Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

is usually less

than 100), whereas metabolic acidosis with re-

spiratory compensation suggests postseizure lactic

acidosis.

Table 5–9 Prodromal Symptoms in

53 of 85 Patients With Basilar

Artery Occlusion

Symptom

No. of

Patients

Vertigo, nausea

26*

Headache, neckache

18

Hemiparesis

9

Double vision

9

Dysarthria

9

Hemianopia

5

Hemihypesthesia

5

Tinnitus, hearing loss

5

Drop attack

4

Confusion

3

Other

6

*Only four of these patients did not experience other

prodromal symptoms.

214

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Intermittent or Sustained Hypoxia

Intermittent hypoxia is exemplified by dimin-

ished cognitive functions and sometimes acute

delirium in patients suffering from obstructive

sleep apnea.

162

Sustained hypoxia is illustrated

by delirium and sometimes focal neurologic

signs that occur in young people at altitudes

above 10,000 feet (3,000 meters).

163,164

These

disorders are fully reversible. In addition, ex-

treme degrees of anemia or low arterial oxy-

genation due to myocardial infarction, conges-

tive heart failure, and pulmonary disease can,

under appropriate circumstances, produce de-

lirium, stupor, or coma. This is particularly true

when more than one cause of hypoxia is pres-

ent. For example, a myocardial infarct may

cause encephalopathy in moderately anemic

elderly subjects who also have chronic pul-

monary disease. Happily, often correcting only

one of the problems may ameliorate the en-

cephalopathy.

Multifocal cerebral ischemia occurs in a

number of conditions affecting the arterial

bed or its contents. Hypertensive encepha-

lopathy,

165

also referred to as hyperperfusion

encephalopathy

166

or posterior reversible

leukoencephalopathy (PRES),

167

is relatively

rare, but often misdiagnosed. Its importance

lies in the fact that if the disorder is ap-

propriately identified and treated, it is usually

(but not always) reversible. Formerly associ-

ated only with acute hypertensive emergen-

cies, particularly eclampsia, the illness is now

seen in a variety of settings including after the

administration of cyclosporin or tacrolimus, as

well as after several cancer chemotherapeutic

agents.

168,169

It is also seen in a slightly dif-

ferent form after carotid endarterectomy and

in a variety of small vessel diseases including

systemic lupus erythematosus, scleroderma,

and cryoglobulinemia. In one series of 110

patients, 30 suffered from pre-eclampsia or

eclampsia and 24 from cyclosporin or tacroli-

mus neurotoxicity.

166

Most but not all of the

patients in whom the disorder is induced by

chemotherapy are also hypertensive, although

the hypertension may be quite transitory and

missed unless the patient’s blood pressure is

being monitored. Typically the patient, previ-

ously neurologically normal, complains of se-

vere headache and may become agitated, lead-

ing to progressive confusion, delirium, stupor,

or coma. Many patients suffer from focal or

generalized seizures and multifocal neurologic

signs, especially cortical blindness, but also

hemiplegia or other focal signs. On neurologic

examination, one clue is retinal artery spasm

and papilloretinal edema; retinal exudates may

also be present.

The imaging findings are characteristic and

best seen on MRI

168

(CT scans may be normal

or may show hypodensity in the parietal-

occipital areas bilaterally). The MRI shows

increased intensity on T2 and fluid-attenuated

inversion recovery (FLAIR) images bilaterally

and often symmetrically involving the poste-

rior hemispheres and, less commonly, the cer-

ebellum, thalamus, brainstem, and splenium

of the corpus callosum. Rarely, more frontal

areas may be involved as well. T1 images may

show hypointensity in the same areas and oc-

casionally contrast enhancement. Diffusion-

weighted images are usually normal, but in

its more severe form, may indicate restricted

diffusion. Perfusion studies demonstrate hy-

perperfusion in the areas of abnormal signal.

These MR findings are characteristic of vaso-

genic cerebral edema. Abnormal diffusion im-

ages indicate cerebral ischemia or infarction

and suggest a poorer prognosis.

The pathogenesis of the disorder is believed

to be a breakdown of the blood-brain barrier

resulting from damage to endothelial cells when

hypertension exceeds the boundaries of auto-

regulation and small vessels dilate, opening the

blood-brain barrier. Other factors that also

play a role include up-regulation of aquaporin-

4 (a water channel in cerebral blood vessels

that is also up-regulated in normal preg-

nancy),

170

interleukin-6 (an inflammatory cy-

tokine that opens the blood-brain barrier), and

nitric oxide, which induces vasodilation, par-

ticularly when intravascular flow rates are high,

overcoming autoregulation.

