Pomen hitrega ukrepanja za upešno zdravljenje možganske kapi viktor Švigelj1

Kako je v Sloveniji?

Žal nimamo registra možganskožilnih bolezni, zato si pomagamo s podatki Inštituta za varovanje zdravja in z občasnimi letnimi raziskavami. V letu 1997 je bila incidenca po bolnišničnem poizvedovanju zaradi preverjanja podatkov nekoliko manjša (190.5/100.000/l) kot po podatkih Inštituta za varovanje zdravja (216/100.000/l) za leto 1997. Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja za leto 2001 je bila incidenca možganskožilnih bolezni 232/100.000 prebivalcev na leto, kar absolutno znese 4.716 bolnikov (slika 2). Od teh je 2.715 bolnikov utrpelo akutno ishemično možgansko kap, 554 pa TIA (slika 3). Zaradi staranja prebivalstva lahko pričakujemo porast števila bolnikov z možganskožilnimi boleznimi.

Slika 2. Incidenca možganske kapi v Republiki Sloveniji v letih 1997 do 2001 (Vir: Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije).
Velika večina bolnikov v Sloveniji je bila hospitalizirana (80 %), kar je enako kot v Italiji in Avstraliji, malo manj kot na Švedskem (90 %), a več kot v Veliki Britaniji (40-70 %). Zgodnja smrtnost v Sloveniji je bila 21 %, v Evropi pa niha letna umrljivost bolnikov z možgansko kapjo med 63, 5-273,4/100.000 prebivalcev. Razlike v smrtnosti so torej ogromne, posebno še, če so korigirane na starost 40-69 let. V tem starostnem obdobju je bila v letu 1985 po raziskavi MONICA (2) smrtnost v Bolgariji med moškimi 249/100.000 prebivalcev in ženskami 156/100.000 prebivalcev, v istem obdobju za isto starostno skupino le 38/100.000 (moški) oz. 27/100.000 prebivalcev (ženske) v Švici. Za Slovenijo žal tega podatka nimamo.

Ali lahko iz teh epidemioloških podatkov zaključimo, da gre za isto bolezen?

Da, toda na eni strani je zaradi manjšega števila dejavnikov tveganja možganska kap na Zahodu bolj »benigna«; po drugi strani pa k manjši smrtnosti pripomore zgodnje in učinkovito zdravljenje.


Slika 3. Incidenca posameznih oblik možganske kapi v letu 2001 glede na spol (Vir: Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije).

