Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

but PCR for JC virus is positive; the EEG is usu-

ally diffusely or multifocally abnormal. The MRI

is characterized by multiple discrete areas of

white matter with hyperintensity on the FLAIR

image, but there is often no enhancement with

gadolinium, indicating a minimal inflammatory

response; those who do mount an inflammatory

response have a better prognosis.

468

The pathology is one of diffuse multifocal

demyelination of white matter, with oligoden-

droglial nuclei containing eosinophilic inclu-

sions, viral particles, and bizarre giant astro-

cytes, suggesting neoplastic transformation.

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

279

Epilepsy

Seizures are characterized by intense, repeti-

tive neuronal discharge followed by postictal

metabolic cerebral depression of varying de-

grees and duration. In general, this requires re-

entrant neuronal circuits that mainly occur in

the forebrain when lesions involve the struc-

tures of the cortical mantle. In the experi-

mental animal, one can demonstrate that major

seizures produce a 200% to 300% increase in

cerebral metabolic demand, a substantial de-

gree of systemic hypertension, and an enor-

mously increased CBF.

469

Repetitive convul-

sions result in a progressive, abnormal increase

in the permeability of the blood-brain bar-

rier.

470

If substrate depletion or a relative de-

cline in blood flow occurs during seizures, the

brain maintains its metabolism by the con-

sumption of endogenous substrates. With sus-

tained status epilepticus in such animals, pro-

gressive hypoxic-ischemic structural neuronal

damage results soon after. Similar but neces-

sarily less comprehensive analyses indicate that

seizures cause comparable changes in the hu-

man brain.

Postictal coma in humans ranges in intensity

from complete unresponsiveness to stupor;

protracted deep unresponsiveness lasting more

than 15 to 30 minutes suggests continued non-

convulsive seizures or extension of an under-

lying structural lesion that caused the seizure.

Although rare, postictal coma may persist for

up to 24 hours without the presence of struc-

tural brain injury. In such instances, one should

suspect nonconvulsive status epilepticus.

471

Postictal patients in coma usually are hyper-

pneic until the individual clears the lactic aci-

demia produced by the repetitive firing of ner-

ves and muscles of the convulsion during a

period of impaired breathing; pupillary light

reflexes are intact and oculovestibular re-

sponses active. The motor system usually is

unremarkable except for extensor plantar re-

sponses in about half the patients. When a

patient is first discovered during the period of

postictal unresponsiveness, it is often difficult

to determine the cause. However, the diagnosis

is clarified quickly because the patient usually

rapidly awakens to give his or her history. The

problem the physician most frequently faces is

retrospective: Was a past, unobserved episode

of unconsciousness caused by epilepsy or syn-

Figure 5–12. Progressive multifocal leukoencephalopa-

thy. This 45-year-old man with AIDS became confused

and disoriented. Examination revealed a mild right hemi-

paresis. Spinal fluid was positive for JC virus. The magnetic

resonance image revealed multiple areas hyperintense on

the FLAIR image (A) and hypointense on T1 (B). He

gradually became more stuporous, went into a coma, and

died. Autopsy revealed progressive multifocal leukoence-

phalopathy.

280

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

cope? In three conditions, coma associated

with seizures can be sufficiently prolonged to

present diagnostic problems.

The first instance is status epilepticus,

472

a

series of generalized convulsions occurring at

intervals so closely spaced (i.e., every few min-

utes) that consciousness is not regained be-

tween them. This state strikes about 10% of

patients with untreated or inadequately treated

epilepsy and often follows the abrupt with-

drawal of anticonvulsants. Status epilepticus is

a serious medical emergency since the cumu-

lative systemic and cerebral anoxia induced by

repeated generalized seizures can produce ir-

reversible brain damage or death; its diagnosis is

readily made when repeated convulsions punc-

tuate a state of otherwise nonspecific coma.

A second example of prolonged coma, stu-

por, or delirium following seizures can occur in

elderly patients with an epileptogenic scar or

lesion (e.g., from past cerebral infarction) who

also suffer from cerebral vascular insufficiency

or mild to moderate senile cerebral degenera-

tion with dementia. In these patients, the

enormous cerebral metabolic demand imposed

by the seizures, plus systemic hypoxemia dur-

ing the attack, often is sufficient to compromise

an already borderline cerebral function and

produce several hours of postictal coma fol-

lowed by several days of delirium. Most such

patients ultimately recover their preseizure

cerebral function, but each attack risks dam-

aging more and more brain, making effective

prevention and prompt treatment important.

