Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

are insonated on both sides through the tem-

poral bone above the zygomatic arch (of note,

up to 10% of patients may not have temporal in-

sonation windows, limiting use of this method)

and the vertebral arteries or basilar artery

through a suboccipital transcranial window.

Two types of abnormalities have been corre-

lated with brain death: (1) an absence of dia-

stolic or reverberating flow, indicating the loss

of arterial contractive force, and (2) the ap-

pearance of small systolic peaks early in sys-

tole, indicative of high vascular resistance.

Both abnormalities are associated with signif-

icant elevations of ICP. The technique is lim-

ited by the requirement of skill in the opera-

tion of the equipment and has a potentially

high error rate for missing blood flow because

of incorrect placement of the transducer. Re-

cent studies report a sensitivity of 77% and a

specificity of 100% of diagnosing brain death if

both the middle cerebral arteries and the

basilar artery were insonated; sensitivity im-

proved with increasing time of evaluation fol-

lowing initial clinical diagnosis.

24

Cerebral scintigraphy measures the failure

of uptake of the radioisotope nuclide techne-

tium (Tc) 99m hexametazime in brain paren-

chyma. This technique has shown good corre-

lation with cerebral angiography. The test can

be done at the bedside using a portable gamma

camera after injection of isotope, which should

be used within 30 minutes after its reconsti-

tution. A static image of 500,000 counts ob-

tained at several time points is recommended

(taken immediately, 30 to 60 minutes after in-

jection, and at 2 hours past injection time

25

). A

recent prospective study using 99m Tc-hex-

amethyl-propylamineoxime (HMPAO) single

photon emission tomography (SPECT) in 50

comatose and brain-dead patients to examine

cerebral perfusion found the characteristic

‘‘empty skull’’ image indicating arrest of cere-

bral perfusion in 45 of 47 brain-dead pa-

tients.

26

The bedside nuclide brain scan test is

probably the best adjunct test to confirm the

diagnosis in unclear cases. It is inexpensive,

can be done without moving a patient on a ven-

tilator, and is extremely reliable when it shows

an empty skull (see Figure 8–1). This test can

be considered a gold standard for use in diffi-

cult cases.

336

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

ELECTROENCEPHALOGRAPHY/

EVOKED POTENTIAL MEASUREMENTS

The EEG has little place in the determination of

brain death, except perhaps in those rare cases

where other clinical evidence is equivocal. An

isoelectric EEG, often termed electrocerebral

inactivity by electroencephalographers that lasts

for a period of 6 to 12 hours in a patient who is

not hypothermic and has not ingested or been

given depressant drugs, identifies forebrain

death (because the EEG does not demonstrate

brainstem activity, it can be isoelectric in pa-

tients with brainstem reflexes who are clearly

not brain dead). Silverman and associates re-

ported on a survey of 2,650 isoelectric EEGs

that lasted up to 24 hours.

27

Only three patients

in this group, each in coma caused by overdose

of central nervous system depressant drugs,

recovered cerebral function. However, Heck-

mann and colleagues

28

have reported a patient

with an isoelectric EEG following cardiac arrest

who showed residual brainstem function, in-

cluding spontaneous breathing and SPECT

evidence of cerebral blood flow, for 7 weeks

prior to death.

Electrical interference makes artifact-free

EEG or evoked potential records exceedingly

difficult to obtain in the intensive care setting.

Moreover, technical recording errors can sim-

ulate electrocerebral activity as well as electro-

cerebral inactivity and several ostensibly iso-

electric tracings must be discarded because

of faulty technique. A national cooperative

group has published technical requirements

necessary to establish electrocerebral silence

(Table 8–5), and has produced an atlas illus-

trating potential problems of interpretation

of the EEG in coma.

29

It should be noted that

the EEG is not infallible, even with anoxic-

ischemic injury. Cerebral activity may be ab-

sent on the EEG for up to several hours fol-

lowing cardiac arrest, only to return later.

30

A prolonged vegetative existence is occasion-

ally possible in such cases despite the pres-

ence of an initially silent EEG. After de-

pressive drug poisoning, total loss of cerebral

hemispheric function and electrocerebral si-

lence have been observed for as long as 50

hours with full clinical recovery.

