Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

tive markers of awareness. While neuroimag-

ing studies hold the promise of elucidating

underlying differences between VS/PVS and

MCS patients, at present no techniques are

able to identify awareness in such patients

unambiguously.

Owen and colleagues

119

have subsequently

developed a new imaging framework to evalu-

ate volitional responses in VS and MCS pa-

tients that address the ambiguities of the meth-

ods used in the Menon study.

114

Applying

these new methods,

120

they identified unequiv-

ocal neuroimaging evidence of a patient re-

maining in VS at 5 months following a severe

traumatic brain injury being able to follow

commands to imagine various visual scenes. The

commands were associated with activation of

appropriate areas of the cerebral cortex, de-

spite lack of an external motor response. At the

time of examination the patient showed evi-

dence of brief visual fixation, a possible transi-

tional sign for evolution into MCS.

76

Another

examination 11 months later revealed visual

tracking to a mirror, another transitional sign,

but no evidence of object manipulation or be-

havioral manifestations of command following.

Figure 9–9 shows the main result of the study.

The imaging findings demonstrated preser-

vation of cognitive function for this particu-

lar patient that the clinical bedside examina-

tion failed to reveal, and indicated a cognitive

level at least consistent with MCS. It is im-

portant to recognize that command following

is a cardinal feature of MCS that does imply

Figure 9–8. (A) A magnetic resonance image (1.5T) from the same patient illustrated in Figure 9–7C reveals destruction

of the right basal ganglia and thalamus as well as severe damage to most of the cerebral cortex of the right hemisphere.

Additional areas of damage include the left posterior thalamus and posterior parietal cortex with moderately severe

atrophy of the rest of the left hemisphere. Resting fluorodeoxyglucose-positron emission tomography measurements of the

patient’s brain demonstrated a widespread and marked reduction in cerebral metabolism to less than 50% of normal

across most brain regions. Several isolated and relatively small regions in the left hemisphere, however, expressed higher

levels of metabolism (yellow color indicates values greater than 55% of normal). Magnetoencephalographic analysis of

responses to bilateral auditory stimulation (C, D) demonstrated a time-locked response in the high-frequency (20 to 50 Hz)

range restricted to the left hemisphere reduced in amplitude, coherence, and duration compared with normal controls.

194

Source localization of the time-varying magnetic field obtained from the averaged response identified sources in the left

(D) but not right (C) temporal lobe, consistent with preservation of a response from Heschl’s gyrus. (From Schiff et al.,

117

with permission.)

368

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

communication. MCS patients may show con-

sistent evidence of command following with

visible motor responses that cannot be used to

establish communication. Neuroimaging stud-

ies in such MCS patients also show preserva-

tion of large-scale cerebral networks (see be-

low). As a result, it is unclear from the methods

used in the Owen study whether or not the

patient’s level of consciousness was consistent

with MCS or a higher level of recovery.

FUNCTIONAL IMAGING OF

MINIMALLY CONSCIOUS STATES

Only a few studies have examined brain activity

in MCS.

121

In five MCS patients,

15

O-PET

identified activation of auditory association

regions in the superior temporal gyrus not seen

in PVS patients.

122

In addition, stronger cor-

relation of the auditory cortical responses with

frontal cortical regions was observed in both

MCS patients and control subjects than in PVS

patients. Median nerve electrical stimulation

activated the entire pain network, similar to the

response in normal subjects

123

(see Figure 9–

6). These findings stress the need for analgesic

medications when MCS patients undergo pain-

ful procedures.

Multimodal imaging studies using functional

MRI activation paradigms and FDG-PET

in two MCS patients near emergence from

MCS uncovered unexpected evidence of widely

Figure 9–9. Command following in posttraumatic brain injury vegetative state (VS) at 5 months. A 23-year-old woman

with clinical examination consistent with VS, with the exception of brief periods of visual fixation, following severe

traumatic brain injury was asked to imagine playing tennis or walking throughout her own house. The regionally selective

brain activation patterns obtained from functional magnetic resonance imaging measurements for each condition were

identical to those of normal controls. (From Owen et al.,

120

with permission.)

