Produktresumé LÄkemedlets namn
Fertilitet, graviditet och amning
Yüklə 181,5 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
- Barn och ungdomar (10–17 år)
- Rapportering av misstänkta biverkningar
- 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, ATC-kod: N05AH04 Verkningsmekanism
|
4.6 Fertilitet, graviditet och amning Säkerheten och effekten av quetiapin under graviditet har inte klarlagts. Djurstudier har hittills inte visat några tecken på negativa effekter. Eventuell effekt på ögonen hos foster har dock inte studerats. Quetiapin ska därför endast ges till gravida kvinnor då nyttan av behandlingen bedöms överväga de potentiella riskerna. Vid behandling med quetiapin under graviditet har neonatala utsättningssymtom observerats. Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive quetiapin) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan varierar i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter har rapporterats. Nyfödda bör därför övervakas noga. Det har publicerats rapporter om utsöndring av quetiapin i modersmjölk, men graden av utsöndring har inte klarlagts. Kvinnor som behandlas med quetiapin bör därför uppmanas att inte amma under behandlingen. Det är inte klarlagt till hur stor del quetiapin utsöndras i modersmjölk. Kvinnor som behandlas med quetiapin bör inte amma. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner På grund av den primära CNS-effekten kan quetiapin påverka aktiviteter som kräver mental vakenhet och kan orsaka somnolens. Patienten bör därför uppmanas att inte köra bil eller använda maskiner förrän det är klarlagt hur han eller hon påverkas. 4.8 Biverkningar De vanligaste rapporterade biverkningarna för quetiapin är somnolens, yrsel, muntorrhet, mild asteni, förstoppning, takykardi, ortostatisk hypotoni och dyspepsi. Som med andra antipsykotika har viktökning, synkope, malignt neuroleptikasyndrom, leukopeni, neutropeni och perifert ödem förknippats med quetiapin. Frekvensen för de biverkningar som förknippas med behandling med Quetiapin tabletter anges i tabellen nedan enlig format rekommenderat av ”Council for International Organisations of Medical Sciences” (CIOMS III Working Group; 1995). Biverkningsfrekvenserna indelas på följande sätt: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
(19) Förekomsten av patienter med QTc-förändring från <450 msek till ≥450 msek med en ökning på ≥30 msek. I placebokontrollerade kliniska studier med quetiapin var den genomsnittliga förändringen och förekomsten av patienter med en kliniskt signifikant förändring jämförbar med placebo. (20) Förskjutning från > 132 mmol/l till ≤ 132 mmol/l vid minst ett tillfälle. (21) Fall av självmordstankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med quetiapin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4 och 5.1). (22) Se avsnitt 5.1. (23) En sänkning av hemoglobinvärdet till ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos män, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos kvinnor vid minst ett tillfälle förekom hos 11 % av quetiapinpatienterna i samtliga studier inklusive öppna studier. För dessa patienter var den genomsnittliga maximala sänkningen av hemoglobin oberoende av tidpunkt -1,50 g/dl. (24) Dessa rapporter förekom ofta i samband med takykardi, yrsel, ortostatisk hypotension och/eller underliggande kardiovaskulär sjukdom. (25) Baserat på förändring från normal baseline till potentiellt kliniskt signifikant värde vid varje given tidpunkt efter baseline i alla studier. Förändringar i totalt T4, fritt T4, totalt T3 och fritt T3 definieras som <0.8 X LLN (pmol/l) och förändringen i TSH är >5 mIU/l vid varje given tidpunkt.’ (26) Baserat på den ökade kräkningshastigheten hos äldre patienter (65 år). (27) Förändringar i antalet neutrofiler från >= 1,5 x 109/l vid studiestart till < 0,5 x 109/l någon gång under behandlingen. (28) Baserat på förändringar från normalt värde vid studiestart till ett potentiellt kliniskt betydelsefullt värde vid någon tidpunkt efter studiestart i alla studier. Förändringar i antalet eosinofiler definieras som > 1 x 109 celler/l oberoende av tidpunkt. (29) Baserat på förändringar från normalt värde vid studiestart till ett potentiellt kliniskt betydelsefullt värde vid någon tidpunkt efter studiestart i alla studier. Förändringar i antalet vita blodkroppar definieras som ≤ 3 x 109 celler/l oberoende av tidpunkt. (30) Baserat på biverkningsrapporter om metabolt syndrom från alla kliniska studier med quetiapin. (31) Hos vissa patienter observerades en försämring av mer än en av de metabola faktorerna vikt, blodglukos och blodfetter i kliniska studier (se avsnitt 4.4). (32) Se avsnitt 4.6. (33) Kan uppkomma vid eller strax efter påbörjad behandling och orsaka hypotoni och/eller synkope. Frekvens baserad på biverkningsrapporter om bradykardi och därmed förknippade händelser i samtliga kliniska studier med quetiapin. Fall med QT-förlängning, ventrikulär arytmi, plötslig oförklarlig död, hjärtinfarkt och torsades de pointes har i mycket sällsynta fall rapporterats vid behandling med neuroleptika och anses utgöra klasseffekter (se avsnitt 4.4). Barn och ungdomar (10–17 år) Samma biverkningar som beskrivits ovan för vuxna måste beaktas för barn och ungdomar. I tabellen nedan sammanfattas biverkningar som uppträder i en högre frekvenskategori hos barn och ungdomar (10–17 år) än i den vuxna populationen eller biverkningar som ej har identifierats i den vuxna populationen.
