Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

MECHANISMS UNDERLYING

OUTCOMES OF SEVERE BRAIN

INJURY: NEUROIMAGING

STUDIES AND CONCEPTUAL

FRAMEWORKS

FUNCTIONAL IMAGING OF VEGETATIVE

STATE AND MINIMALLY

CONSCIOUS STATE

Atypical Behavioral Features in the Persistent

Vegetative State

Neuroimaging of Isolated Cortical Responses

in Persistent Vegetative State Patients

POTENTIAL MECHANISMS UNDERLYING

RESIDUAL FUNCTIONAL CAPACITY

IN SEVERELY DISABLED PATIENTS

Variations of Structural Substrates

Underlying Severe Disability

The Potential Role of the Metabolic ‘‘Baseline’’

in Recovery of Cognitive Function

The Potential Role of Regionally Selective

Injuries Producing Widespread Effects

on Brain Function

ETHICS OF CLINICAL DECISION MAKING

AND COMMUNICATION WITH

SURROGATES (J.J. FINS)

Surrogate Decision Making, Perceptions,

and Needs

Professional Obligations and Diagnostic

Discernment

Time-Delimited Prognostication and Evolving

Brain States: Framing the Conversation

Family Dynamics and Philosophic

Considerations

341

INTRODUCTION

It is much more difficult to predict the out-

come for patients with severe brain damage

than to make the usually straightforward di-

agnosis of brain death. Brain death is a sin-

gle biologic state with an unequivocal future,

while severe brain injuries span a wide range

of outcomes (Figure 9–1) depending on a num-

ber of variables that include not only the de-

gree of neurologic injury, but also the pres-

ence and severity of medical complications.

Scientific, philosophic, and emotional uncer-

tainties that attend predictions of outcome

from brain damage can intimidate even the

most experienced physicians. Nevertheless,

the problem must be faced; physicians are fre-

quently called upon to treat patients with se-

vere degrees of neurologic dysfunction. To do

the job responsibly, the physician must orga-

nize available information to anticipate as ac-

curately as possible the likelihood that the pa-

tient will either recover or remain permanently

disabled. The physician’s role as a translator of

medical knowledge is essential in counseling

families who must make the ultimate decisions

concerning the care of an unconscious patient.

The financial and emotional costs of caring

for those left hopelessly damaged can exhaust

both family and medical staff. Physicians must

attempt to reduce those burdens, while at the

same time retaining an unwavering commit-

ment to do everything possible to treat those

who can benefit.

In the 26 years since the publication of the

third edition of Stupor and Coma, several groups

of neurologists and neurosurgeons have initi-

ated studies to identify and quantify early clin-

ical, neurophysiologic, radiologic, and biochem-

ical indicants that might predict outcome in co-

matose patients. These studies have identified

the etiology of injury, the clinical depth of coma,

and the length of time that a patient remains

comatose as the most critical factors. Additional

important factors include the age of the patient,

the neurologic findings, and concurrent med-

ical complications (particularly the complica-

tions of increased intracranial pressure [ICP]

and hypoxia in the setting of traumatic in-

MCS

Functional communication

Total functional loss

Cognitive function

Disorders of consciousness

Normal

Total functional

loss

Motor

function

Coma

VS

(PVS)

LIS*

Full

Cognitive

Recovery

Severe

to

Moderate

Cognitive

Disability

Figure 9–1. Conceptual overview of functional outcomes following severe brain injuries. Gray zone between vegetative

state (VS) and minimally conscious state (MCS) reflects rare patients with fragments of behavior that arise spontaneously

and not in response to stimulation. By nosologic criteria, these patients remain in VS (see page 365). The bold black line

indicates emergence from the minimally conscious state, defined by reliable functional communication. LIS, locked-in

state; PVS, persistent vegetative state. *LIS is not a disorder of consciousness. (Adapted from Schiff.

193

)

342

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

juries). Several limitations, as discussed below,

place stringent demands on physicians to care-

fully consider all available historical details and

the reliability of clinical and laboratory evalu-

ations in their consideration of prognosis for an

individual patient.

Prospective studies of prognosis in adults and

children indicate that within a few hours or days

after the onset of coma, neurologic signs and

electrophysiologic markers in many patients

differentiate, with a high degree of probability,

the extremes of no improvement or good recov-

ery. Unfortunately, radiologic and biochemical

indicators have generally provided less accu-

rate predictions of outcome, with some excep-

tions discussed below. Accurate prognostica-

tion improves over time, but it is still unclear

how early one can make accurate predictions

within different diagnostic categories (e.g.,

vegetative state [VS] vs. minimally conscious

state [MCS]). The first section of this chapter

details what we now know about prognosis, em-

phasizing broad outcome categories and short-

term outcomes rather than outcomes beyond

a year or longer, although we recognize that

rarely, even severely brain-injured patients

may improve after many years (see page 371).

