Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

tioning for extended periods often leads to

prolonged, expensive, and futile procedures ac-

companied by great emotional strain on family

and medical staff. Conversely, the recupera-

tive powers of the brain sometimes can seem

331

astounding to the uninitiated, and individual

patients whom uninformed physicians might

give up for hopelessly brain damaged or dead

sometimes make unexpectedly good recoveries

(see pitfalls, page 338). It is even more impor-

tant to know when to fight for life than to be

willing to diagnose death. (3) Critical care facili-

ties are limited and expensive and inevitably

place a drain on other medical resources. Their

best use demands that one identify and select

patients who are most likely to benefit from

intensive techniques, so that these units are not

overloaded with individuals who can never re-

cover cerebral function.

The cornerstone of the diagnosis of brain

death remains a careful and sure clinical neu-

rologic examination (Table 8–2). In addition, a

thorough evaluation of clinical history, neu-

roradiologic studies, and laboratory tests must

be done to rule out potential confounding vari-

ables. The diagnosis of brain death rests on two

major and indispensable tenets. The first is that

the cause of brain nonfunction must be inher-

ently irreversible. This means that damage

must be due to either known structural injury

(e.g., cerebral hemorrhage or infarction, brain

trauma, abscess) or known irreversible meta-

bolic injury such as prolonged asphyxia. The

second indispensable tenet is that the vital

structures of the brain necessary to maintain

consciousness and independent vegetative sur-

vival are damaged beyond all possible recovery.

The cause of brain damage must be known

irreversible structural or metabolic disease.

This first criterion is crucial, and the diagnosis

of brain death cannot be considered until it is

fulfilled. The reason for stressing this point is

that both in the United States and abroad often

‘‘coma of unknown origin’’ arising outside of a

hospital is due to depressant drug poisoning.

Witnesses cannot be relied upon for accurate

histories under such circumstances because

efforts at suicide or homicide can readily in-

duce false testimony by companions or family.

Even in patients already in the hospital for the

treatment of other illnesses, drug poisoning

administered by self or others sometimes oc-

curs and at least temporarily can deceive the

medical staff. Accordingly, the diagnosis of an

irreversible lesion by clinical and laboratory

means must be fully documented and unequiv-

ocally accurate before considering a diagnosis

of brain death. The ease of being mistaken in

such a diagnosis is illustrated by some of the

results of a collaborative study sponsored sev-

eral years ago by the National Institutes of

Table 8–1 Harvard Criteria for Brain

Death (1968)

1. Unresponsive coma

2. Apnea

3. Absence of cephalic reflexes

4. Absence of spinal reflexes

5. Isoelectric electroencephalogram

6. Persistence of conditions for at least 24 hours

7. Absence of drug intoxication or hypothermia

From Ad Hoc Committee of the Harvard Medical School.

2

Table 8–2 Clinical Criteria for Brain

Death in Adults and Children in the

United States

A. Coma of established cause

1. No potentially anesthetizing amounts of

either toxins or therapeutic drugs can be

present; hypothermia below 308C or other

physiologic abnormalities must be corrected

to the extent medically possible.

2. Irreversible structural disease or a known

and irreversible endogenous metabolic cause

due to organ failure must be present.

B. Absence of motor responses

1. Absence of pupillary responses to light and

pupils at midposition with respect to dilation

(4–6 mm)

2. Absence of corneal reflexes

3. Absence of caloric vestibulo-ocular responses

4. Absence of gag reflex

5. Absence of coughing in response to tracheal

suctioning

6. Absence of sucking and rooting reflexes

7. Absence of respiratory drive at a PaCO

2

that

is 60 mm Hg or 20 mm Hg above normal

baseline values (apnea testing)

C. Interval between two evaluations, by

patient’s age

1. Term to 2 months old, 48 hours

2. >2 months to 1 year old, 24 hours

3. >1 year to <18 years old, 12 hour

4. !18 years old, optional

D. Confirmatory tests

1. Term to 2 months old, two confirmatory tests

2. >2 months to 1 year old, one confirmatory

test

3. >1 year to <18 years old, optional

4. !18 years old, optional

332

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Health.

5

The findings of toxicologic analyses

revealed many more cases in which drug poi-

soning caused deep coma than had been sus-

pected clinically by physicians, not all of whom

had previous experiences with the ubiquity and

subtlety of sedative-induced coma. The most

common underlying causes of brain death are

listed in Table 8–3. Documentation of struc-

tural injury explaining loss of brainstem func-

tion by computed tomography (CT) or mag-

netic resonance imaging (MRI) is possible in

almost all patients. If scans are normal and

clinical history is equivocal for the origin of ce-

rebral demise, an examination of the cerebral

spinal fluid is indicated.

