Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

8

Other CT findings that predict an out-

come less than 4 on the GOS include traumatic

subarachnoid hemorrhage in the suprasellar or

ambient cisterns, and mass lesions (intracere-

bral hematoma, variable density CT abnormal-

ities, epidural and subdural hematomas).

DURATION OF COMA

Figure 9–2 reproduces Carlsson and col-

leagues’

21

classic diagram (1968) of the effect of

duration of TBI-induced coma on outcomes at

different ages. Not surprisingly, the longer the

coma lasts, the worse the outcome is. Although

length of coma provides a good indication of

severity of brain damage, it can be determined

only retrospectively when the patient awakens

and thus cannot be used for early prognosis of

outcome. On the other hand, it can be pre-

dicted with some confidence that a patient in

prolonged coma is unlikely to recover. The

same limitation applies to efforts to correlate

outcomes of recovery of cognitive functions

with the duration of posttraumatic amnesia.

ELECTROPHYSIOLOGIC MARKERS

Electrophysiologic measures have limited ef-

fectiveness in assessing TBI outcome. Several

electroencephalographic (EEG) abnormalities

are seen following TBI,

22

and although EEG is

useful for the identification of treatable com-

plications of head trauma such as seizures, it

does not predict outcome. Somatosensory-

evoked potentials (SSEPs) are a better indica-

tor.

23

Bilateral absence of cortical components

of SSEPs strongly correlates with a GOS below

4

24

; in one small study, bilateral loss of SSEPs

predicted outcomes of death or VS in all pa-

tients,

25

but other reports indicate that bilat-

eral loss of cortical response in posttraumatic

coma may, on rare occasions, be associated with

346

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

favorable outcome.

26,27

In these published re-

ports, the measurements may have been con-

founded by sedating medications or the very

early testing of the evoked potentials. Logi

and associates

24

prospectively studied 131 co-

matose patients of varying etiologies, includ-

ing head trauma patients (N ¼ 22), and found

100% specificity for bilateral absence of corti-

cal responses predicting nonawakening when

sedating medications had been withdrawn and

there were no other metabolic disturbances.

Other electrophysiologic markers, including

cognitive event-related potentials,

28

might pro-

vide better prognostic value in future studies.

Lew and colleagues

25

suggested that the P300

response elicited by spoken words such as

‘‘mommy’’ may find use as an early predictor of

outcomes greater than 3 on the GOS for coma-

tose TBI patients. However, Perrin and asso-

ciates

29

found that similar P300 paradigms

could not differentiate patients remaining in

VS studied months after injury from other pa-

tients recovering to higher functional levels.

BIOCHEMICAL MARKERS

Elevated serum levels of glial fibrillary acidic

protein (GFAP), part of the astroglial skeleton,

and S100B, an astroglial protein, have been

reported to predict mortality.

30

In 42 severely

injured adults studied within 7 days of injury,

the ratio of glutamate/glutamine (Glx) and cho-

line (Cho) was significantly elevated in occipital

gray and parietal white matter in patients who

showed long-term (6- to 12-month) outcomes

of less than 4 on the GOS.

31

Nontraumatic Coma

PROSPECTIVE ANALYSES

OF OUTCOME FROM

NONTRAUMATIC COMA

In the late 1960s, a team of investigators at The

New York Hospital, led by Dr. Plum and co-

workers, in close association with Dr. Jennett

and colleagues in Glasgow, undertook pro-

spective studies of the outcome from coma as

caused by medical disorders.

4

Collaborating

with the Royal Victoria Hospital, Newcastle-

upon-Tyne, United Kingdom, and the San

Francisco General Hospital, the investigators

ultimately evaluated 500 patients in acute non-

traumatic coma. All patients over 12 years old,

save those with head trauma or exogenous in-

toxication in acute coma, were identified and

repeatedly examined. Meticulous efforts were

made to examine every patient in coma us-

ing examining techniques that guaranteed

consistency of observation. To avoid bias, the

1

100

Percent restituted patients

Days coma time

90

80

70

60

50

40

30

20

10

2

3

4

5

6

7

intercept

13 days

8

9

10

51– years

21–50 years

0–20 years

Figure 9–2. Percentage of patients who recovered full consciousness as a function of duration of coma for several age

groups. (From Carlsson et al.,

21

with permission.)