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

369

preserved large-scale cerebral network re-

sponses

121

(Figure 9–10). Both patients suf-

fered sudden brain injuries (blunt trauma,

spontaneous intracerebral hemorrhage) leaving

them in MCS for longer than 18 months. The

acute phase of injury of each patient included

herniation to a midbrain level. This historical

feature is commonly associated with MCS and

other poor outcomes following traumatic brain

injuries as a result of focal infarction or indirect

(axonal shearing, ischemic) damage.

124

Neither

patient demonstrated consistent command fol-

lowing or functional communication (either ges-

tural or verbal) on repeated examinations. Both

patients, however, did demonstrate best re-

sponses that included command following or

occasional verbal output (single words).

Significant fluctuations in their responsive-

ness occurred across examinations. Figure

9–10 shows cortical activity for one patient and

one normal control associated with receptive

language comprehension during presentation

of 40-second narratives prerecorded by a fa-

miliar relative, presented as normal speech, and

also played as time reversed (backward). Brain

activations in response to normal speech are

shown in yellow. Selective responses to back-

ward presentations are shown in blue. Normal

speech generated robust activity in language-

related areas of the superior and middle tem-

poral gyri for both the control subject and the

MCS patient. In addition, the normal speech

stimuli produced brain activations in the MCS

patient’s brain in the inferior and middle frontal

Figure 9–10. Functional mag-

netic resonance imaging (MRI)

maps obtained during listening to

spoken narratives, in a minimally

conscious state patient (left) and

control subject (right) measured

by functional MRI. Yellow color

indicates response to spoken

narratives, blue color indicates

response to time-reversed narra-

tives, and red color indicates

regions of overlapping response to

both conditions. See text for de-

tails of paradigm. (Adapted from

Schiff et al.,

121

with permission.)

370

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

gyri, primary and secondary visual areas includ-

ing the calcarine sulcus, and precuneus. The

pattern of brain activations for normal speech

in this patient overlapped with that in the

normal controls. However, different from the

normals, neither patient activated in response to

reversed speech. The findings also indicate

that the functional MRI technique alone is in-

sufficient to characterize the presumably wide

differences in brain function that separate the

patients and the control subjects. In addition,

unlike PVS patients who fail to produce acti-

vation of polymodal association cortices in re-

sponse to natural stimuli, the two MCS pa-

tients retain potentially recruitable cerebral

networks that underlie language comprehen-

sion and expression despite their inability to

execute motor commands or communicate re-

liably. The preservation of large-scale fore-

brain networks associated with higher cogni-

tive functions such as language provides a

clinical foundation for wide fluctuations some-

times observed in MCS patients. Other inves-

tigators have obtained similar neuroimaging

findings from single MCS patients.

99,125

The same limitations of imaging techniques

for determining awareness in VS/PVS patients

also limit assessment in MCS patients. One can-

not determine whether or not the functional

MRI activations indicate awareness without

communication, and by definition these patients

cannot communicate. In addition, when they

do awaken, they typically are amnestic for this

period of time. Neuroimaging studies of visual

Figure 9–11. Diffusion tensor imaging studies of a patient with late recovery (19 years) from the minimally conscious

state. (A) Magnetic resonance imaging demonstrating diffuse atrophy. (B) Fractional anisotropy maps showing fiber tracks:

red, fibers with left-right directionality; blue, fibers with up-down directionality; green, fibers with anterior-posterior

directionality. Images show volume loss of the corpus callosum throughout the medial component and regions in parieto-

occipital white matter with prominent left-right directionality. (C) Fractional anisotropy maps obtained 18 months after

studies shown in (B) demonstrate reduction of left-right direction in parieto-occipital regions with increased anisotropy

noted in the midline cerebellum (see text). (D) Quantitative comparison of midline cerebellum fractional anisotropy versus

left-right directionality. Open circle, values obtained from patient’s first scan; open square, values obtained from second

scan; filled circles, values from 20 normal subjects. (From Voss et al.,

132

with permission.)

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

371

awareness in patients and normal subjects im-

plicate certain patterns of coactivation across

cortical networks as the principal correlates of

awareness, including coactivation of prefrontal

and parietal cortices along with the occipital-

temporal cortex.

126

Although the activation

patterns identified in the MCS patient shown

in Figure 9–10 include several of these specific

regions, the patient is unable to communi-

cate reliably to indicate whether visual or self-

reflective awareness is present. The coactiva-

tion of prefrontal, parietal, and occipital regions

suggests awareness but is potentially consis-

tentwithotherinterpretations.Similarconcerns

arise in the interpretation of the Owen

120

find-

ings shown in Figure 9–9.