Physicians have appropriately raised ques-

tions as to whether a few fragments of cerebral

electrical activity mean anything when they

arise from a body that has totally lost all capac-

ity for the brain to regulate internal and ex-

ternal homeostasis. Death is a process in which

different organs and parts of organs lose their

living properties at widely varying rates. Death

of the brain occurs when the organ irreversibly

loses its capacity to maintain the vital integra-

tive functions regulated by the vegetative and

consciousness-mediating centers of the brain-

stem. Not surprisingly, the time when the state

of brain death is reached often precedes the

final demise of small collections of electrically

generating cells in the cerebral hemispheres,

Figure 8–1. Cerebral metabolism in brain death measured by

18

F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography

demonstrating the unequivocal finding of an ‘‘empty skull.’’ (Sequence of images: sagittal [left]; transverse [middle]; and

coronal [right]). (From Laureys et al.,

42

with permission.)

Brain Death

337

as evidenced by the observation that 20% of 56

patients meeting other clinical criteria for

brain death had residual EEG activity lasting

up to 168 hours.

31

Thus, EEG examinations

may pick up a few patients with brainstem

death who have not yet progressed to full brain

death. Given the extremely poor prognosis of

such individuals, using EEG as a criterion for

prolonging the period of futile life support is

not a service to them.

Diagnosis of Brain Death in

Profound Anesthesia or Coma

of Undetermined Etiology

It must be repeatedly emphasized that patients

with very deep but reversible anesthesia due to

sedative drug ingestion can give the clinical ap-

pearance of brain death, and even can have an

electrically silent EEG. Furthermore, recovery

in such instances has been observed even when

the EEG showed no physiologic activity for as

long as 50 hours. Given such evidence, when

and how is one to decide in such cases that

anesthesia has slipped into death and further

cardiopulmonary support is futile? Unfortu-

nately, few empirical data provide an answer to

the question, particularly if faced with the com-

plex problem of a patient with a coma of unde-

termined origin. In such cases, the combination

of a prolonged period of observation (more than

24 hours), loss of cerebral perfusion, and exclu-

sion of other potential confounds is required.

32

It is important to test drug levels and follow the

patient until the drug is eliminated. A general

guideline proposed for known intoxications is

the following: an observation period greater

than four times the half-life of the pharmaco-

logic agent should be used.

4

Of course, the pres-

ence of unmeasured metabolites, potentiation

by additional medications, and impaired renal

or hepatic clearance are likely to complicate in-

dividual evaluations.

Pitfalls in the Diagnosis

of Brain Death

Potential pitfalls accompany the diagnosis of

brain death, particularly when coma occurs in

hospitalized patients or those who have been

chronically ill. Almost none of these will lead

to serious error in diagnosis if the examining

physician is aware of them and attends to them

when examining individual patients who are

considered brain dead. In fact, there are no

reported cases of ‘‘recovery’’ from correctly di-

agnosed brain death.

With meticulous efforts, other organs (e.g.

heart, kidney, etc.) can be sustained, but usu-

ally only for hours or days.

33,34

Prolonged sur-

vival of peripheral organs is quite rare,

35,36

so

much so that in the few reported cases, one

must question whether the clinical criteria were

correctly met. Conversely, there are several

reported cases of recovery from ‘‘cardiac’’

death,

37

the Lazarus phenomenon (not to be

confused with Lazarus sign, a spinal reflex [see

page 334]). A number of case reports describe

patients with clinical and electrocardiographic

cardiac arrest who, after failed attempts at re-

suscitation, are pronounced dead, only to be

discovered to be alive later, sometimes in the

mortuary.

38

Some of these pitfalls are outlined

in Table 8–6.