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

347

examiners refrained from either making rec-

ommendations for therapy or disclosing pre-

liminary results to the treating staffs. The pa-

tients were followed for a minimum of 12

months (unless death occurred first) and many

for much longer (only two of the 500 patients

were lost to follow-up). This large population

provided landmark data on substantial num-

bers of individuals in each of the major disease

categories, permitting correlations between

outcome and both the severity of early signs of

neurologic dysfunction and the specific etiol-

ogy of coma. Subsequent studies have largely

confirmed the conclusions drawn from this

patient population, including larger prospec-

tive studies of coma following cardiac arrest.

2

The results of the medical coma study in-

dicate that loss of consciousness lasting 6 hours

or more bestows a poor prognosis. Of the 500

patients, 379 (76%) died within the first month

and 88% had died by the end of a year. Three-

quarters of those dying by 1 month never re-

gained consciousness, and within that month,

only 15% of the entire 500 recovered to a GOS

of 4 or 5.

Table 9–4 charts the best 1-month recovery

by disease state. Some of the patients died dur-

ing that first month of nonneurologic causes,

but the table is constructed so as to indicate the

highest possible chance of recovery by the brain.

(Actual outcome from the illness in many in-

stances was worse than this best neurologic

state, because some patients who temporarily

recovered neurologically died from complica-

tions, such as recurrent cardiac arrhythmias,

infections, and pulmonary embolism.)

Nontraumatic coma, while always serious,

has a better outcome in some diseases than in

others. About 30% of patients with hepatic and

miscellaneous causes of coma recovered to a

GOS of 4 or 5, three times the recovery rate

of patients with vascular-ischemic neurologic

injuries (subarachnoid hemorrhage, cerebral

vascular diseases, and hypoxia-ischemia). The

difference is explained by most of the he-

patic and miscellaneous patients having re-

versible biochemical, infectious, or extracere-

bral intracranial (e.g., subdural hematoma)

lesions that may have transiently depressed

brain function, but nevertheless left the struc-

ture of the brain intact. By contrast, many pa-

tients with stroke or global cerebral ischemia

suffered destruction of brain structures crucial

for consciousness. Reflecting this difference,

the metabolic-miscellaneous group of patients

showed significantly fewer signs of severe

brainstem dysfunction than did those with

vascular-ischemic disorders. For example, cor-

neal responses were absent in fewer than 20%

of the metabolic group, but in more than 30%

of the remaining patients. Furthermore, when

patients with hepatic-miscellaneous causes of

coma did show abnormal neuro-ophthalmo-

logic signs (see below), their prognosis was as

poor as that of patients in the other disease

groups with similar signs.

Patients who survived medical coma had

achieved most of their improvement by the end

of the first month. Among the 121 patients still

living at 1 month, 61 died within the next year,

usually from progression or complication of

the illness that caused coma in the first place.

Table 9–4 Best One-Month Outcome Related to Cause of Coma

Best One-Month Outcome (%)

Cause of Coma

No

Recovery

Vegetative

State

Severe

Disability

Moderate

Disability

Good

Recovery

All patients (500)

61

12

12

5

10

Subarachnoid hemorrhage (38)

74

5

13

5

3

Other cerebrovascular disease (143)*

74

7

11

4

4

Hypoxia-ischemia (210)*

58

20

11

3

8

Hepatic encephalopathy (51)

49

2

16

10

23

Miscellaneous (58)*

45

10

14

5

6

*Hypoxia-ischemia includes 150 patients with cardiac arrest, 38 with profound hypotension, and 22 with respiratory arrest.

Other cerebrovascular diseases include 76 with brain infarcts and 67 with brain hemorrhage. Miscellaneous includes 19

patients with mixed metabolic disturbances and 16 with infection.

348

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

There were seven moderately disabled patients

who improved to a good recovery. Of 39 pa-

tients severely disabled at 1 month, nine later

improved to a good recovery or moderate dis-

ability rating. At the end of the year, three pa-

tients remained vegetative and four severely

disabled. While current patients may have a

greater chance of survival with modern thera-

pies, it is unfortunately not likely that they

would have a significantly different natural his-

tory after 1 month, suggesting that the data

from this series remain relevant.