1. Prolaktinvärden (patienter <18 år):> 20 μg/l (>869,56 pmol/l) män; >26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) kvinnor, oavsett tidpunkt. Mindre än 1 % av patienterna uppvisade prolaktinvärden >100 μg/l. 2. Baserat på förändringar över kliniskt signifikanta tröskelvärden (anpassade från kriterierna från amerikanska National Institute of Health) eller höjningar på >20 mm Hg för systoliskt eller >10 mm Hg för diastoliskt blodtryck vid valfri tidpunkt i två akuta (3-6 veckor långa) placebokontrollerade studier på barn och ungdomar. 3. Se avsnitt 5.1. 4. Obs! Frekvensen överensstämmer med den som observerats hos vuxna, men lättretlighet kan vara förenad med andra kliniska implikationer hos barn och ungdomar än hos vuxna. Rapportering av misstänkta biverkningar: Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering I allmänhet utgjorde de rapporterade symtomen resultatet av en förstärkning av substansens kända farmakologiska effekter, d.v.s. dåsighet och sedering, takykardi och hypotoni. Dödlig utgång har rapporterats i kliniska studier efter en akut överdos på 13,6 gram samt i uppföljande studier efter marknadsintroduktion för så låga doser som 6 gram med enbart quetiapin tabletter. Överlevnad har dock också rapporterats efter akuta överdoser på upp till 30 gram. Efter marknadsintroduktion har det förekommit sällsynta rapporter om överdos som resulterat i dödsfalleller koma. Dessutom har följande händelser rapporterats i samband med överdos av quetiapin vid monoterapi: QT-förlängning, krampanfall, status epilepticus, rabdomyolys, andningsdepression, urinretention, förvirring, delirium och/eller agitation. För patienter med redan känd allvarlig kardiovaskulär sjukdom kan risken för effekterna av överdosering vara förhöjd. (Se avsnitt 4.4, Kardiovaskulär sjukdom.) Hantering av överdosering Det finns ingen specifik antidot mot quetiapin. Vid allvariga symtom bör möjligheten att flera läkemedel är involverade utredas. Intensivvårdsbehandling rekommenderas (säkrade luftvägar, säkrad syretillförsel och andning, övervakning samt stöd till kardiovaskulära system). Förebyggande av absorption vid överdos har inte har utretts, men magsköljning kan övervägas vid allvarlig förgiftning och om möjligt inom en timme efter intagande. Administrering av aktivt kol bör övervägas. Vid överdosering av quetiapin ska refraktär hypotension behandlas på lämpligt sätt, till exempel genom intravenös tillförsel av vätska och/eller sympatomimetiska medel (adrenalin och dopamin bör undvikas, eftersom betastimulering kan förvärra hypotension i samband med quetiapininducerad alfablockad). Noggrann medicinsk övervakning bör fortgå tills patienten återhämtat sig. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, ATC-kod: N05AH04 Verkningsmekanism Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum. Quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin samverkar med flera neurotransmitter-receptorer. Quetiapin och norquetiapin har affinitet till serotonin (5HT2)-, dopamin D1- och D2-receptorer i hjärnan. Denna kombination av receptorantagonism, med en högre selektivitet för 5HT2- jämfört med dopamin D2-receptorer, förmodas medverka till quetiapins kliniska antipsykotiska egenskaper och låga extrapyramidala biverkningar (EPS) jämfört med typiska antipsykotika. Norquetiapin har dessutom hög affinitet till noradrenalin-transportören (NET). Quetiapin och norquetiapin har även hög affinitet till histaminerga- och adrenerga α1-receptorer, med lägre affinitet till adrenerga α2- och serotonin 5HT1A-receptorer. Quetiapin har ingen påvisbar affinitet till muskarina receptorer eller benzodiazepinreceptorer. Farmakodynamisk effekt Quetiapin var aktivt i antipsykotiska aktivitetstest, såsom ”betingat undvikande” (conditioned avoidance). Det motverkar också effekten av dopaminagonister, antingen beteendemässigt eller elektrofysiologisk mätta, och ökar koncentrationen av dopaminmetaboliter, ett neurokemiskt index för D2-receptorblockad. I prekliniska tester som utfördes för att undersöka riskerna för EPS, skiljde sig quetiapin från