A third condition in which sustained coma

may be associated with seizures occurs when

the loss of consciousness is not simply postictal,

but is the result of a cerebral disease that also

caused the seizures. Many underlying destruc-

tive and metabolic cerebral disorders produce

both seizures and coma and must be differen-

tiated by other signs, symptoms, and laboratory

studies. If one takes previously healthy patients

in our own series, a single or brief series of

convulsions was followed by sustained uncon-

sciousness only when caused by acute enceph-

alitis, encephalomyelitis, or acute hyponatremia.

However, one may not always have the history

available, and many other structural lesions of

brain can cause repetitive convulsions followed

by a prolonged postictal stupor. It is an axiom of

treatment that convulsions should be stopped

as promptly as possible, as both the seizures

themselves and the accompanying systemic hy-

poxemia are sources of potentially serious brain

damage.

Not all patients with epilepsy have convul-

sions. Nonconvulsive status epilepticus is char-

acterized by delirium, stupor, or coma result-

ing from generalized seizure activity without or

with only minor motor activity. In one series of

236 comatose patients with no overt clinical

seizure activity, EEG demonstrated that 8% of

patients met criteria of nonconvulsive status

epilepticus. In this series, the definition inclu-

ded ‘‘continuous or nearly continuous electro-

graphic seizure activity lasting at least 30 min-

utes.’’

473

The diagnosis can be suspected if the

patient has a history of risk factors such as

noncompliance with anticonvulsant drugs

474

or

a careful neurologic examination reveals par-

ticular abnormalities such as subtle motor ac-

tivity (particularly twitching of the face and

distal extremities

474

) or intermittent bouts of

nystagmoid eye movements. If the EEG iden-

tifies unequivocal continuous epileptic activi-

ty,

475

the diagnosis is established. Unfortuna-

tely, an electrographic diagnosis is often

difficult. Patients may have electrographic ac-

tivity that suggests seizures but may simply

represent diffuse brain damage, or the sei-

zure activity may occur in a part of the brain,

such as the medial temporal or orbitofrontal

cortex, from which it may be difficult to record

electrographic seizure activity. When the diag-

nosis is strongly suspected, a trial of an intra-

venous anticonvulsant (usually a benzodiaze-

pine) may be warranted. Improvement in both

the EEG and the patient’s clinical state con-

firms the diagnosis. The disorder carries a poor

prognosis, probably related more to the un-

derlying cause of the nonconvulsive status ra-

ther than the seizure activity itself.

476

Mixed Metabolic Encephalopathy

All too often, clinical signs and symptoms

suggest that a stuporous or comatose patient is

suffering from a diffuse metabolic disorder of

brain, but laboratory evaluation either reveals a

variety of modest abnormalities, none of which

appears severe enough to be responsible for

the patient’s abnormal state of consciousness,

or there is no metabolic or toxic abnormality

detected. In the first instance, the additive ef-

fect of multiple mild metabolic abnormalities

may lead to a severe encephalopathy, which

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

281

can sometimes be remedied by correcting any

one of the modest abnormalities.

321

Patient 5–28

A 74-year-old man with disseminated carcinoma

of the prostate was admitted to hospital confused

and disoriented. The findings on general physi-

cal examination included normal vital signs, ca-

chexia, and an enlarged liver. He was stuporous

but arousable by noxious stimuli. When aroused,

he was confused and disoriented. His respirations

were 16 per minute, his pupils were 2 mm and

reactive, and there was a full range of ocular

movement to doll’s head maneuver. He withdrew

all four extremities appropriately, deep tendon

reflexes were hyperactive, and plantar responses

were flexor. When he was roused to hold his

hands outstretched, there was bilateral asterixis.

The remainder of the segmental neurologic ex-

amination was within normal limits. Laboratory

abnormalities included a hemoglobin of 8 g/dL, a

calcium of 11.5 mg/dL, a grossly elevated alkaline

phosphatase, and modestly elevated liver en-

zymes. The CT scan showed modest cerebral at-

rophy. Arterial blood gases revealed an oxygen

tension of 55 mm Hg, a pH of 7.49, and a PCO

2

of

30 mm Hg. A small infiltrate was present in the

right middle lobe of the lung on chest x-ray. A

diagnosis of mixed metabolic encephalopathy was

made with anemia, hypoxia, liver metastases, and

hypercalcemia all playing a role.

Oxygen given by nasal prongs raised the arterial

blood PO

2

but failed to change his clinical state.

Two units of blood raised his hemoglobin to 10 g/

dL; when this was combined with the oxygen, he

awoke and, although disoriented at the time, was

otherwise alert and behaved appropriately. At the

time he awakened, no change had developed in

his serum calcium or abnormal liver function tests.

