Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

Physical examination was notable for waxy flexi-

bility as well as rigidity, and spontaneous move-

ments were minimal and limited to the left upper

extremity.

EEG showed periods of frontal intermittent rhy-

thmic delta activity and mild generalized slowing.

An HmPAO single photon emission computed to-

mography (SPECT) scan revealed diffuse profound

frontal bihemispheric hypoperfusion (left greater

than right, see Figure 9–5C). The patient’s clinical

state did not improve prior to death from a systemic

infection.

Figure 9–5. Akinetic mutism seen in Patient 9–2. (A) Computed tomography scan demonstrating large mesencephalic

mass with surrounding edema. (B) Series of magnetic resonance axial images following treatment with steroids and

reduction of mesencephalic lesion. Middle image shows high-signal abnormalities in the ventral midbrain. (C) Single

photon emission tomography imaging demonstrates diffuse cerebral hypoperfusion with relative sparing of cerebellar

blood flow. (Images courtesy of Drs. Ayeesha Kamal and N. Schiff.)

362

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Autopsy of brain was normal except for the mid-

brain, hypothalamus, and left paramedian thala-

mus, which showed infiltration of lymphoma cells

and necrosis in the midline of the midbrain ex-

tending rostrally into the left thalamus to involve

the intralaminar nuclei and surrounding tissue.

Late Recoveries From the

Minimally Conscious State

Word-of-mouth stories and news reports some-

times claim dramatic recovery from prolonged

coma or VS. Invariably, these reports generate

wide public interest and much confusion con-

cerning the difference between coma and VS,

as well as between diagnosis and prognosis.

The Multisociety Task Force

64,65

examined 14

cases from the media and found that the ma-

jority of these ‘‘late’’ recoveries from VS fell

within their guidelines (i.e., less than 3 months

following an anoxic injury or 12 months fol-

lowing a traumatic brain injury in an adult).

Nonetheless, as noted above, a few rare, well-

documented late recoveries underscore the

statistical nature of the guidelines for prognosis

of permanent VS. However, most reports of

late recovery from ‘‘coma’’ involve very late

transition of MCS patients to emergence (see

page 373). There are no data to allow guide-

lines for the expected duration of MCS. Some

MCS patients harbor significant residual ca-

pacities as demonstrated by wide fluctuation of

cognitive function.

91

The term minimally con-

scious state seems most appropriate; alterna-

tives include minimal responsive state and

minimal awareness state.

92

Minimal respon-

siveness as assessed at the bedside may belie

considerable cognitive capacities without fur-

ther evaluation of etiologic mechanisms, in-

cluding normal cognitive function as present in

the locked-in state, discussed below.

LOCKED-IN STATE

A related and important issue is late recovery

of consciousness in patients with severe motor

and sensory impairment leading to the locked-

in or partial locked-in state (condition with

severe motor disability approximating the tra-

ditional definition). The locked-in state is not

a disorder of consciousness, as reviewed in

Chapter 1. Nonetheless, because most cases of

the locked-in state are due to a pontine injury,

it is common for patients to experience an ini-

tial coma (see

93

for an example) or to respond

inconsistently during the initial period of the

injury similar to MCS. In a survey of 44 locked-

in patients, the mean time of diagnosis was 2.5

months after onset; in more than one-half of

these cases, a family member and not a physi-

cian first recognized the condition.

94

Further-

more, investigators working with locked-in

patients often report early counseling of with-

drawal of care either because of an incorrect

diagnosis or based on physician attitudes

without a careful and vetted informed consent

process that includes a review of the available

information on quality of life obtained from

surveys of patients in this condition.

94,95

While

it is quite reasonable to doubt that most people

would want to trade a normal existence for that

of a locked-in patient, the important question

is whether a locked-in patient would rather

live or die. Quality-of-life assessments admin-

istered to locked-in patients provide a source

of information for patients and families as

do written first-person accounts, several of

which have become well known.

96

Doble and

colleagues

95

reported on 5-, 10-, and 20-year

survival (83%, 83%, and 40%, respectively) and

quality of life in 29 patients. Among several

notable findings, these investigators found that

12 patients remained living 11 years after the

study onset; seven of these patients described

‘‘satisfaction with life,’’ five were noted to ex-

hibit occasional depressive symptoms, but none

held a DNR order. Leon-Carrion and associ-

ates

94

described quality-of-life measures in

more detail in their survey of 44 locked-in pa-

tients (Table 9–13). The majority of these pa-

tients (86%) described a good capacity to

maintain attention, nearly half (47%) described

their mood as ‘‘good,’’ most (81%) met with

friends at least twice a month, and 30% could

maintain sexual relations (Table 9–13).