typiska antipsykotika och hade en atypisk profil. Quetiapin ger inte upphov till dopamin D2-receptor-hypersensitivitet efter kronisk administrering. Quetiapin ger endast svag katalepsi vid effektiva D2-receptorblockerande doser. Quetiapin uppvisar selektivitet för det limbiska systemet genom att skapa en depolariserande blockad av A10 mesolimbiska men inte A9 nigrostriatala dopamininnehållande neuroner efter kronisk administrering. Quetiapin orsakar minimal benägenhet för dystoni hos haloperidol-sensibiliserade eller läkemedelsnaiva Cebusapor efter både akut och kronisk administrering. (Se avsnitt 4.8.) Det är okänt i vilken grad norquetiapin-metaboliten bidrar till den farmakologiska aktiviteten av quetiapin hos människa. Klinisk effekt Schizofreni Resultaten av tre placebokontrollerade kliniska studier av patienter med schizofreni, varav en använde quetiapindoser i intervallet 75 till 750 mg/dagen, uppvisade ingen skillnad mellan quetiapin och placebo i förekomsten av EPS eller samtidig användning av antikolineriska läkemedel. Långtidseffekten av quetiapin vid prevention av schizofrena återfall har inte fastställts i blinda kliniska studier. I öppna studier hos patienter med schizofreni var quetiapin effektivt vid upprätthållande av klinisk förbättring vid underhållsbehandling av patienter som visat ett initialt behandlingssvar, vilket tyder på en viss långtidseffekt. Bipolär sjukdom I fyra placebokontrollerade kliniska studier som utvärderade quetiapindoser på upp till 800 mg/dag för behandling av bipolär mani, där två avsåg monoterapi och två kombinationsterapi med litium eller seminatriumvalproat, observerades ingen skillnad mellan grupperna som behandlades med quetiapin respektive placebo i förekomsten av EPS eller samtidig användning av antikolineriska läkemedel. I kliniska studier har quetiapin visat sig verksamt i behandlingen av både positiva och negativa symtom av schizofreni. I ett försök mot klorpromazin och två mot haloperidol uppvisade quetiapin liknande korttidseffekt. I kliniska studier har quetiapin visat sig verksamt som monoterapi eller i kombinationsterapi för att minska maniska symtom i patienter med bipolär mani. Genomsnittlig medeldos quetiapin för sista veckan hos respondenter var ca 600 mg, och ca 85 % av respondenterna låg i dosintervallet 400–800 mg/dag. I fyra kliniska studier på patienter med depressiva episoder i bipolär I eller bipolär II sjukdom med eller utan snabbsvängande tillstånd, hade 51 % av de quetiapinbehandlade patienterna i vecka åtta minst 50 % förbättring i totalpoäng på MADRS jämfört med 37 % av de placebobehandlade patienterna. Den antidepressiva effekten var dag åtta (vecka 1) betydande. Det var färre episoder av mani som uppstod under behandlingstiden med quetiapin än med placebo. I uppföljningsbehandlingen bibehölls den antidepressiva effekten för patienter på quetiapin (medellängden för behandlingen 30 veckor). Quetiapin minskade risken för återfall av stämningslägena (maniska och depressiva symtom) med 49 %. Quetiapin var överlägset placebo för behandling av ångestsymtom förbundna med bipolär depression bedömt enligt medelvärdet från baslinjen till vecka 8 av totalpoängen på HAM-A. I en långtidsstudie (medelexponering för quetiapin 191 dagar) som utvärderade återfallspreventionen hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder var quetiapin överlägset placebo med avseende på att öka tiden till återfall (maniska, depressiva eller blandade episoder) hos patienter med bipolär I sjukdom. Antalet patienter med stämningshändelse var 91 (22,5 %) i quetiapin-gruppen, 208 (51,1 %) i placebo-gruppen respektive 95 (26,1 %) i litium-gruppen. Hos patienter som svarade på quetiapin, verkade resultaten vid jämförelse mellan fortsatt behandling med quetiapin och övergång till litium visa att övergång till litium inte ledde till ökad tid till återfall av stämningshändelse. I två studier av återfallsprevention där quetiapin utvärderades i kombination med andra stämningsstabiliserare hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder, visade sig kombinationsbehandling