165

The posterior

distribution of the changes is not understood,

but may be a result of the tendency for swell-

ing of the medial temporal lobes to compress

the posterior cerebral arteries, which may

further diminish blood flow to this territory.

In less severe cases neuropathologic find-

ings only reveal edema of white matter,

171

and

if treated (e.g., for pre-eclampsia), the MRI

changes and functional impairment may

be entirely reversible. In more severe cases,

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

215

microangiopathy with endothelial swelling and

fibrinoid necrosis of small vessels and some-

times frank infarction occurs.

172

The treatment consists first of recognizing

the syndrome and lowering the blood pres-

sure. Blood pressure lowering should be done

judiciously, preferably in an intensive care unit

with an arterial line in place. Most authorities

recommend reduction of mean arterial pres-

sure by no more than 20% to 25% within a

period of minutes to a couple of hours; more

rapid reduction may lead to cerebral infarc-

tion.

173

In patients with eclampsia or pre-

eclampsia, intravenous magnesium sulfate has

been shown in controlled trials to improve

outcome, perhaps by its action as a vascular

calcium channel blocker.

174

The blood pressure may not be very high,

particularly in children in whom resting blood

pressure is usually quite low, or in pregnant

women in whom the resting blood pressure is

usually considerably lower than other adults.

In fact, in a pregnant woman, an increase in

blood pressure to a level that is still in the high

normal range (e.g., 140/90) may be sufficient

to cause the symptoms. Often, these patients

present with a migrainous syndrome in the

predelivery period or up to 2 weeks after de-

livery. It is the sudden rise from baseline level

that causes the problem. In many patients, at

the time the illness is recognized the blood

pressure has already returned toward normal

and these patients need only be treated with

careful observation.

Patient 5–8

A 63-year-old man with a history of hypertension

who had been complaining of headache for ap-

proximately 2 months was brought to an emer-

gency department having been found unconscious

in his home. When he arrived at the emergency

department he was poorly responsive and had

a right hemiplegia. His blood pressure was 200/

130 mm Hg. An MR scan revealed large T2 and

FLAIR hyperintense lesions in both posterior hemi-

spheres with a rim of contrast enhancement sur-

rounding the larger left-sided lesion (Figure 5–6).

His physicians, concerned about the enhancing

lesions representing a tumor, undertook an exten-

sive workup, which included two lumbar punc-

tures, which were unrevealing; a PET image of the

Figure 5–6. Posterior reversible leukoencephalopathy.

Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) image (A)

and contrast-enhanced T1 (B). This was the magnetic

resonance imaging (MRI) scan that led to the brain biopsy

in Patient 5–8. The area of enhancement at the margin

was interpreted as compatible with a glioma. (MRI courtesy

Dr. Alexis Demopoulos.)

216

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

brain, showing decreased activity in the involved

regions; and a body PET, which was negative. The

family was informed that he probably had a brain

tumor and a brain biopsy was performed that re-

vealed only edematous tissue. Finally, attempts

were made to control his blood pressure. He re-

mained confused for 7 days and then began to

improve. An MR scan done a week later continued

to reveal hyperintensity on the FLAIR image with

the added changes in the cerebellum and brain-

stem. The patient continued to improve and his

neurologic signs eventually returned to normal

with complete resolution on the MR scan. He was

discharged on antihypertensive agents.

Disseminated intravascular coagulation is

characterized by the intravascular activation

of coagulation leading to occlusion of multiple

small vessels. It has several different causes,

175

including sepsis,

176

trauma (particularly head

injury),

177

malignancy,

178

hepatic failure, and

several severe toxic and immunologic reac-

tions.

179

The disorder may cause either small

cerebral infarcts or cerebral hemorrhages in-

cluding subdural hematomas. On the other

hand, diffuse vascular plugging, particularly

on the venous side, may reduce CBF so that

the neurologic symptoms are nonspecific and

include fluctuating focal neurologic signs, de-

lirium, and sometimes stupor or coma. The

diagnosis is established by examination of co-

agulation factors in the blood.

180

The presence

of disseminated intravascular coagulation in an

illness such as sepsis or head trauma confers a

poor prognosis.

Cerebral malaria is a common and feared

complication of infection with Plasmodium

falciparum. In adults it is generally part of

multiorgan failure and is characterized by de-

lirium, stupor, or coma usually following a gen-

eralized seizure. Patients often have disconju-

gate eye movements and may have flexor or

extensor rigidity. Mortality in adults is about

20% and most deaths occur within 24 hours of

the onset of the illness. Because the enceph-

alopathy follows systemic manifestations of

malaria (i.e., chills and fever), the diagnosis

is not difficult. About 15% of patients have

retinal hemorrhages, which aid in the diagno-

sis. The pathogenesis of the disorder includes

obstruction of the cerebral microvasculature.