We use the scheme in Table 9–1 to assess

the reliability of the data presented in this

section.

The second section addresses mechanisms

that may underlie recovery, or lack thereof,

from coma. Severe cognitive disabilities can

arise from at least two fairly different anatomic

injuries: (1) extensive, relatively uniform dif-

fuse axonal injury or hypoxic-ischemic damage

causing widespread neuronal death and (2)

focal cerebral injuries causing functional al-

teration of integrative systems in the upper

brainstem and thalamus. New studies suggest

that physiologic correlates of brain function

in some severely disabled patients with rela-

tively intact cerebral structures may ultimately

lead to identification of residual cerebral ca-

pacities.

Figure 9–1 shows a conceptual organization

of functional outcomes following severe brain

injuries and indicates that a very wide range

of cognitive capacities may be present in the

setting of impaired motor function, including

normal cognition in the locked-in state (LIS).

In this section we discuss advances in neuro-

imaging aimed at uncovering the biologic dis-

tinctions that underlie VS, persistent vegetative

state (PVS), MCS, and related enduring disor-

ders of consciousness following coma. Despite

the relatively small number of studies in this

area to date, functional imaging has added to

our general understanding of pathophysiologic

mechanisms in VS. Ongoing work in MCS pa-

tients suggests that significant physiologic differ-

ences in brain function will generally separate

these categories.

The third section addresses important ethi-

cal considerations in dealing with comatose

patients and their families and caregivers.

PROGNOSIS IN COMA

Coma has a grave prognosis. For the two most

carefully studied etiologies of coma, traumatic

brain injury and cardiopulmonary arrest, mor-

tality ranges from 40% to 50% and 54% to

88%,

2

respectively. These statistics have actu-

ally improved since the last edition of Stupor

and Coma, because of better acute manage-

ment both in the field and in intensive care.

Beyond mortality statistics, very few studies of

prognosis in coma have looked at large num-

bers of patients for careful evaluation of out-

comes other than survival or death. These in-

dicate that patients comatose from traumatic

brain injury have a significantly better progno-

sis than patients with anoxic injuries. For ex-

ample, of 1,000 trauma patients in coma for

at least 6 hours, 39% recovered independent

function at 6 months,

3

whereas only 16% of 500

patients suffering nontraumatic coma made

similar recoveries at 1 year.

4

Statistics such as the above, however, are too

coarse to guide individual patient management.

Table 9–1 Levels of Evidence

Level I

Data from randomized trials with

low false-positive (alpha) and low

false-negative (beta) errors

Level II

Data from randomized trials with

high false-positive (alpha) or high

false-negative (beta) errors

Level III

Data from nonrandomized

concurrent cohort studies

Level IV

Data from nonrandomized cohort

studies using historical controls

Level V

Data from anecdotal case series

Modified from Broderick et al.

1

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

343

That step requires clinical judgment combined

with accurate knowledge of the medical liter-

ature, as applied specifically to the patient’s his-

tory and awareness of common diagnostic pit-

falls. This section reviews efforts to predict

outcome from coma for different etiologies. The

reader will find that the literature continues to

provide little specific information about the kind

of outcome enjoyed or suffered by patients.

5

As a result, except where specified, descrip-

tions of recovery from coma often connote little

more than survival and fail to tell one about the

social, vocational, or emotional outcome (i.e.,

the human qualities) of the life that followed.

The Glasgow Outcome Scale (GOS; Table

9–2) originates from a study of outcome fol-

lowing nontraumatic coma in 500 patients. The

definitions attempted to identify fairly precisely

what was meant by each grade of outcome.

Only a small number of outcomes were chosen

in the hope that sufficient numbers of patients

would fall into each class to allow statistical

analysis, but that important differences in med-

ical and social recovery would not be excessively

blurred. A shortcoming of this classification is

that the category of severe disability (3) is too

broad in that it includes all patients who cannot

function independently, from those minimally

conscious to those almost independent. There

still exists a need for further subdivision and

consideration of outcomes in the severely dis-

abled group, as discussed below. An important

limitation in evaluating the prognostic data in

the literature is that some studies conflate

death, VS, and severely disabled but conscious

outcomes of coma survivors. For example, when

using the prognostic data provided below, care

should be taken to distinguish indicators of

death from those indicating outcomes including

severe disability, which remains a very broad

category. Moreover, many outcome studies do

not provide sufficient follow-up of subjects to

assess outcomes of permanent VS. To allow

comparisons across studies, this chapter indi-

cates the GOS cutoff score used in each report

below and does not categorize outcomes as

‘‘good,’’ ‘‘bad,’’ ‘‘favorable,’’ or ‘‘unfavorable.’’