Table 8–5 Electroencephalographic

Recording for Diagnosing

Cerebral Death

1. A minimum of eight scalp electrodes and

ear reference electrodes

2. Interelectrode impedances under 10,000 ohms,

but over 100 ohms

3. Test of integrity of recording system by

deliberate creation of electrode artifact by

manipulation

4. Interelectrode distances of at least

10 cm

5. No activity with a sensitivity increased to at

least 2 mV/mm for 30 minutes with inclusion

of appropriate calibrations

6. The use of 0.3- or 0.4-second time constants

during part of the recording

7. Recording with an electrocardiogram and

other monitoring devices, such as a pair

of electrodes on the dorsum of the right

hand, to detect extracerebral responses

8. Tests for reactivity to pain, loud noises,

or light

9. Recording by a qualified technician

10. Repeat record if doubt about electrocerebral

silence (ECS)

11. Telephonic transmitted electroencephalograms

are not appropriate for determination of ECS

From Bennett et al.

29

338

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

In comatose patients, pupillary fixation does

not always mean absence of brainstem func-

tion. In rare instances, the pupils may have

been fixed by pre-existing ocular or neurologic

disease. More commonly, particularly in a pa-

tient who has suffered cardiac arrest, atropine

has been injected during the resuscitation pro-

cess and pupils are widely dilated; fixed pupils

may result without indicating the absence of

brainstem function. Neuromuscular blocking

agents also can produce pupillary fixation, al-

though in these instances the pupils are usually

midposition or small rather than widely dilated.

Similarly, the absence of vestibulo-ocular

responses does not necessarily indicate absence

of brainstem vestibular function. Like pupillary

responses, vestibulo-ocular reflexes may be

absent if the end organ is either poisoned or

damaged. For example, traumatic injury pro-

ducing basal fractures of the petrous bone may

cause unilateral loss of caloric response. Some

otherwise neurologically normal patients suf-

fer labyrinthine dysfunction from peripheral

disease that predates the onset of coma. Other

patients with chronic illnesses have suffered

ototoxicity from a variety of drugs, including

antibiotics such as gentamicin. In these patients,

vestibulo-ocular responses may be absent even

though other brainstem processes are still func-

tioning. Finally, a variety of drugs, including

sedatives, anticholinergics, anticonvulsants,

chemotherapeutic agents, and tricyclic anti-

depressants, may suppress vestibular and/or

oculomotor function to the point where oculo-

vestibular reflexes disappear.

Pitfalls in the diagnosis of apnea in comatose

patients maintained on respirators have been

discussed above.

The absence of motor activity also does not

guarantee loss of brainstem function. Neuro-

muscular blockers are often used early in the

course of artificial respiration when the patient

is resisting the respirator; if suspected brain

death subsequently occurs, there may still be

enough circulating neuromuscular blocking

agent to produce absence of motor function

when the examination is carried out. One re-

port has described the simulation of brain

death by excessive sensitivity to succinylcho-

line

39

; in this case the presence of activity in the

EEG established cerebral viability. If neuro-

muscular blockade has been recently with-

drawn, guidelines require that a peripheral

nerve stimulator be used to demonstrate trans-

mission (e.g., a train of four stimulation pulses

produces four thumb twitches).

Therapeutic overdoses of sedative drugs to

treat anoxia or seizures likewise may abolish

reflexes and motor responses to noxious stim-

uli. At least two reports document formal brain

death examinations in reversible intoxications

with tricyclic antidepressant and barbiturate

agents.

40,41

There are pitfalls in using the EEG as an

ancillary technique in the diagnosis of cerebral

death. Isoelectric EEGs with subsequent re-

covery have been reported with sedative drug

overdoses, after anoxia, during hypothermia,

following cerebral trauma, and after enceph-

alitis, especially cases of diffuse acute dissem-

inated encephalomyelitis.

5

REFERENCES

1. Mollaret P, Goulon M. [The depassed coma (prelim-

inary memoir).]. Rev Neurol (Paris) 1959; 101, 3–15.

2. A definition of irreversible coma. Report of the Ad

Hoc Committee of the Harvard Medical School to

Examine the Definition of Brain Death. JAMA 1968;

205, 337–340.

3. Uniform Laws Annotated 320 Uniform Determina-

tion of Death Act. 1990.

