

The premotor area for regulating

lateral saccades consists of the paramedian

pontine reticular formation (PPRF), which is

just ventral to the abducens nucleus. The PPRF

contains several different classes of neurons

with bursting and pausing activities related

temporally to horizontal saccades.

97

Their main

effect is to allow conjugate lateral saccades to

the ipsilateral side of space, and when neurons

in this area are inactivated by injection of local

anesthetic, ipsilateral saccades are slowed or

eliminated. In addition, neurons in the dorsal

pontine nuclei relay smooth pursuit signals to

the flocculus, and the medial vestibular nucleus

and flocculus are both important for holding

eccentric gaze.

98

Inputs from these systems con-

verge on the abducens nucleus, which contains

two classes of neurons: those that directly in-

nervate the lateral rectus muscle (motor neu-

rons) and those that project through the medial

longitudinal fasciculus (MLF) to the opposite

medial rectus motor neurons in the oculomo-

tor nucleus. Axons from these latter neurons

cross the midline at the level of the abducens

nucleus and ascend on the contralateral side of

the brainstem to allow conjugate lateral gaze.

Thus, pontine tegmental lesions typically re-

sult in the inability to move the eyes to the

ipsilateral side of space (lateral gaze palsy).