Another fundamental issue in determining a

prognosis for any individual patient is the eti-

ology of injury. It must be recognized that the

overwhelming weight of medical knowledge

for prognosis in coma falls into two large cate-

gories: traumatic brain injury (TBI) and anoxic-

ischemicencephalopathy(AIE).Unfortunately,

there are many additional etiologies that can

produce coma and related disorders of con-

sciousness, and it is often not possible simply

to place an individual patient with another

etiology into the context of TBI or AIE. Where

possible, information specific to other etiolo-

gies is provided below, but the physician should

recognize this general limitation when formu-

lating a prognosis for a comatose patient who

has not suffered a traumatic brain injury or car-

diac arrest.

PROGNOSIS BY DISEASE STATE

Traumatic Brain Injury

More effort has been directed at trying to pre-

dict outcome from TBI than from any other

cause of coma. This emphasis reflects the high

prevalence of TBI (estimated at 1.5 to 2.0

million persons per year in the United States

6

),

the young age of most patients (peak 15 to 24

years old), and the enormous financial, social,

and emotional impact of the illness that may

persist for decades. Coma arising from TBI has

Table 9–2 Glasgow Outcome

Scale (GOS)

Good recovery (5)

Patients who regain the

ability to conduct a

normal life or, if a

pre-existing disability

exists, to resume the

previous level of activity

Moderate

disability (4)

Patients who achieve

independence in daily

living but retain either

physical or mental

limitations that preclude

resuming their previous

level of function

Severe disability (3)

Patients who regain at least

some cognitive function

but depend on others for

daily support

Vegetative state (2)

Patients who awaken but

give no sign of cognitive

awareness

No recovery (1)

Patients who remain in

coma until death

From Jennett and Bond,

5

with permission.

344

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

a better prognosis than nontraumatic coma,

possibly because patients are usually younger

and the pathophysiology differs from other

types of coma. Recovery after prolonged trau-

matic coma is well described and, unlike non-

traumatic causes, unconsciousness for 1 month

does not necessarily preclude significant re-

covery. Severe head injury causing 6 hours or

more of coma still carries a 40% probability of

recovering to a level of moderate disability or

better.

7

A comprehensive literature review by

the Brain Trauma Foundation in 2000

8

orga-

nizes evidence-based data for early prognostic

signs in TBI; class I prognostic evidence is

listed in Table 9–3.

The Glasgow Coma Scale (GCS) score has

at least a 70% positive predictive value (PPV)

for an outcome less than 4 on the GOS, if eval-

uations done after cardiopulmonary resuscita-

tion were performed after sedative and para-

lytic agents had been metabolized. Gennarelli

and colleagues

9

found a progressive increase

in mortality for patients with descending GCS

scores in the 3 to 8 range in 46,977 head-

injured patients. Two studies provide class I

evidence for the predictive value of the GCS.

Narayan and associates

10

prospectively studied

133 patients of all age ranges and found that

62% of patients with a GCS of 3 to 5, when

examined either in the emergency room or

on admission to an intensive care unit, at later

evaluation had a GOS of 1 (Table 9–1). Braak-

man and colleagues

11

prospectively studied 305

patients and correlated GOS level 1 outcomes

in 100% of patients with a GCS of 3, 80% with

a GCS of 4, and 68% with a GCS of 5. The

several studies examined in the Brain Trauma

Foundation review support a survival rate of

20% for patients with the lowest GCS scores

and an outcome above the level of severe dis-

ability (GOS 4 or 5) in 8% to 10% of the pa-

tients, limiting the use of the GCS alone for

prognosis.

MOTOR FINDINGS

A reasonably good indication of outcome can

be obtained by testing motor responses to

noxious stimulation.

12,13

Abnormal flexor (de-

corticate), abnormal extensor (decerebrate), or

predominantly flaccid responses in patients

with severe head injury denote an outcome of

less than 4 on the GOS in every reported se-

ries. By 6 hours, motor responses no better than

abnormal flexor were associated with a mortal-

ity of 63%, while abnormal extensor or flaccid

responses predicted an 83% mortality.