med quetiapin vara bättre än monoterapi av stämningsstabiliserare med avseende på att öka tiden till återfall (maniska, depressiva eller blandade episoder). Risken för återfallshändelse minskades med 70 %. Quetiapin administrerades två gånger dagligen med en total dos på 400–800 mg per dag som kombinationsterapi med litium eller valproat. Klinisk säkerhet I placebokontrollerade korttidsstudier av schizofreni och bipolär mani var den samlade förekomsten av extrapyramidala symptom jämförbar med placebo (schizofreni: 7,8 % för quetiapin och 8,0 % för placebo; bipolär mani: 11,2 % för quetiapin och 11,4 % för placebo). I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier på egentlig depression och bipolär depression sågs högre förekomst av extrapyramidala symtom hos quetiapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I placebokontrollerade korttidsstudier på bipolär depression var den samlade förekomsten av extrapyramidala symtom 8,9 % för quetiapin jämfört med 3,8 % för placebo. I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier med monoterapi vid egentlig depression var den samlade förekomsten av extrapyramidala symtom 5,4 % för quetiapin depottabletter och 3,2 % för placebo. I en placebokontrollerad korttidsstudie med monoterapi på äldre patienter med egentlig depression var den samlade förekomsten av extrapyramidala symtom 9,0 % för quetiapin depottabletter och 2,3 % för placebo. Vid såväl bipolär depression som egentlig depression översteg förekomsten av de individuella oönskade effekterna (t.ex. akatisi, extrapyramidala symtom, tremor, dyskinesi, dystoni, rastlöshet, ofrivilliga muskelsammandragningar, psykomotorisk hyperaktivitet och muskelstelhet) inte 4 % i någon behandlingsgrupp.
I samtliga placebokontrollerade korttidsmonoterapistudier på patienter med en baslinje för neutrofiantal ≥1,5x109/l var incidensen för åtminstone en förändring till ett neutrofilantal på <1,5x109/l 1,9 % hos patienter som behandlades med quetiapin, jämfört med 1,3 % hos patienter som behandlades med placebo. Förekomsten av förändringar till >0,5 - <1,0 X 109/l var samma (0,2 %) hos patienter som behandlades med quetiapin som med placebobehandlade patienter. I alla kliniska studier (placebokontrollerade studier, öppna studier, studier med aktiv jämförelsearm) på patienter med ett baslinjeantal neutrofiler på ≥1,5x109/l, var incidensen för åtminstone en förändring till ett neutrofilantal på <1.5 X 109/l 2,9 % och för en förändring till ett neutrofilantal på <0.5 X 109/ 0,21 % l hos patienter behandlade med quetiapin. I placebokontrollerade kortidsstudier med fast dos medförde quetiapinbehandling en dosrelaterad minskning av tyreoideahormon. I placebokontrollerade kortidsstudier var förekomsten av potentiellt kliniskt signifikanta förändringar av tyreoideahormonvärdena, följande: totalt T4, 3,4 % för quetiapin jämfört med 0,6 % för placebo, av fritt T4, 0,7 % för quetiapin jämfört med 0,1 % för placebo, av totalt T3 0,54 % för quetiapin jämfört med 0,0 % för placebo, och av fritt T3 0,2 % för quetiapin jämfört med 0,0 % för placebo. Förekomsten av förändring av TSH var 3,2 % för quetiapin jämfört med 2,7 % för placebo. I kortsiktiga placebokontrollerade monoterapistudier var förekomsten av ömsesidiga, potentiellt kliniskt signifikanta förändringar i T3 och TSH 0,0 % för både quetiapin och placebo och 0,1 % för quetiapin jämfört med 0,0 % för placebo för förändring i T4 och TSH. Dessa tyreoideahormonförändringar förekommer normalt inte med klinisk symtomatisk hypotyreoidism. Minskningen av totalt och fritt T4 var maximal inom de första sex veckornas behandling med quetiapin. Någon ytterligare reduktion observerades inte under långtidsbehandling. I nästan alla fall förknippades utsättning av behandling med quetiapin med en återgång av effekterna på totalt och fritt T4, oavsett hur länge behandlingen pågått. Hos åtta patienter där TBG mättes var TBG-värderna oförändrade. Katarakt/grumling av linsen I en klinisk prövning för att utvärdera den kataraktogeniska potentialen hos quetiapin (200–800 mg/dag) jämfört med