A more difficult problem arises when no

metabolic or toxic abnormalities are detected.

In that circumstance, the first step in diagnosis

should be to check all medications the patient

has received in the past 48 hours. Barring sed-

ative or narcotic drugs, one should check the

platelet count and coagulation profile. Some of

these patients have subsequently proved to have

disseminatedintravascularcoagulationwithneu-

rologic symptoms appearing before coagula-

tion profiles became abnormal. In others, a bio-

chemical defect present prior to the patient’s

being examined may have left residual brain

damage even though the underlying biochemi-

cal abnormality has been corrected. Carbon mo-

noxide poisoning and hypoglycemia are exam-

ples of this. In still other patients, drug ingestion

with chemical substances not detected by usual

laboratory tests may be the cause. In some pa-

tients, the diagnosis is never established, and

one must presume that some unidentified toxin

or not understood metabolic abnormality was

present. When faced with such a problem, the

physician should apply supportive therapy as

outlined in Chapter 7 while continuing to search

diligently to identify metabolic abnormalities as

the illness pursues its course.

ACUTE DELIRIOUS STATES

Delirium and confusional states usually pre-

cede metabolic stupor or coma and can be the

presenting problem in many of the diseases

described in this chapter or listed in Table 5–1.

An additional group of disorders cause a severe

and acute delirium that is usually self-limited,

but may, occasionally, be fatal if not appro-

priately treated. Because these states usually

do not cause stupor or coma, they have not

been discussed elsewhere in this text, but they

are responsible for acute changes in the state

of consciousness that often challenge and per-

plex the physician. Two such entities, both drug

withdrawal syndromes, particularly alcohol, and

postoperative delirium, are discussed here.

The clinical picture of these two states can be

similar. A patient who was previously alert and

oriented (although frequently with some un-

derlying mild dementia) suddenly becomes

restless. His or her affect changes such that

while previously calm, he or she becomes agi-

tated, fearful, or depressed, and emotionally

labile. The patient is less able than previously to

give attention to his or her environment; minor

defects in cognitive functions can be detected

on careful testing if the patient will cooperate.

Most of the patients become insomniac, and

many are paranoid and misinterpret sensory

stimuli, both auditory and visual. They often

hallucinate. Autonomic dysfunction including

tachycardia, hypertension, diaphoresis, dilated

pupils, and at times fever is common. (Fever

282

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

should never be dismissed simply as a result of

delirium until a careful search has ruled out

infection, which may contribute to the genesis

of the delirium.) In its florid form, the patient is

tremulous, extremely restless, and often fear-

ful; asterixis and multifocal myoclonus may be

present. Many patients are totally disoriented

but may elaborately describe an incorrect en-

vironment. When the delirium is severe, such

patients are so restless that they cannot lie still,

and their thrashing and rolling about in bed

may damage a recently operated site and put

additional strain on an impaired cardiovascular

system. They are so distractible that cognitive

testing is impossible. They may engage equally

the examiner and imaginary figures in conver-

sation. The speech is so dysarthric that even

when the delirious patient does reply correctly

to questions, he or she often cannot be under-

stood. If untreated, the agitation of delirium

may lead to exhaustion and even death. How-

ever, even the most severe of the delirious

states, delirium tremens, has only a modest

mortality if treated with appropriate sedative

therapy. As indicated in Chapter 1, a stroke in

the nondominant temporal or parietal lobe can

sometimes cause an acute delirious state.

Drug Withdrawal Delirium

(Delirium Tremens)

The most common of the acute and florid de-

lirious states is delirium tremens. Although it is

caused by withdrawal of alcohol and generally

follows complete cessation of drinking, usually

by 3 to 4 days, it may occur in a patient still

drinking a diminished amount of ethanol.

Similar clinical findings may follow benzodi-

azepine, barbiturate, or other sedative drug

withdrawal.

477,478

In each of these withdrawal

states generalized convulsions may, indepen-

dent of the delirium, also occur. Particularly

perplexing to the physician are those patients

not known to be alcoholics or chronic sedative

drug users who enter the hospital for elective

surgery and, during the course of workup or

shortly following the operation, become acutely

delirious. The disease generally runs its course

in less than a week. If treated with sedative

drugs and good supportive therapy, most pa-

tients recover fully, although a mortality rang-

ing from 2% to 15% has been reported from

various sources. Much of this mortality is prob-

ably due to other complications of alcoholism,

such as liver failure, or to sympathetic activation

that commonly accompanies the disorder. The

pathogenesis of drug withdrawal syndromes may

depend on their effect on receptors, particularly

NMDA and GABA

A

receptors. NMDA recep-

tors are up-regulated during chronic alcohol

exposure and because it is a GABA

A

potentia-

tor, GABA

A

receptors may be down-regulated.