In the future, functional brain imaging tech-

niques in combination with electrodiagnostics

may identify patients with rehabilitative po-

tential, and conversely, those in whom further

recovery is not expected. The introduction of

the MCS nosologic category is aimed at direct-

ing efforts to identify patients who may have

some substrate for further recovery despite

very limited behavioral evidence of awareness.

On the other hand, fragmentary cortical net-

works may remain in VS patients without her-

alding further recovery or signifying aware-

ness. The ‘‘gray zone’’ between VS and the

lower functional boundary of MCS in Figure

9–1 reflects a probable overlap region where

patients may acquire a reliable sensory-motor

loop response of very limited cerebral systems

that, despite contingency with environmental

stimuli, may not reflect awareness or poten-

tial for further recovery. It is critical, then, to

identify residual capacity as opposed to isolated

functional activity in the cortex. This will re-

quire prospective studies of large numbers of

patients with early VS, to determine if there are

indices on functional imaging that can predict

eventual improvement.

POTENTIAL MECHANISMS

UNDERLYING RESIDUAL

FUNCTIONAL CAPACITY IN

SEVERELY DISABLED PATIENTS

The neuroimaging studies reviewed above

raise the question of what mechanisms might

limit further recovery in MCS patients who

harbor widely connected and responsive cere-

bral networks. Fluctuations of cognitive func-

tion in MCS patients

91,127

(and occasional late

spontaneous emergence from MCS [see be-

low]) demonstrate an underlying residual cog-

nitive capacity in some severely injured brains.

At present, no studies have addressed this

question by systematically correlating brain

structural integrity, cerebral metabolism, and

electrophysiology across a large sample of pa-

tients with severe disability. Nonetheless, sev-

eral careful observations of variations in struc-

tural injury patterns, patterns of normal resting

metabolic activity, and abnormal brain dynam-

ics provide potentially important clues and di-

rections for future research.

Variations of Structural Substrates

Underlying Severe Disability

Clinical observations and quantitative mea-

surements of neuronal loss following complex

brain injuries do not support an invariably

straightforward relationship of recovery of cog-

nitive function that is simply graded by the

degree of vascular, diffuse axonal, and direct

ischemic brain damage. Although indirectly

measured volumetric indices do offer some

prediction of long-term outcome in PVS fol-

lowing overwhelming traumatic

71

or anoxic

brain injury,

38

pathologic studies comparing

patients remaining severely disabled following

brain injuries to those remaining in VS dem-

onstrate that severely disabled and some MCS

patients may have only focal brain damage,

whereas PVS patients suffer diffuse axonal in-

jury.

128

Severely disabled patients with diffuse

axonal injury appeared to have lesser quanti-

tative damage than PVS patients. These find-

ings suggest that significant variations in un-

derlying mechanisms of cognitive disabilities

and residual brain function accompany MCS

and other severe but less disabling brain

injuries.

It is also well known that enduring global

disorders of consciousness can arise in the

setting of only focal injuries.

129

These injuries

are typically concentrated in the rostral teg-

mental mesencephalon and paramedian thal-

amus.

112,130

Patients with moderate, diffuse

axonal injury combined with limited focal dam-

age to these paramedian structures have not

been systematically studied, but this pathology

372

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

probably plays an important role in causing

severe disability.

128,131

The paramedian tha-

lamic and upper brainstem structures are

specifically vulnerable to injury during periods

of acute cerebral edema produced by trau-

matic brain injuries, infarctions, hemorrhages,

infections, and brain tumors, as reviewed in

Chapters 3 and 4.

Recent studies suggest that slowly develop-

ing structural remodeling may be a potential

source of late recovery following severe brain

injury. Voss and associates

132

longitudinally

characterized brain structural connectivity and

resting metabolism in a 40-year-old man who

recovered expressive and receptive language

after remaining in MCS for 19 years after a

traumatic brain injury. The patient continued

to improve over the next 2 years. MRI revealed

extensive cerebral and subcortical atrophy par-

ticularly affecting the brainstem and frontal

lobes; there was marked volume loss through-

out the brain with ventricular dilation (Figure

9–11A). Diffusion tensor imaging (DTI) data

revealed severe diffuse axonal injury, as indi-

cated by volume loss in the medial corpus

callosum (Figure 9–11B, C). In contrast to the

overall severe reduction of brain connectivity

demonstrated by DTI fractional anisotropy

maps, measurements also revealed large re-

gions of increased connectivity in posterior

brain white matter not seen in 20 normal sub-

jects (Figure 9–11B). These large, bilateral

regions of posterior white matter anisotropy

were reduced in directionality when mea-

sured in a second DTI study 18 months later

(Figure 9–11C). At this time, repeat imaging

identified significant increases in anisotropy

within the midline cerebellar white matter that

correlated with significant clinical improve-

ments in motor control over the intervening

time period.