There may be raised ICP with edema, both

vasogenic and cytotoxic. The disorder may

be complicated by hypoglycemia and the se-

quelae of generalized convulsions.

181

Fat embolism, frequently a complication of

skeletal trauma particularly involving fracture

of the large, long bones that contain substantial

amounts of marrow, is characterized by the

release of fat droplets that plug small vessels

from the marrow into the venous circulation.

These may be sufficiently compliant to squeeze

through lung capillaries, reaching the arte-

rial circulation and causing diffuse plugging

of small arterioles and capillaries. Two clinical

syndromes arise from fat embolus. The first, or

pulmonary syndrome, is a result of the initial

multiple pulmonary microemboli that lead to

progressive hypoxia with resulting tachypnea

and hypocarbia (similar to other forms of pul-

monary embolus). The hypoxia can be initially

corrected by oxygen, but if the emboli occlude

enough alveolar capillaries, the patient even-

tually develops respiratory failure. The second,

or cerebral syndrome, is characterized by con-

fusion, lethargy, stupor, or coma.

182

Charac-

teristically, the symptoms are not present im-

mediately following the traumatic injury, but

rather after a period of several hours to as long

as 2 or 3 days during which the fat emboli pass

from the pulmonary to the arterial circulation.

The patient becomes lethargic and, in fulmi-

nant instances, comatose. Accompanying the

diffuse neurologic signs of stupor and coma

can be a variety of focal signs including focal

seizures, hemiparesis, or conjugate deviation of

the eyes. The diagnosis can be difficult to es-

tablish in mild to moderately severe cases. In

severe or fulminating instances, a characteris-

tic petechial rash usually develops over the

neck, shoulders, and upper part of the anterior

thorax on the second or third day after injury.

Biopsy of the petechiae reveals lipid emboli in

small vessels. However, because standard tis-

sue processing involves delipidation, it is nec-

essary to alert the pathologist to the possibil-

ity of fat emboli so that frozen tissue sections

can be stained for fat. Similar petechiae may

be seen in the conjunctivae and eye grounds.

Magnetic resonance spectroscopy (MRS) sug-

gests the presence of lipid in the brain before

there is evidence of cerebral hypoxic ischemia

due to small vessel occlusions.

183

Later, the

MRI gives evidence of multiple high-intensity

lesions on diffusion-weighted image present-

ing as bright spots on a dark background

(star field patterns).

184

The prognosis with

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

217

supportive care is good, and patients who

survive an acute episode usually recover with-

out significant neurologic residua. An occa-

sional patient may suffer prolonged coma

usually with diffuse cerebral edema.

185

Sili-

cone emboli injected for cosmetic purposes

may mimic the fat embolism syndrome.

186

HISTORICAL VIGNETTE

Patient 5–9

A previously healthy 27-year-old woman was ex-

amined through the courtesy of Dr. Philip Swan-

son of the University of Washington, Seattle. While

skiing, she suffered a noncompound fracture of the

left tibia and fibula. Except for pain, her condition

was uncomplicated until 36 hours later when

nurses recorded that she was not making verbal

responses. Shortly thereafter, she received pento-

thal sodium and nitrous oxide-oxygen anesthesia

for closed reduction of the fracture and failed to

awaken postoperatively. Examination revealed

intact pupillary responses and intermittent abnor-

mal extensor posturing of the extremities, more on

the left than the right. Blood gases showed a PaO

2

of 60 mm Hg and PaCO

2

of 20 mm Hg. Fat drop-

lets were found in the urine and the CSF, and

successive small numbers of petechial hemor-

rhages appeared in the optic fundi and the con-

junctivae. No episode of hypotension or cardiac

arrhythmia was ever recorded.

Seven days after the onset of coma, the woman

lay in an eyes-open state with roving eye move-

ments and gave no sign of psychologic awareness.

Constant posturing of the head and extremities

was present. She perspired heavily and chewed

briskly during times that the eyes were open. There

was hypertonus in all four extremities with the

postures as noted. The left leg remained in a cast.

The patient remained in a vegetative state for

another 48 hours, then began to talk and follow

commands. Her somatic neurologic defects grad-

ually subsided. Successive psychologic tests re-

flected gradual intellectual improvement. Four

months following the accident, the neurologic

examination showed that she had returned to nor-

mal. She scored 100 on the Wechsler Adult Intel-

ligence Scale and 110 on the Memory Scale. She

returned to full employment.