Hence, abrupt cessation increases brain excit-

ability leading to clinically evident anxiety, irri-

tability, agitation, and tremor.

479

Postoperative Delirium

Postoperative delirium is one of the most florid

and frightening postoperative complications to

confront the surgeon. Its incidence is un-

known, but may affect 20% to 60% of elderly

patients after operation for hip fracture or

cardiac surgery.

480

The clinical picture may

vary from mild cognitive impairment to an

acute confusional state resembling delirium

tremens (see above). Factors include older age,

previous cognitive impairment, anemia, elec-

trolyte abnormalities, a history of alcoholism,

narcotic or benzodiazepine use, and a history of

cerebral vascular disease.

480

In a group of 818

patients in a surgical intensive care unit, de-

lirium developed in 11%.

481

Cardiac surgery

was not a risk factor, but respiratory dysfunc-

tion, infections, anemia, hypocalcemia, hypo-

natremia, azotemia, liver function abnormali-

ties, and metabolic acidosis were.

The pathogenesis is unknown. It is probably

multifactorial including cerebral emboli after

hip or cardiac surgery,

482

anesthesia, use of opi-

oids or other sedative drugs, sleep deprivation,

circadian disorientation in an intensive care

unit, and pain. In most instances the outcome

is benign, but some patients succumb probably

due to their original medical illness while still

encephalopathic.

Intensive Care Unit Delirium

Acute delirium frequently occurs in patients

hospitalized in intensive care units. Many such

patients are postoperative, and all the factors

listed under postoperative complications un-

doubtedly play some causal role. Wilson, how-

ever, found that the incidence of postoperative

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

283

delirium in an intensive care unit without

windows was more than double that in patients

housed in a unit with windows.

483

He con-

cluded that sensory deprivation, which results

in dissociation from normal circadian cues, was

a factor in postoperative delirium. The findings

stress the importance of environmental stimu-

lation to help potentially confused patients

orient themselves.

Drug-Induced Delirium

Myriad drugs, both licit and illicit, can cause

acute delirium. Some of these are listed in

Tables 5–12 and 5–13, but these are only par-

tial listings. Any patient, particularly an elderly

one who develops an unexplained acute delir-

ium, should be considered as having a drug

intoxication until proved otherwise. In addition

to the supportive care given for delirium, all

drugs not essential for maintenance of life

should be withdrawn until it can be determined

that they are not contributing to the patient’s

confusion.

REFERENCES

1. Meagher DJ, O’Hanlon D, O’Mahony E, et al. Rela-

tionship between symptoms and motoric subtype of

delirium. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12(1),

51–56.

2. Kanard A, Frytak S, Jatoi A. Cognitive dysfunction in

patients with small-cell lung cancer: incidence, causes

and suggestions on management. J Support Oncol

2004; 2, 127–140.

3. DSM-IV-TR Mental Disorders: Diagnosis, Etiology,

and Treatment. Hoboken, NJ: J. Wiley, 2004.

4. Breitbart W, Rosenfeld B, Roth A, et al. The

Memorial Delirium Assessment Scale. J Pain Symp-

tom Manage 1997; 13(3), 128–137.

5. Trzepacz PT, Mittal D, Torres R, et al. Validation of

the Delirium Rating Scale-revised-98: comparison

with the delirium rating scale and the cognitive test

for delirium. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001;

13(2), 229–242.

6. Ely EW, Margolin R, Francis J, et al. Evaluation of

delirium in critically ill patients: validation of the

Confusion Assessment Method for the Intensive

Care Unit (CAM-ICU). Crit Care Med 2001; 29(7),

1370–1379.

7. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, et al. Delirium in

mechanically ventilated patients—validity and relia-

bility of the Confusion Assessment Method for the

intensive care unit (CAM-ICU). JAMA 2001; 286(21),

2703–2710.

8. Santana SF, Wahlund LO, Varli F, et al. Incidence,

clinical features and subtypes of delirium in elderly

patients treated for hip fractures. Dement Geriatr

Cogn Disord 2005; 20(4), 231–237.

9. Camus V, Gonthier R, Dubos G, et al. Etiologic and

outcome profiles in hypoactive and hyperactive

subtypes of delirium. J Geriatr Psychiatry Neurol

2000; 13(1), 38–42.

10. Caraceni A, Grassi L. Delirium: Acute Confusional

States in Palliative Medicine. New York: Oxford Uni-

versity Press, 2003.