A prospective study

7

evaluated 310 patients

with cardiac arrest or other forms of acute

medical coma who met the clinical criteria of

brain death for 6 hours; none improved de-

spite maximal treatment. Asystole occurred in

all within a matter of hours or days. Jorgenson

and Malchow-Moller

8

systematically examined

the time required for recovery of neurologic

functions in 54 patients following cardiopul-

monary arrest, and plotted these times against

eventual outcomes. For respiratory move-

ments, pupillary light reflexes, coughing,

swallowing, and ciliospinal reflexes, the longest

respective times of reappearance compatible

with any cerebral recovery were 15, 28, 58, and

52 minutes. In other words, if no recognizable

brain function returned within an hour, the

brain never recovered.

Time periods for repeated evaluations of

brain death criteria may vary and are influ-

enced by the etiology of injury. Several guide-

lines suggest a minimum time period of 24

hours over which human subjects must show

signs of brain death following anoxic injury (or

other diffuse toxic-metabolic insult, e.g. air, fat

embolism, endocrine derangement) before the

final diagnosis can be reached.

9

Evaluation

times for identified structural injuries of the

brainstem are typically shorter. Since time is

so strong a safeguard, and few brain-damaged

patients escape receiving at least an initial dose

of a drug (alcohol or sedative outside of hospi-

tal, sedatives or anticonvulsants inside), guide-

lines suggest a 6-hour period of observation be-

fore making a clinical diagnosis of brain death

(https://www.aan.com/professionals/practice/

guidelines/pda/Brain_death_adults.pdf). This

seems a reasonable time interval for cases where

all circumstances of onset, diagnosis, and treat-

ment can be fully identified.

CLINICAL SIGNS

OF BRAIN DEATH

All observers agree that in order to conclude

that the vital functions of the brain have ceased,

no behavioral or clinical reflex responses that

depend on structures innervated from the su-

praspinal nervous system can exist. In a practical

sense, because forebrain function depends on

the integrity of the brainstem, the brain death

examination primarily focuses on functional

brainstem activity (Table 8–2). These obser-

vations may be accompanied by confirmatory

tests providing evidence of absence of cerebral

hemispheric and upper brainstem function,

discussed below.

Brainstem Function

PUPILS

The pupils must be nonreactive to light. In the

period immediately following brain death, the

agonal release of adrenal catecholamines into

the bloodstream may cause the pupils to be-

come dilated. However, as the catecholamines

are metabolized, the pupils return to a midpo-

sition. Hence, although the Harvard criteria re-

quired that the pupils be dilated as well as fixed,

midposition fixed pupils are a more reliable

sign of brain death, and failure of the pupils to

return to midposition within several hours af-

ter brain death suggests residual sympathetic

activation arising from the medulla. The pupils

should be tested with a bright light and the

physician should be certain that mydriatic

Table 8–3 Most Common Etiologies

of Brain Death

1. Traumatic brain injury

2. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage

3. Intracerebral hemorrhage

4. Ischemic stroke with cerebral edema

and herniation

5. Hypoxic-ischemic encephalopathy

6. Fulminant hepatic necrosis with cerebral edema

and increased intracranial pressure

From Wijdicks,

6

with permission.

Brain Death

333

agents, including intravenous atropine, have

not been used (although conventional doses

of atropine used in treating patients with car-

diac arrest will not block the direct light re-

sponse). Neuromuscular blocking agents, how-

ever, should not affect pupillary size as nicotinic

receptors are not present in the iris. One

recent report has described an unusual ob-

servation of persistent asynchronous light-

independent pupillary activity (2.5 seconds

constriction/10 seconds dilation) in an other-

wise ‘‘brain-dead’’ patient.

10

OCULAR MOVEMENTS

Failure of brainstem function should be deter-

mined by the inability to find either oculo-

cephalic or caloric vestibulo-ocular responses

(see Chapter 2). In patients in whom a history

of possible trauma has not been eliminated,

cervical spine injury must be excluded before

testing oculocephalic responses. Care should

be taken when performing cold water caloric

testing to ensure that the stimulus reaches the

tympanic membrane. Up to 1 minute of ob-

servation for eye movement should follow ir-

rigation of each side with a 5-minute interval

between each examination.