The outcome was influenced by three major

clinical factors: the duration of coma, neuro-

ophthalmologic signs, and motor function. Of

somewhat lesser importance was the course of

recovery; a history of steady improvement was

generally more favorable than was initially bet-

ter function that remained unchanged for the

next several days. Only one patient who re-

mained in coma for a week recovered to a

GOS of 5 at 1 month. Conversely, the earlier

consciousness returned, the better was the

outcome. Among patients who awakened and

regained their mental faculties within 1 day,

nearly one-half achieved a GOS of 4 or 5,

compared with only 14% among those who at 1

day remained vegetative or in coma. Among pa-

tients who survived three days, 60% who were

awake and talked made a satisfactory recovery

within the first month, compared with only 5%

of those still vegetative or in a coma. Contrary

to initial expectations, no consistent relation-

ship emerged between age and prognosis ei-

ther for the study as a whole or for individual

illnesses. The sex of the patient had no appar-

ent influence on outcome. Coma of 6 hours or

more turned out to be such an innately seri-

ous state that in most cases it became difficult

to predict accurately who would do well (i.e.,

make a moderate or good recovery) much be-

fore the third day of illness. By contrast, about

one-third of patients destined to achieve a GOS

of 1 or 2 showed overwhelmingly strong indi-

cations of that outcome on admission.

As Table 9–5 immediately discloses, a po-

tentially bewildering amount of early clinical

information showed an association with out-

comes in patients with medical coma. To reduce

this mass of data to manageable proportions

and thereby sharpen the accuracy of prognosis

for physicians working at the bedside, Levy and

associates

32

constructed logic diagrams based

on the actual outcomes of patients showing

certain signs at various time intervals (Figure

9–3). In constructing these decision trees,

which give an estimate of prognosis based on

actual experience, the most important concern

was to be sure that signs denoted as implying a

GOS prognosis of 1 or 2 described virtually no

one (less than 3%) who achieved an ultimate

GOS of 4 or 5. One can immediately recognize

that an inaccurate estimate of prognosis could

result in the curtailing of potentially useful

treatment, a step to be avoided at almost all

costs. Chi-square testing of the decision crite-

ria given in Figure 9–3 against the actual find-

ings and outcomes of the 500 patients indicates

that all the discriminations have an accuracy of

association with p < 0.001.

Even as early as 6 hours after the onset of

coma, clinical signs identified 120 patients as

having virtually no chance of regaining inde-

pendent function (Figure 9–3A). Only one of

120 patients achieved even a brief functional

return equivalent to a moderate level of dis-

ability, a 19-year-old woman with cardiac arrest

associated with uremia who briefly improved

before dying the following week. The remain-

ing 380 patients could be divided on the basis

of their clinical findings into groups with rela-

tively better prognoses, the best having a 41%

chance of attaining independent function. Sim-

ilar discrimination was possible at 1 day (Fig-

ure 9–3B). At this time, 29 of the 87 patients

with the poorest prognosis survived 2 more

days and 10 survived at least a week; on the

other hand, 24 patients could be predicted as

recovering to an outcome of GOS 4 or 5, and

two-thirds of these actually regained indepen-

dent function. With the further passage of time

(Figure 9–3C, D), success at identifying pa-

tients with a prognosis of GOS 4 or 5 improved

even further.

Subsequent prospective evaluations of out-

come in medical coma have generally con-

firmed the accuracy of these original studies.

A prospective cohort study of 596 patients

with nontraumatic coma identified five clini-

cal variables that predicted 2-month mortal-

ity (Table 9–6).

33

This population reflected

mostly patients in coma following cardiac ar-

rest (31%), cerebral infarction, or intracerebral

hemorrhage (36%) (other etiologies included

subarachnoid hemorrhage, sepsis, neoplasm,

and infections). Patients with four of five clini-

cal findings of abnormal brainstem responses

(absent pupillary responses, absent corneal

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

349

reflexes, and absent or dysconjugate roving eye

movements), absent verbal response, absent

withdrawal to pain, age older than 70 years, or a

creatinine of greater than or equal to 1.5 mg/dL

(132 mmol/L) had a 97% mortality at 2 months.

An age-related worsening of prognosis was

identified in distinction from the Plum and Levy

study,

4

but may be partly confounded by co-

morbid systemic conditions. A prospective study

of 169 patients older than 10 years with non-

traumatic coma admitted to an intensive care

unit found that 75% of those with hypoxic or

ischemic injuries had died or remained coma-

tose at 2 weeks

34

(Table 9–7).