132

Figure 9–11D shows the quan-

titative changes in an index of fractional an-

isotropy and left-right fiber directions; the

open circle shows measurements at the time

of the first scan (Figure 9–11B), and the open

square shows the marked increase in frac-

tional anisotropy corresponding to the in-

creased intensity of the red region within the

midline cerebellum (Figure 9–11C). These

findings suggest the possibility of structural

changes within the patients’ white matter play-

ing a role in their functional recovery. Recent

experimental studies provide some support

for such a mechanism of late remodeling of

white matter connections after structural in-

juries

133,134

and in normal human adults.

135

Although suggestive and fascinating, indi-

vidual case studies of this sort must be inter-

preted cautiously. Nevertheless, such findings

indicate the need for larger prospective studies

examining whether slow structural changes do

arise in the setting of severe traumatic brain

injuries and, if present, whether they influence

functional outcomes.

The Potential Role of the

Metabolic ‘‘Baseline’’ in

Recovery of Cognitive Function

As discussed on page 370 and illustrated in

the example shown in Figure 9–10, the ab-

normal response to speech reversal in some

MCS patients provides a potentially impor-

tant clue to the mechanisms underlying their

profound cognitive impairment. Control sub-

jects were instructed to listen passively to the

sounds; however, the time-reversed narratives

elicited an involuntary attempt to decode the

speech. The failure of the time-reversed nar-

ratives to activate the large-scale language-

responsive networks identified by the forward

presentations in MCS patients suggests a sig-

nificant difference in the resting state of the

brain in MCS patients and control subjects.

The recruitment of a normal network activa-

tion pattern suggests that MCS patients may

require very salient stimuli to activate these

language systems (e.g., clear human speech, fa-

miliar voice, emotional content, etc.).

Raichle and colleagues have proposed

that the normal human brain has a ‘‘baseline’’

state of metabolic activation (as reflected

by oxygen uptake) reflecting ‘‘default self-

monitoring.’’

136–138

Specific areas of brain that

are active at rest (e.g., posterior cingulate cor-

tex and ventral anterior cingulate cortex

139

)

form a network that deactivates during tasks

that activate other areas of the brain. Data

obtained from these investigators provide

some evidence supporting a functional role of

a resting state of monitoring environmental

factors and an internal state that might be

sensitive to salient events such as emotionally

meaningful human speech.

138–141

Loss of sig-

nal in these regions is a common finding in

VS and partial recovery of this metabolic signal

is seen in MCS.

141,99

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

373

The very low overall resting cerebral met-

abolic rates in MCS patients generally in-

clude the posterior and ventroanterior cingu-

late regions associated by Raichle with self-

awareness. This may account for the failure to

engage functional network activation with pre-

sentation of time-reversed narratives (Figure

9–10). Specifically, a lack of a metabolically ex-

pensive ongoing self and environmental mon-

itoring process may leave the MCS brain stim-

ulus bound and limited to activations provoked

by extremely salient events. This interpretation

is supported by direct comparisons of changes

in cerebral metabolism, functional MRI signal

activation, and neuronal activity that indicate

a linear correlation of these measures.

142,143

The dissociation of low resting cerebral me-

tabolism and recruitable cerebral networks in

MCS invites speculation that patients who re-

main near the border of emergence from MCS

(see red line in Figure 9–1) may show fluctu-

ation of recruitment of these large-scale net-

works under varying internal conditions of

arousal and appearance of environmentally sa-

lient stimuli, leading to the occasional surpris-

ingly high level of response.

A further consideration is whether injuries

incurred by compression of the thalamus and

brainstem during acute herniation may un-

derlie the chronically low metabolic rates in

patients remaining in MCS despite connected