Table 8–6 Some Pitfalls in the

Diagnosis of Brain Death

Findings

Possible Causes

1. Pupils fixed

Anticholinergic drugs,

tricyclic antidepressants

Neuromuscular blockers

Pre-existing disease

2. No oculovestibular

reflexes

Ototoxic agents

Vestibular suppression

Pre-existing disease

Basal skull fracture

3. No respiration

Posthyperventilation apnea

Neuromuscular blockers

4. No motor activity

Neuromuscular blockers

‘‘Locked-in’’ state

Sedative drugs

5. Isoelectric

electroence-

phalogram

Sedative drugs

Anoxia

Hypothermia

Encephalitis

Trauma

Adapted from Wijdicks.

4

Brain Death

339

4. Wijdicks EF. The diagnosis of brain death. N Engl

J Med 2001; 344, 1215–1221.

5. An appraisal of the criteria of cerebral death. A sum-

mary statement. A collaborative study. JAMA 1977;

237, 982–986.

6. Wijdicks EF. Determining brain death in adults. Neu-

rology 1995; 45, 1003–1011.

7. Bates D, Caronna JJ, Cartlidge NE, et al. A prospec-

tive study of nontraumatic coma: methods and results

in 310 patients. Ann Neurol 1977; 2, 211–220.

8. Jorgensen EO. Spinal man after brain death. The uni-

lateral extension-pronation reflex of the upper limb as

an indication of brain death. Acta Neurochir (Wien)

1973; 28, 259–273.

9. President’s Commission for the Study of Ethical Prob-

lems in Medicine and Biomedical Behavioral Research

Defining Death: Medical, Legal and Ethical Issues in

the Determination of Death. 1981.

10. Shlugman D, Parulekar M, Elston JS, et al. Abnormal

pupillary activity in a brainstem-dead patient. Br J

Anaesth 2001; 86, 717–720.

11. Wijdicks EFM. Temporomandibular joint compres-

sion in coma. Neurology 1996; 46, 1774–1774.

12. Christie JM, O’Lenic TD, Cane RD. Head turning in

brain death. J Clin Anesth 1996; 8, 141–143.

13. Hanna JP, Frank JI. Automatic stepping in the

pontomedullary stage of central herniation. Neurol-

ogy 1995; 45, 985–986.

14. de Freitas GR, Andre C. Absence of the Babinski sign

in brain death: a prospective study of 144 cases. J

Neurol 2005; 252, 106–107.

15. Martı´-Fa`bregas J, Lo´pez-Navidad A, Caballero F, et al.

Decerebrate-like posturing with mechanical ventila-

tion in brain death. Neurology 2000; 54, 224–227.

16. Ropper AH. Unusual spontaneous movements in

brain-dead patients. Neurology 1984; 34, 1089–1092.

17. Saposnik G, Bueri JA, Maurin˜o J, et al. Spontaneous

and reflex movements in brain death. Neurology 2000;

54, 221–223.

18. Saposnik G, Maurino J, Saizar R, et al. Spontaneous

and reflex movements in 107 patients with brain

death. Am J Med 2005; 118(3), 311–314.

19. McNair NL, Meador KJ. The undulating toe flexion

sign in brain death. Mov Disord 1992; 7, 345–347.

20. Schafer JA, Caronna JJ. Duration of apnea needed to

confirm brain death. Neurology 1978; 28, 661–666.

21. Walker AE, Diamond EL, Moseley J. The neuropa-

thological findings in irreversible coma. A critique of

the ‘‘respirator.’’ J Neuropathol Exp Neurol 1975; 34,

295–323.

22. Lee DH, Nathanson JA, Fox AJ, et al. Magnetic

resonance imaging of brain death. Can Assoc Radiol

J 1995; 46, 174–178.

23. Sloan MA, Alexandrov AV, Tegeler CH, et al.

Assessment: transcranial Doppler ultrasonography:

report of the Therapeutics and Technology Assess-

ment Subcommittee of the American Academy of

Neurology. Neurology 2004; 62, 1468–1481.

24. Kuo JR, Chen CF, Chio CC, et al. Time dependent

validity in the diagnosis of brain death using transcra-

nial Doppler sonography. J Neurol Neurosurg Psy-

chiatry 2006; 77, 646–649.