MOTOR, SENSORY, AND

REFLEX ACTIVITY

The initial Harvard criteria demanded that

there be an absence of all voluntary and reflex

movements, including absence of corneal re-

sponses and other brainstem reflexes; no pos-

tural activity, including decerebrate rigidity;

and no stretch reflexes in the extremities. Re-

flex responses mediated by the brainstem (e.g.,

corneal and jaw jerk reflexes as well as cuta-

neous reflexes such as snout and rooting re-

flexes) must be absent before making the di-

agnosis of brain death. The absence of a gag

reflex should be tested by stimulation of the

posterior pharynx, but may be difficult to elicit

or observe in intubated patients. Additionally,

response to noxious stimulation of the supra-

orbital nerve or temporomandibular joints

11

should be tested during the examination. How-

ever, spinal reflex activity, in response to both

noxious stimuli and tendon stretch, often can

be shown to persist in experimental animals

whose brains have been destroyed above the

spinal level. The same reflexes can be found in

the isolated spinal cord of humans following

high spinal cord transection.

A variety of unusual, spinally mediated move-

ments can appear and persist for prolonged

periods during artificial life support.

12–18

Such

phenomena include spontaneous movements

in synchrony with the mechanical ventilator;

slow body movements producing flexion at the

waist, causing the body to rise to a sitting po-

sition (‘‘Lazarus sign’’); ‘‘stepping movements’’;

and preservation of lower body reflexes.

4

The

consensus view is that in a patient in whom

apneic oxygenation shows no return of breath-

ing, such movements are generated by the spi-

nal cord and the vital functions of the brain-

stem have no chance of recovery, making the

diagnosis of brain death appropriate. It is im-

portant to note that spontaneous hypoxic or

hypotensive events and apnea testing may pre-

cipitate these movements. Surprisingly, exten-

sor plantar responses are not found in brain-

dead patients.

14

Instead, plantar responses are

either flexor, absent, or consistent with undu-

lations of toe flexion.

19

APNEA

Spontaneous respiration must be absent. Most

patients on a mechanical ventilator will have a

PaO

2

above and a PaCO

2

below normal levels.

However, the threshold for stimulation of re-

spiratory movements by the blood gases usu-

ally is elevated in patients in deep coma, some-

times to PaCO

2

values as high as 50 to 55 mm

Hg. As a result, such patients may be apneic

for several minutes when removed from the

ventilator, even if they have a structurally nor-

mal brainstem. To test brainstem function

without concurrently inducing severe hypox-

emia under such circumstances, respiratory

activity should be tested by the technique of

apneic oxygenation. With this technique, the

patient is ventilated with 100% oxygen for a

period of 10 to 20 minutes. The respirator is

then disconnected to avoid false readings and

oxygen is delivered through a catheter to the

trachea at a rate of about 6 L/minute. The

resulting tension of oxygen in the alveoli will

remain high enough to maintain the arterial

blood at adequate oxygen tensions for as long

as an hour or more. The PaCO

2

rises by about

3 mm Hg/minute during apneic oxygenation in

a deeply comatose or clinically brain-dead pa-

tient.

20

Apneic oxygenation of 8 to 10 minutes

334

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

thus allows the PaCO

2

to rise without danger

of further hypoxia and ensures that one ex-

ceeds the respiratory threshold. A PaCO

2

that

rises above 60 mm Hg without concomitant

breathing efforts provides unequivocal evi-

dence of nonfunctioning respiratory centers.

The American Academy of Neurology guide-

lines for brain death (https://www.aan.com/

professionals/practice/guidelines/pda/Brain_

death_adults.pdf) accept either a PaCO

2

of

60 mm Hg or a value 20 mm Hg higher than

baseline as the threshold for maximum stim-

ulation of the respiratory centers of the me-

dulla oblongata. Chronic pulmonary disease

producing baseline hypercapnia may compli-

cate the apnea testing and can be identified in

initial blood gas examination by elevated se-

rum bicarbonate concentration. In such cases,

ancillary testing is recommended by current

guidelines. Alternatively, hypocapnia often

arises in the setting of hyperventilation to man-

age increased intracranial pressure (ICP). Since

it is important to start the examination near a

target PCO

2

of 40 mm Hg, hypocapnia should

be corrected by adjusting the minute volume

of ventilation through either a reduction of the

tidal volume or a resetting of the respiratory

rate.

During testing the patient should be ob-

served for respiration defined as abdominal or

chest excursions.

6

If respiration occurs during

apnea testing, it is usually early into the testing.