Table 9–5 Best One-Month Outcome in 500 Patients in Medical Coma

Versus Early Neurologic Signs—Original

Time (and Number) of

Subjects in Categories

Number (and Percentage)

of Patients Having Poor

Outcome (i.e., No Recovery

or Vegetative State)

Number (and Percentage)

of Patients Having Good

Outcome (i.e., Moderate

Disability or Good Recovery)

Admission

a. All patients (500)

365 (73)

75 (15)

b. Any two absent: corneals,

pupils, OC-OV (119)

117 (98)

1 (0.8)*

c. Remaining patients (381)

250 (66)

71 (19)

One day

a. Surviving patients (387)

256 (66)

74 (19)

b. Any two absent: corneals,

pupils, OV-OC, motor (86)

85 (99)

1 (1)*

c. OC or OV normal, or roving

eye movements, or orienting

eye movements (159)

64 (40)

58 (36)

d. Comprehensible words (25)

15 (60)

e. Voluntary motor responses (40)

20 (50)

Three Days

a. Surviving patients (261)

135 (52)

71 (27)

b. Absence of any: corneals,

pupils, OV-OC, spontaneous

eye movements (63)

61 (97)

0

c. Presence of any of the following: (106)

Comprehensive words (68)

1 (2)

47 (69)

Obeys commands (55)

0

36 (65)

Orienting eye movements (69)

3 (4)

48 (70)

Normal OC or OV (64)

5 (8)

43 (67)

Localizing motor response (93)

3 (3)

56 (60)

Seven Days

a. Surviving patients (179)

63 (35)

63 (35)

b. Absence of any: corneals, pupils,

OC-OV, spontaneous eye

movements, motor response (24)

20 (83)

0

c. Presence of any of the following: (111)

Comprehensive words (86)

0

62 (72)

Obeys commands (74)

0

49 (66)

Orienting eye movements (84)

3 (4)

59 (70)

Normal OC or OV (70)

4 (5.7)

60 (86)

Localizing motor response (100)

3 (3)

66 (66)

*This patient died within a month.

350

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

How is one to act on these predictions? The

physician, together with the patient’s health

care proxy and family, must decide. A patient

who has been in coma for 6 hours from a known

nonpharmacologic cause, without pupillary re-

sponses or eye movements, has essentially

no chance of making a satisfactory recovery.

Knowledge of this prognosis will deter many

physicians from applying heroic and extraor-

dinary measures of care. (Nevertheless, such

patients may be candidates for well-controlled

new or unconventional treatments, as con-

ventional therapy offers such a dismal out-

come.) Conversely, a seriously ill and still

unresponsive patient who shows normal eye or

motor signs at 1 to 3 days following cardiac

arrest has about a 30% chance of recovering

to a GOS of 4 or 5. This information should

provide strong encouragement to intensive

care staff members. The latter individuals of-

ten feel they are working blindly and with

little chance of success when caring for pa-

tients who have suffered brain injury. Knowl-

edge of a potentially favorable outcome greatly

improves morale and the associated level of

care.

Any 2 reactive?

Number

of

patients

Best one-year recovery

No Recov

Veg State

Corneal

Pupil

Oculovestibular

500 PATIENTS at ADMISSION

Yes

A

Verbal:

Moans?

No

Motor:

Withdrawal?

No

No

120

83

135

106

56

97%

80%

69%

58%

46%

Sev Disab

2%

8%

14%

19%

13%

Mod Disab

Good Recov

1%

12%

17%

23%

41%

No

Motor:

Ext or flex?

Yes

Yes

Yes

Any 3 reactive?

Number

of

patients

Best one-year recovery

No Recov

Veg State

Corneal

Pupil

Oculovestibular

Motor

387 PATIENTS at 1 DAY

Yes

B

Verbal:

At least

inappropriate

words?

No

Motor:

At least

withdrawal?

No

No

87

36

104

136

24

98%

84%

76%

42%

0%

Sev Disab

0%

11%

13%

21%

33%

Mod Disab

Good Recov

2%

4%

11%

37%

67%

No

Any 1 present?

Yes

Yes

Yes

Oculocephalic: NL

Oculovestibular: NL

Spont eye movt: NL

Motor: ext or flex

Both Reactive?

Number

of

patients

Best one-year recovery

No Recov

Veg State

Corneal

motor

261 PATIENTS at 3 DAYS

Yes

C

Verbal:

No

No

56

62

75

68

96%

76%

40%

0%

Sev Disab

4%

16%

27%

26%

Mod Disab

Good Recov

0%

8%

33%

74%

No

Motor:

Yes

Yes

Eye opening:

Number

of

patients

Best one-year recovery

No Recov

Veg State

At least

to pain?

179 PATIENTS at 7 DAYS

Yes

D

Motor:

26

54

99

92%

63%

1%

Sev Disab