Quality of life was also assessed in 17 chronic

(i.e., more than 1 year) locked-in patients who

used eye movements or blinking as a princi-

pal mode of communication, lived at home,

and had a mean duration of locked-in state of

6 years (range 2 to 16 years).

97,98

Self-scored

perception of mental health (evaluating mental

well-being and psychologic distress) and per-

sonal general health were not significantly

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

363

lower than values from age-matched French

control subjects. Importantly, perception of

mental health and the presence of physical

pain correlated with the frequency of suicidal

thoughts (r ¼ –0.67 and 0.56, respectively,

p < 0.05), indicating the importance of proper

pain management in chronic locked-in patients

who are frequently undertreated. At present,

there are three European societies for locked-

in-patients with a membership exceeding 300

persons (http://alis-asso.fr/).

MECHANISMS UNDERLYING

OUTCOMES OF SEVERE BRAIN

INJURY: NEUROIMAGING

STUDIES AND CONCEPTUAL

FRAMEWORKS

The above discussion details the problems of

diagnostic accuracy and prognosis for disorders

of consciousness. At present, careful clinical

evaluations combined in some instances with

structural imaging criteria, or measurements

of early cortical sensory responses, remain

the foundation for decision making. Available

guidelines invariably indicate likelihoods of

death or VS as outcomes rather than providing

reliable indices of potential for functional re-

coveries with or without persistent disabilities.

In large part this is a consequence of the fact

that preserved brainstem function may only

herald PVS. Moreover, it is clear that in the

aggregate, the clinical neurologic examination

and assessments of structural brain integrity

provide only limited insight into the neuro-

physiologic mechanisms of coma, VS, or MCS.

This is because the functional impairment of

distributed neuronal populations of the cere-

bral cortex, basal ganglia, and thalamus under-

lying the conditions often cannot be adequately

assessed by these methods. Neuroimaging

techniques that can directly assess functional

changes within these cerebral networks hold

significant promise to ultimately improve diag-

nostic accuracy and understanding of the path-

ophysiology of the severely injured brain (see

99

for review).

Expanded use of neuroimaging techniques

for evaluating functional outcomes of patients

recovering from coma will likely have the

greatest impact on the category of severe dis-

ability. This broad category includes within its

limits patients who, while not permanently

unconscious, as in the chronic VS, may none-

theless never regain a capacity to communicate,

as well as other patients near the functional bor-

derline of independence in activities of daily

living. More than 20 years ago, the third edition

of Stupor and Coma commented that the overly

broad definition of severe disability needed sig-

Table 9–13 Functional Measurements

in a Cohort of Locked-in Patients

(N ¼ 44)

Variable

%

Cognitive Functioning

Level of attention



Good

86.0



Tends to sleep

9.0



Normally awake

2.3



Sleeps most of the time

2.3

Can pay attention >15 minutes

95.3

Can watch and follow a

film on TV

95.3

Can say what day it is

97.6

Can read

76.7

Has a visual deficit

14.0

Has memory problems

18.6

Emotions and Feelings

Mood state



Good

47.5



Bad

5.0



Depressed

12.5



Other

35.0

Is more sensitive since onset

85.0

Laughs or cries more easily

87.8

Sexuality

Has sexual desire

61.1

Can maintain sexual relations

30.0

Communication

Can emit sounds

78.0

Can communicate with or without

technical aid

65.8

Social Activities

Enjoys going out

73.2

Participates in social activities

14.3

Watches television normally

23.8

Participates in other family activities

61.9

Is accompanied out once or

twice a week

61.9

Meets with friends at least twice a

month

81.0

364

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

nificant refinement. As discussed above, recent

efforts to define MCS are a step in this di-

rection. The significance of identifying the

physiologic mechanisms underlying different

functional outcomes within the category of

severe disability is that this knowledge will lead

to a better understanding of the necessary and

sufficient neurologic substrates to recover con-

sciousness and varying levels of cognitive capac-

ity. Just as the concept of brain death clarified

the concept of death, MCS and other future

subdivisions of the category of severe disability

will force us to consider the concept of con-

sciousness more precisely.