7

Un-

fortunately, the European Brain Injury Con-

sortium found that the motor score of the GCS

was untestable in 28% of 1,005 patients at the

time of admission to a neurosurgery service,

and that the full GCS score could not be as-

sessed in 44% patients due to prehospital med-

ications and management with intubation.

12

Testing of the motor response by application

of nail-bed or supraorbital pressure is consid-

ered most reliable but may be complicated by

tissue injury (e.g., periorbital swelling or quad-

riplegia).

14,15

AGE

Advanced age unfavorably influences outcome

in traumatic coma. Paradoxically, elderly pa-

tients may require a much longer recovery time,

so it is risky to predict ultimate recovery early

in the course. Of 600 patients with severe head

injury causing coma, 56% of those younger

than age 20 recovered to a GOS of 4 or 5. This

number fell to 39% between age 20 and 59

years and to only 5% among those older than

Table 9–3 Class I Evidence for Early

Prognosis in Coma Due to Traumatic

Brain Injury

I. Glasgow Coma Scale (see Chapter 1):

worsening outcome grades in continuous

stepwise manner with lower GCS score

II. Age: 70% positive predictive value (PPV) with

increasingly worse outcome in continuous

and stepwise manner associated with

increasing age

III. Absent pupillary responses: 70% PPV of an

outcome <4 on the GOS

IV. Hypotension/hypoxia: systolic blood pressure

<

90 mm Hg has a 67% PPV for an

outcome <4 on the GOS outcome,

and 79% PPV when combined with

evidence of hypoxia

V. Computed tomography imaging abnormalities:

70% PPV of an outcome <4 on the GOS

with initial abnormalities including

compression, effacement, or blood within

the basal cisterns, or extensive traumatic

subarachnoid hemorrhage

Developed from the Brain Trauma Foundation Manage-

ment and Prognosis of Severe Traumatic Brain Injury.

8

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

345

60 years.

16

In a prospective study of 372 pa-

tients with a GCS score of less than 13, age

older than 50 years and lower GCS scores cor-

related with higher mortality.

16

A prospective

series with 2,664 patients found an essentially

linear correlation of age and outcome follow-

ing severe brain injury.

17

The odds of an out-

come less than 4 on the GOS increased 40% to

50% for every 10 years of age as a continuous

variable. A meta-analysis of 5,600 patients iden-

tified a continuously worsening prognosis with

increasing age without a sharp stepwise drop

at any point.

17

Several factors, other than age

alone, may play a role in the association of age

with outcome in TBI. Data from the Traumatic

Coma Data Bank

8

reveal an increased inci-

dence of intracranial hemorrhage with age and

premorbid medical illnesses, but did not dem-

onstrate a significant statistical association.

NEURO-OPHTHALMOLOGIC SIGNS

The Brain Trauma Foundation review identi-

fied class I evidence that loss of pupillary light

reflexes has at least a 70% PPV for a poor

prognosis following TBI. Bilateral absence of

pupillary or oculocephalic responses or both at

any point in the illness predicts an outcome less

than 4 on the GOS. In one series, 95% of pa-

tients who had either bilaterally nonreactive

pupils or absent oculocephalic responses at 6

hours after injury died.

18

SECONDARY INJURIES

Hypotension, hypoxia, and uncontrolled intra-

cranial hypertension are independent predic-

tors of poor outcome. Class I evidence supports

a high likelihood of an outcome less than 4 on

the GOS in comatose TBI patients who suffer

either hypoxia or hypotension (defined as a

systolic blood pressure of less than 90 mm Hg)

early in the course. A single episode of hypo-

tension (arterial line reading) is associated with

a doubling of mortality and a significant in-

crease in morbidity.

8

NEUROIMAGING

Several neuroimaging findings correlate with

outcome following TBI. Class I and strong class

II evidence identifies several computed tomog-

raphy (CT) findings that predict outcome

8

; ac-

curate interpretation requires consideration of

the type of brain injury (e.g., focal brain inju-

ries vs. diffuse axonal injury). The majority of

patients with TBI have an abnormal CT scan,

but certain findings carry a stronger predictive

value for an outcome less than 4 on the GOS.

Compression of the basal cisterns, a reliable

indicator of increased ICP, is a strong negative

predictor in several studies

19

(see

8

for review).

Midline shift of brain structures, another indi-

cator of increased ICP, is also a predictor of an

outcome less than 4 on the GOS.

20

A midline

shift of greater than 1.5 cm has a 70% PPV of

death.