risperidon (2–8 mg) hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom, var andelen patienter med ökad grad av linsgrumlighet inte högre för quetiapin (4 %) jämfört med risperidon (10 %) hos patienter med åtminstone 21 månaders exponering. Barn och ungdomar (10–17 år) Effekt och säkerhet för quetiapin studerades i en 3-veckors placebokontrollerad studie med behandling av mani (n=284 patienter från USA, i åldern 10–17 år). Cirka 45 % av patientpopulationen hade dessutom diagnosen ADHD. Dessutom genomfördes en 6-veckors placebokontrollerad studie med behandling av schizofreni (n=222 patienter, i åldern 13–17 år). I båda studierna uteslöts patienter för vilka det var känt att de inte svarat på behandling med quetiapin. Behandlingen med quetiapin inleddes med en dos på 50 mg/dag och ökades dag 2 till 100 mg/dag. Därefter titrerades dosen till måldosen (mani 400–600 mg/dag; schizofreni 400–800 mg/dag) i steg på 100 mg/dag, administrerat två eller tre gånger dagligen. I manistudien var medelvärdet för LS-förändringen från baslinjen av totalpoängen på YMRS (aktiv minus placebo) -5,21 för quetiapin 400 mg/dag och -6,56 för quetiapin 600 mg/dag. Svarsfrekvensen (YMRS-förbättring ≥50 %) var 64 % för quetiapin 400 mg/dag, 58 % för 600 mg/dag och 37 % i placeboarmen. I schizofrenistudien var medelvärdet för LS-förändringen från baslinjen av totalpoängen på PANSS (aktiv minus placebo) -8,16 för quetiapin 400 mg/dag och -9,29 för quetiapin 800 mg/dag. Varken lågdos- (400 mg/dag) eller högdosregim (800 mg/dag) av quetiapin överträffade placebo i fråga om andel patienter som uppnådde svar, definierat som ≥30 % sänkning från baslinjen av totalpoängen på PANSS. Både vid mani och vid schizofreni ledde högre doser till numeriskt lägre svarsfrekvenser. Det finns inga data angående upprätthållande av effekt eller prevention av återfall i denna åldersgrupp. En 26-veckors öppen fortsättningen på de akuta studierna (n=380 patienter), med en flexibel dos quetiapin på 400–800 mg/dag, tillhandahöll ytterligare säkerhetsdata. Blodtryckshöjningar rapporterades hos barn och ungdomar, samt högre frekvenser av ökad aptit, extrapyramidala symtom och förhöjt serumprolaktin rapporterades hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter (se avsnitt 4.4, och 4.8). Extrapyramidala symtom I en placebokontrollerad korttidsmonoterapistudie på ungdomar (13–17 år) med schizofreni var den totala incidensen av extrapyramidala symtom 12,9 % för quetiapin och 5,3 % för placebo. Incidensen för de enskilda biverkningarna (t.ex. akatisi, tremor, extrapyramidal störning, hypokinesi, rastlöshet, psykomotorisk hyperaktivitet, muskelstelhet, dyskinesi) översteg dock inte 4,1 % i någon behandlingsgrupp. I en placebokontrollerad korttidsmonoterapistudie på barn och ungdomar (10–17 år) med bipolär mani var den totala incidensen av extrapyramidala symtom 3,6 % för quetiapin och 1,1 % för placebo. I en öppen långtidsstudie av schizofreni och bipolär mani var den totala incidensen av EPS 10 % under behandlingstiden. Viktökning I kliniska korttidsstudier på pediatriska patienter (10–17 år) gick 17 % av de quetiapinbehandlade patienterna och 2,5 % av de placebobehandlade patienterna upp ≥7 % av sin kroppsvikt. När man justerade för den normala tillväxten över längre tid användes en ökning av kroppsmasseindex (BMI) på minst 0,5 standardavvikelser från baslinjen som ett mått på en kliniskt signifikant förändring. 18,3 % av de patienter som behandlades med quetiapin under minst 26 veckor uppfyllde detta kriterium. Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring I placebokontrollerade korttidsstudier på pediatriska patienter med schizofreni var incidensen av självmordsrelaterade händelser 1,4 % (2/147) för quetiapin och 1,3 % (1/75) för placebo hos patienter <18 år. I placebokontrollerade korttidsstudier på pediatriska patienter med bipolär mani var incidensen av självmordsrelaterade händelser 1,0 % (2/193) för quetiapin och 0 % (0/90) för placebo hos patienter <18 år. Yüklə 181,5 Kb. Dostları ilə paylaş:
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||