FUNCTIONAL IMAGING OF THE

PERSISTENT VEGETATIVE STATE

Levy and associates

100

provided the first exper-

imental evidence supporting the clinical hypo-

thesis that patients in VS were unconscious.

Using FDG-PET, seven patients in PVS were

compared to three patients in the locked-in

state and 18 normal subjects. In PVS patients,

cerebral metabolic rates were globally reduced

by 50% or more. Regional cerebral blood flow

measurements showed a similar but more vari-

able pattern of global reduction. Subsequent

studies have confirmed these findings, with an

average of less than 50% of normal metabo-

lic rates in most VS patients studied (reduced

further to 30% to 40% in cases of hypoxic-

ischemic etiology).

101–105

Comparable reduc-

tions are identified during generalized anes-

thesia

106,107

and in stage IV sleep in normal

individuals.

108

The small number of patients in

the locked-in state (three) in the Levy study

had a low average metabolic rate, but recent

quantitative FDG-PET studies have demon-

strated essentially normal resting metabolic

rates in the cerebrum, even acutely.

99

Cerebel-

lar metabolic rates were low, consistent with the

lack of motor outflow in the locked-in state.

98

More sensitive imaging techniques have

recently been applied to the evaluation of PVS

patients. They reveal a marked loss of distrib-

uted network processing in VS.

99,104,109

Ele-

mentary auditory and somatosensory stimuli

fail to produce brain activation outside of pri-

mary sensory cortices (Figure 9–6). The data

suggest multiple functional disconnections

along the auditory or somatosensory cortical

pathways and support the inference that the

residual cortical activity seen in PVS patients

does not reflect awareness. The findings are

consistent with evidence of early sensory pro-

cessing in PVS patients as measured by evoked

potential studies, but loss of later compo-

nents

39

; they suggest that VS/PVS correlates

with failure of sensory information to propa-

gate beyond the earliest stages of cortical

processing. Preliminary studies discussed be-

low indicate that MCS patients show wider

activation of cortical networks, findings that

may help ultimately distinguish the conditions

among patients with severe sensory and motor

impairments limiting behavioral assessments

(e.g., spastic contractions and blindness).

Atypical Behavioral Features in

the Persistent Vegetative State

Stereotyped behavior, typically limbic displays

of crying, smiling, or other emotional patterns

that are not related to environmental stimuli,

occur in some VS patients. Occasionally, other

fragments of behavior that may appear semi-

purposeful, or inconsistently related to envi-

ronmental stimuli, arise in VS/PVS patients.

Neuroimaging studies, including FDG-PET,

magnetoencephalography (MEG), and func-

tional MRI (fMRI), have identified residual

cerebral circuits underlying such isolated be-

havioral fragments.

105,110,117

One remarkable

patient studied had remained in the PVS for 20

years but infrequently expressed single words

(typically epithets) not related to environ-

mental stimulation (Figure 9–7C). Two other

patients in this group revealed similar isolated

metabolic activity that could be correlated with

unusual behavioral patterns.

105

These data

provide novel evidence for the modular orga-

nization of the brain and suggest that preser-

vation of residual cerebral activity following

severe brain injuries is not random. Regional

preservation of cerebral metabolic activity

likely reflects both preservation of anatomic

connectivity and endogenous neuronal firing

patterns of remnant but incomplete networks.

Further study of this patient showed that

islands of higher resting brain metabolism in-

cluded Heschl’s gyrus (Figure 9–8), Broca’s

area, Wernicke’s area, and the left anterior

basal ganglia (caudate nucleus, possibly puta-

men). Despite limited amounts of remaining

left thalamus identified by MRI that expressed

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

365

a very low metabolic rate, incompletely pre-

served MEG patterns of spontaneous and

evoked gamma-band responses were seen.

Taken together, these imaging data suggest the

modular sparing of cortical networks associ-

ated with language functions.

117

Nevertheless,

despite this patient, any verbal output suggests

function better than vegetative until proved

otherwise.