Comment: This patient had a characteristic

course for fat embolism, so that despite the lack

of scanning available at the time, the diagnosis

is clear and the natural history of the disorder is

apparent.

Cardiopulmonary bypass surgery results in

virtually continuous bombardment of the brain

with emboli. These may be recorded during

surgery with intracranial Doppler monitoring.

The embolic barrage results in four different

patterns of neurologic complications

187

: cere-

bral infarction, postoperative delirium, tran-

sient cognitive dysfunction, and long-term cog-

nitive dysfunction. Infarction occurs in 1% to

5% of patients; a postoperative delirium com-

plicates 10% to 30% of patients. The delirium is

often hyperactive and florid, usually beginning

1 or 2 days after the operation and persisting for

several days (see page 283). Short-term cog-

nitive dysfunction has been reported in 30%

to 80% of patients, with long-term cognitive

changes in 20% to 60% of patients. In addi-

tion to the multiple emboli, hypotension during

anesthesia with hypoxia during extracorporal

circulation may contribute to this outcome.

Early reports suggested that there was perma-

nent cognitive dysfunction after pulmonary

bypass surgery. On the other hand, recent re-

ports

188

conclude that control groups with sim-

ilar levels of coronary artery disease also have

worse cognitive scores than healthy controls.

Emboli to the brain from the heart originate

from cardiac valves infected with bacteria,

189

from cardiac valves encrusted with fibrin-

platelet vegetations in patients with nonbacte-

rial thrombotic endocarditis,

190

from prosthetic

cardiac valves,

191

and from cardiac thrombus or

cardiac myxoma.

192

Depending on the size and

number of the emboli, the vessels in which they

lodge, and the rapidity of their resolution, pa-

tients can present with either focal signs due to

fairly large cerebral infarcts or more diffuse

neurologic signs including delirium and stupor,

either accompanied or unaccompanied by fo-

cal neurologic signs. Patients with nonbacterial

thrombotic endocarditis are more likely to ex-

hibit a pattern of numerous small infarcts in

multiple territories than are patients with infec-

tive endocarditis, who are more likely to have

lesions restricted to a single territory.

193

An

MRI showing multiple areas of abnormality,

only some of which are positive on diffusion-

weighted image, indicates multiple infarcts

of different ages. If the abnormalities are in

218

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

several different vascular territories, it is likely

that the emboli come from a central source,

such as the heart or aorta. Echocardiography

helps establish the diagnosis. If transthoracic

echocardiography is negative, a transesophageal

echocardiogram may establish the diagnosis.

194

Patient 5–10

A 58-year-old man was admitted to the hospital for

left-sided weakness. He had lost about 30 pounds

over the previous 2 months, and on general ex-

amination he had a distended liver. On examina-

tion he was slightly lethargic, but other cognitive

functions were intact. There was weakness of ad-

duction of the left eye on looking to the right, with

nystagmus in the abducting eye. He showed left

upper motor neuron facial paresis and weakness of

his left arm and leg. In addition, there was loss of

appreciation of the position of his left limbs in

space. CT scan disclosed both a right middle ce-

rebral artery distribution infarct as well as a small

infarct in the paramedian portion of the upper

pons. Because these infarcts were apparently in

two different vascular distributions, a central cause

of emboli was suspected.

CT of the abdomen disclosed a mass in the head

of the pancreas, diagnosed as pancreatic carci-

noma, as well as multiple liver metastases. Trans-

thoracic and transesophageal echocardiogram was

negative, as was heart rhythm monitoring. Blood

coagulation testing showed a mild elevation of the

prothrombin time and elevated fibrin degradation

products. He subsequently had fluctuating drows-

iness and passed into a coma, and a decision was

made by the family to provide only comfort care.

He died several days later.

At autopsy, the diagnosis of metastatic pan-

creatic carcinoma was confirmed. Examination of

the heart disclosed vegetations on the mitral valve

consisting of fibrin-platelet thrombi. There was dif-

fuse thrombosis in both arteries and veins within

the brain and the kidneys, but limited evidence of

disseminated coagulation in other organs.

Comment: Coagulopathies, including dissem-

inated intravascular coagulation, venous throm-

bosis (which may cause paradoxic emboli),

nonbacterial thrombotic endocarditis, or some

combination of these syndromes, are a common

cause of stroke in patients with cancer. Hemato-

logic signs and involvement of other organ systems