After 8 minutes have elapsed, arterial blood

gases should be sampled and the ventilator

reconnected. The absence of respiratory move-

ments and rise of PCO

2

past 60 mm Hg indi-

cates a positive apnea test. Alternatively, if

respiratory movements are seen, the test is

negative and retesting at a later time is indi-

cated. Prior to initiating apnea testing the ab-

sence of brainstem reflexes should have al-

ready been established. Additionally, several

other prerequisites must be established, as in-

dicated in Table 8–4. Hypothermia must be

excluded; if core temperatures obtained by

rectal measurement are below 36.58C, the

patient should be warmed with a blanket. A

systolic blood pressure of greater than 90 mm

Hg should be maintained using dopamine

infusion if required. If hypotension (systolic

blood pressure less than 90 mm Hg) arises dur-

ing the examination, blood samples should be

promptly drawn and the ventilator immedi-

ately reconnected. Conversely, any elevation

of blood pressure during testing is evidence of

lower brainstem function. As diabetes insipidus

is a common complication of severe brain in-

juries, this should be recognized if present and

managed. Accordingly, efforts should ensure

euvolemia or positive fluid balance for at least

6 hours prior to testing. Finally, arterial gas

pressures should reflect PO

2

greater than

200 mm Hg and PCO

2

greater than or equal to

40 mm Hg prior to testing as discussed above.

Confirmatory Laboratory Tests

and Diagnosis

When the clinical examination is unequivocal,

no additional tests are required. However, if

there is any question, clinical practice guide-

lines suggest the potential use of four modalities

of confirmatory testing in the determination of

brain death

4,6

: conventional angiography, elec-

troencephalography (EEG)/evoked potential

(EP) studies, transcranial Doppler sonography

(TCD), and cerebral scintigraphy. Consensus

criteria for brain death determination are only

available for EEG/EP studies.

STUDIES TO ESTABLISH CESSATION

OF CEREBRAL BLOOD FLOW:

CEREBRAL ANGIOGRAPHY,

TRANSCRANIAL DOPPLER

SONOGRAPHY, AND CEREBRAL

SCINTIGRAPHY

Cerebral angiography is a widely accepted

procedure for determination of brain death and

can be used to overcome the limitation of the

clinical neurologic examination due to facial

trauma, baseline pulmonary disease, and other

Table 8–4 Prerequisites for Apnea

Testing

1. Core temperature >36.58C or 978F

2. Systolic blood pressure >90 mm Hg

3. Euvolemia. Option: positive fluid balance in the

previous 6 hours

4. Normal PCO

2.

Option: arterial PCO

2

>

40 mm Hg

5. Normal PO

2

. Option: preoxygenation to

obtain arterial PO

2

>

200 mm Hg

Adapted from Wijdicks.

6

Brain Death

335

confounding factors. This procedure also has

the advantage, when positive, of establishing a

structural cause of brain death (i.e., absence of

blood flow to the brain). In cases where the

original cause of cerebral injury is not known,

the absence of blood flow provides the crucial

information necessary to declare brain death

with certainty.

Physiologically, two events may produce fail-

ure of the cerebral circulation. First, a sudden

and massive increase in ICP (e.g., during sub-

arachnoid hemorrhage) may cause it to rise to

the level of arterial perfusion pressure at which

point cerebral circulation ceases. The second,

and probably more common, occurrence is a

progressive loss of blood flow that accompanies

death of the brain. As the dead tissue becomes

edematous, the local tissue pressure exceeds

capillary perfusion pressure, resulting in stasis

of blood flow, further edema, and further vas-

cular stasis. If the respiratory and cardiovas-

cular systems are kept functioning for many

hours or days after brain circulation has ceased,

the brain undergoes autolysis at body temper-

ature, resulting in a soft and necrotic organ at

autopsy referred to by pathologists as a ‘‘res-

pirator brain.’’

21

Demonstration of the failure of intracerebral

filling at the level of entry of the carotid and

vertebral arteries indicates brain death. Re-

cently, magnetic resonance angiography (MRA)

has been reported for diagnosis of brain death,

but this technique is less reliable, as MRA often

fails to demonstrate slow flow. Additional MRI

criteria for brain death include loss of the sub-

arachnoid spaces, slow flow in the intracaver-

nous and cervical internal carotid arteries, loss

of flow void in both small and large intracra-

nial arteries and venous sinuses, and loss of

gray-white matter distinction on T1-weighted

images, but ‘‘supranormal’’ distinction on T2-

weighted images.

22

However, until additional

data are available on the reliability of these in-

dicators for determining brain death, the pres-

ence of complete cessation of brain function

on examination, or complete loss of blood flow,

must remain the gold standards for diagnosis.

In addition, the rarity of ventilators that are

compatible with MR scanners continues to limit

the availability of this mode of diagnosis.

Bilateral insonation of the intracranial ar-

teries using a portable 2-MHz pulsed Doppler

device (transcranial Doppler ultrasonograph

[TCD]) is now a widely used confirmatory test

for brain death.

23

The middle cerebral arteries