Another patient, a 26-year-old man, re-

mained in a behaviorally unremarkable VS for

6 years following a motor vehicle accident

(Figure 9–8A). MRI T1 images revealed bilat-

eral paramedian thalamic injury, severe bilat-

eral infarction of the tegmental mesencepha-

lon, and diffuse white matter injury. However,

nearly normal cerebral cortical metabolism was

measured by quantitative FDG-PET in the

brain. EEG showed diffuse low-voltage, low-

frequency activity that did not change with

arousal patterns correlating with the marked

loss of metabolic signal in the paramedian mes-

encephalon and thalami. Isolated damage to the

paramedianthalamusandmesencephalonalone

may cause PVS,

112,113

so that in this patient, the

preserved cortical metabolism may reflect mul-

tiple preserved but isolated networks that fail

to integrate because of the overwhelming in-

jury to the paramedian mesencephalon and

thalamus.

105

Neuroimaging of Isolated Cortical

Responses in Persistent Vegetative

State Patients

In a widely discussed Lancet paper, Menon

and colleagues

114

described selective cortical

activation patterns using a

15

O-PET subtrac-

tion paradigm in a 26-year-old woman de-

scribed as being in PVS 4 months following

an attack of ADEM. MRI studies of the pa-

tient’s brain showed evidence of both diffuse

cortical and subcortical (brainstem and tha-

lamic) lesions. Although the patient inconsis-

tently demonstrated visual tracking (leading to

some debate as to whether her condition at the

Figure 9–6. Somatosensory stimulation in the vegetative state. Top row: Brain activation patterns from normal subjects,

shown in red, that were elicited by noxious stimulation (super-threshold electrical stimulation experienced as ‘‘painful’’;

subtraction stimulation-rest). Bottom row: Brain activation patterns from the persistent vegetative state (PVS), again

shown in red, that were elicited by same noxious stimulation method (subtraction stimulation-rest). Blue regions indicate

areal differences in network activation showing region less active in patients than in controls (interaction [stimulation vs.

rest] Â [patient vs. control]). All regions of activation are projected onto transverse sections of a normalized brain mag-

netic resonance imaging (MRI) template in controls and on the mean MRI of the patients (distances are relative to the

bicommissural plane). (From Laureys et al.,

109

with permission.)

366

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

time of study reflected PVS or MCS), no other

features of her examination were inconsistent

with the diagnosis of VS. Improvements in re-

sponsiveness unequivocally consistent with the

MCS level were noted by 6 months, with emer-

gence from MCS occurring some time after 8

months. As noted above, it is now generally

recognized that prognosis in ADEM includes

later recoveries at time periods 6 months or

longer after the injury. Thus, patients with

ADEM may harbor residual integrative capa-

cities despite a long convalescence. By con-

trast, similar clinical examination findings in

a patient 6 months following cardiac arrest

would not portend such a cerebral reserve.

The patient eventually made a full cognitive

recovery.

115

Imaging studies in this patient at 4

months, when described as being in PVS, dem-

onstrated selective activations of right occipital-

temporal regions (in a subtraction paradigm

comparing familiar faces and scrambled im-

ages). The investigators interpreted activa-

tion of the right fusiform gyrus and extrastriate

visual association areas as indicating a recov-

ery of minimal awareness without behavioral

manifestation. The findings in this patient,

however, point out a significant limitation of

brain imaging techniques in this clinical context

and have been extensively debated.

111,116

The selective identification of relatively com-

plex information processing associated with vi-

sual processing of faces as shown here may not

alone provide an index of recovery of cogni-

tive function or even potential for recovery.

Specific cortical responses to faces are obtain-

able in anesthetized animals

118

and, if found

in isolation of any other imaging evidence or

bedside demonstration of awareness, do not

guarantee that these patterns of activation

represent cognitive function per se. Without

Figure 9–7. An overview of coregistered magnetic resonance imaging and fluorodeoxyglucose-positron emission to-

mography (FDG-PET) images in five chronic persistent vegetative state (PVS) patients.

105

The PET data are normalized

by region and expressed on a color scale ranging from 35% to 100% of normal. The brackets segregate three patients who

suffered focal brain injuries due to trauma (A, B) or deep brain hemorrhage (C), and two patients in PVS due to anoxic

injuries (D, E). As seen in the marked difference in overall brain metabolism, patients in PVS following anoxic injuries

demonstrate global reductions of cerebral metabolism in all brain regions. Patient C is a 49-year-old woman who suffered

successive hemorrhages from a deep, central arteriovenous malformation of her brain. Despite a 20-year period of PVS,

this patient infrequently expressed isolated words (typically epithets) not related to environmental stimulation. (From

Schiff, et al.,

105

with permission.)

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

367

further clinical evidence, the present state of

imaging technologies cannot provide alterna-