Patofiziologija nastanka ishemične možganske kapi

Vzrok za nastanek ishemične IMK je etiološko lahko različen, in sicer povzročen bodisi s trombotično ali pa embolično zaporo možganske arterije, ki ima za posledico motnjo v pretoku krvi (5). Normalno je možganski pretok krvi (MPK) 50–60 ml/100 g tkiva/minuto. Ishemija se pojavi, ko MPK pade pod 30 ml/100 g tkiva/minuto. Če pretok pade pod 10 ml/100 g možganskega tkiva na minuto, odpove homeostaza, kar vodi v vstop kalcija v celice, aktivacijo proteaz, ekscitotoksično kaskado in posledično nevronsko smrt. Če pride po tem do reperfuzijske poškodbe, se pričnejo tvoriti prosti radikali, kar povzroči še nadaljnje odmrtje nevronov. Reperfuzija pa lahko povzroči tudi hemoragično transformacijo “zmehčanega” infarciranega tkiva. Če je možganski pretok znižan in ostaja konstantno med 15 in 30 ml/100 g/minuto, je stanje ishemije lahko popravljivo, če se zdravljenje prične pravočasno (6).
Zamisel, da lahko nastanek strdka in posledično IMK preprečimo, se je porodila raziskovalcem v zgodnjih 40. letih tega stoletja, ko je bilo prvič na razpolago antikoagulantno zdravilo. V tem času je bila tudi pojasnjena pot raztapljanja strdkov, vendar pa ni bila znana nobena farmakološka metoda, s katero bi lahko pospešili proces raztapljanja strdka.
V 50. letih so izolirali streptokinazo, čemur so v nekaj letih sledile številne študije, ki so proučile različna bolezenska stanja, ki so bila posledica motnje v strjevanju krvi (7). Že v tem času so raziskovalci ugotovili, da je pomembno za uspešnost zdravljenja začeti zdraviti čim prej.
Nekaj let kasneje je bila na razpolago še eno trombolitično zdravilo, urokinaza, ki so jo testirali v dveh manjših študijah (8, 9). Rezultati so bili sicer spodbudni, vendar ni bilo nadaljnjih študij, ki bi potrdile učinek tega zdravljenja. Leta 1980 je bil v ZDA zato sklenjen dogovor, da se uporabljajo trombolitiki za zdravljenje srčnih, pljučnih ali perifernih žilnih okluzivnih bolezni, zdravljenje akutne IMK s trombolitiki pa je bilo kontraindicirano (10).
V tem času so proučevali tudi prednosti endogenih substanc, ki povzročajo trombolitični učinek (tPA – tkivni plazminogen aktivator), in opisali tudi prednosti pred eksogenimi snovmi (streptokinaza, urokinaza) pri zdravljenju trombemboličnih obolenj (11). Zdravilo je bilo izredno drago. Šele z odkritjem rekombinantnega humanega tPA je bilo zdravljenje dostopnejše. Istočasno so študije na živalih prikazale, da je ta trombolitik učinkovit, vendar le, če je pričetek topljenja strdka zgoden, ponavadi v prvih 90 minutah po zapori arterije (12).
Naslednje vprašanje, na katerega je bilo treba odgovoriti, je bilo, ali je tPA nevaren v smislu povzročitve intracerebralne krvavitve, kot je bilo to ugotovljeno v študijah, kjer so uporabili streptokinazo ali urokinazo. V študiji na zajcih so ugotovili, da je zaradi vbrizganja relativno velikega strdka v možganski obtok pri 25 % zajcev prišlo do intracerebralne krvavitve po uporabi streptokinaze, ni pa bilo tako, če so uporabili tPA (13).
Na podlagi ugotovitev študij, ki so proučevale živalski model trombolize, in prejšnjih študij uporabe trombolitikov pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo, je bilo zaključeno, da je kritičen za uspešnost zdravljenja čas, ki mora biti po nastanku nevroloških simptomov in znakov IMK in pa do prejema trombolitika čim krajši. To je pomenilo, da je bila potrebna velika sprememba v miselnosti nevrologov, ki so menili, da je nemogoče pričeti z zdravljenjem bolnikov z IMK prej kot pa v 48 urah po nastanku simptomov in znakov IMK. Ugotovitvam prejšnjih študij trombolize pri IMK in predkliničnih študij je sledila pilotska študija The National Institut of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), ki je v svojem protokolu uporabila časovno okno 90 minut in odmerek tPA 0,9 mg/kg telesne teže (14).
Konec leta 1991 sta bili zasnovani dve dvojno slepi in placebo-kontrolirani študiji, ki sta bili končani leta 1995 in sta skupaj vključili 1244 bolnikov. Študiji sta se razlikovali po protokolu, in sicer je skupina pod imenom The European Cooperative Acute Stroke Study uporabila časovno okno 6 ur in odmerek tPA 1,1 mg/kg telesne teže (15), medtem ko je skupina NINDS (NINDS tPA Stroke Study Group) uporabila časovno okno 3 ur in odmerek tPA 0,9 mg/kg telesne teže (16). ECASS študija je pokazala, da ni razlike med skupino s tPA zdravljenih bolnikov in placebo skupino. Poleg tega je bilo v skupini bolnikov, zdravljenih s tPA, približno štirikrat več obsežnih sekundarnih intracerebralnih krvavitev, kot v kontrolni, s placebom zdravljeni skupini bolnikov z IMK. Vendar je analiza preostalih bolnikov, ki so prejeli tPA in pri katerih ni prišlo do pomembne intracerebralne krvavitve, pokazala, da so rezultati pozitivni v primerjavi s skupino, zdravljeno s placebom.
V drugi študiji (16) je bilo ugotovljeno, da je simptomatskih intracerebralnih krvavitev statistično pomembno več pri skupini bolnikov, zdravljenih s tPA, vendar pa je študija pokazala, da je to zdravljenje učinkovito, saj je ob primerjavi s skupino bolnikov z ishemično MK zdravljenih s placebom, večji odstotek bolnikov dosegel popolnoma normalno nevrološko klinično sliko. Na podlagi te študije je FDA (Food and Drug Administration) registrirala tPA za zdravljenje IMK, vendar za točno določeno in jasno definirano skupino bolnikov z IMK.
Leta 1998 pa je bila končana še ena dvojno slepa, placebo-kontrolirana študija uporabe tPA pri bolnikih z IMK, in sicer ECASS II, ki je imela podoben protokol kot prva študija ECASS, le da so uporabili odmerek tPA 0,9 mg/kg telesne teže. Vključeno je bilo 800 bolnikov in okoli 80 % jih je bilo zdravljenih med 3 in 6 urami po jasnem nastanku simptomov in znakov IMK (17). Prikazani rezultati kažejo, da med placebo in tPA zdravljeno skupino bolnikov z IMK ni statistično pomembnih razlik, kar se tiče izboljšanja nevrološke funkcije, vendar pa je bilo v tPA skupini po 30 dneh po trombolizi nevrološko stanje bistveno boljše, kar naj bi opravičilo uporabo tPA za zdravljenje IMK pri jasno definirani skupini bolnikov.