25. Bonetti MG, Ciritella P, Valle G, et al. 99mTc HM-

PAO brain perfusion SPECT in brain death. Neuro-

radiology 1995; 37, 365–369.

26. Facco E, Zucchetta P, Munari M, et al. 99mTc-

HMPAO SPECT in the diagnosis of brain death.

Intensive Care Med 1998; 24, 911–917.

27. Silverman D, Masland RL, Saunders MG, et al. Irre-

versible coma associated with electrocerebral silence.

Neurology 1970; 20, 525–533.

28. Heckmann JG, Lang CJ, Pfau M, et al. Electrocere-

bral silence with preserved but reduced cortical brain

perfusion. Eur J Emerg Med 2003; 10, 241–243.

29. Bennett DR, Hughes JR, Korein J. Atlas of Electro-

encephalography in Coma and Cerebral Death. EEG

at the Bedside or in the Intensive Care Unit. San

Diego: Raven Press, 1976.

30. Jorgensen EO. Clinical note. EEG without detectable

cortical activity and cranial nerve areflexia as param-

eters of brain death. Electroencephalogr Clin Neu-

rophysiol 1974; 36, 70–75.

31. Grigg MM, Kelly MA, Celesia GG, et al. Electroen-

cephalographic activity after brain death. Arch Neurol

1987; 44, 948–954.

32. Practice parameters for determining brain death in

adults (summary statement). The Quality Standards

Subcommittee of the American Academy of Neurol-

ogy. Neurology 1995; 45, 1012–1014.

33. Yoshioka T, Sugimoto H, Uenishi M, et al. Prolonged

hemodynamic maintenance by the combined admin-

istration of vasopressin and epinephrine in brain death:

a clinical study. Neurosurgery 1986; 18, 565–567.

34. Hung TP, Chen ST. Prognosis of deeply comatose

patients on ventilators. J Neurol Neurosurg Psychiatry

1995; 58, 75–80.

35. Shewmon DA. Chronic ‘‘brain death’’: meta-analysis

and conceptual consequences. Neurology 1998; 51,

1538–1545.

36. Repertinger S, Fitzgibbons WP, Omojola MF, et al.

Long survival following bacterial meningitis-associated

brain destruction. J Child Neurol 2006; 21, 591–595.

37. Maleck WH, Piper SN, Triem J, et al. Unexpected

return of spontaneous circulation after cessation of

resuscitation (Lazarus phenomenon). Resuscitation

1998; 39, 125–128.

38. Mullie A, Miranda D. A premature referral to the

mortuary. Cerebral recovery with barbiturate therapy.

Acta Anaesthesiol Belg 1979; 30, 145–148.

39. Tyson RN. Simulation of cerebral death by succinyl-

choline sensitivity. Arch Neurol 1974; 30, 409–411.

40. Grattan-Smith PJ, Butt W. Suppression of brainstem

reflexes in barbiturate coma. Arch Dis Child 1993; 69,

151–152.

41. Yang KL, Dantzker DR. Reversible brain death. A

manifestation of amitriptyline overdose. Chest 1991;

99, 1037–1038.

42. Laureys S, Owen AM, Schiff ND. Brain function in

coma, vegetative state, and related disorders. Lancet

Neurol 2004; 3, 537–546.

340

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Chapter

9

Prognosis in Coma and Related

Disorders of Consciousness,

Mechanisms Underlying Outcomes,

and Ethical Considerations

INTRODUCTION

PROGNOSIS IN COMA

PROGNOSIS BY DISEASE STATE

Traumatic Brain Injury

Nontraumatic Coma

Vascular Disease

Central Nervous System Infection

Acute Disseminated Encephalomyelitis

Hepatic Coma

Depressant Drug Poisoning

VEGETATIVE STATE

Clinical, Imaging, and Electrodiagnostic

Correlates of Prognosis in the

Vegetative State

MINIMALLY CONSCIOUS STATE

Late Recoveries From the Minimally

Conscious State

LOCKED-IN STATE