Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2021

The year 2000: Enamine and iminium ion catalysis 

In 2000, two publications defined the starting point for the impressive development of the area 

of organocatalysis. In the first publication, List and co-workers outlined an 

L

-proline catalysed 

intermolecular aldol reaction (enamine catalysis/Lewis base catalysis).

24

 Later the same year, 

MacMillan and co-workers discussed a Diels-Alder reaction between α,β-unsaturated 

aldehydes and cyclopentadiene catalysed by a chiral imidazolidinone (iminium ion 

catalysis/Lewis acid catalysis).

25

 In the following discussion, enamine and iminium ion catalysis 

will be discussed separately.

26

 

Enamine catalysis: In 2000, List, Lerner and Barbas III showed that the naturally occurring 

amino acid 

L

-proline catalyses an intermolecular aldol reaction, which is a carbon-carbon bond-

forming reaction, between acetone and a series of aromatic aldehydes (including 

isobutyraldehyde, eq. 2).

24

 They proposed that the reaction proceeds via an enamine 

intermediate, resulting in a Highest Occupied Molecular Orbital (HOMO) raising and increased 

nucleophilicity compared to the corresponding enol ether, and that the carboxylic acid 

functionality in the catalyst helps to stabilise the metal-free Zimmerman-Traxler transition state 

through hydrogen bonding. The catalyst is thus covalently attached to the substrate and controls 

the stereochemical pathway of the intermolecular aldol reaction. Subsequent computational 

studies of the reaction have refined this picture and highlight the role of the carboxylic acid 

proton as an intramolecular acid catalyst that provides charge stabilisation to the forming 

alkoxide anion.

27

 The researchers also suggested that the 

L

-proline catalyst functions as a 

‘micro-aldolase’, i.e. as an enzyme mimic, and that other organic reactions might be susceptible 

to a similar proline-mediated enamine catalysis. 

  

Some important findings preceded this work. In the early 1970s, the groups of Hajos and 

Parrish (1971, 1974)

28-29

 and Eder, Sauer and Wiechert

30

 (1971) independently reported 

pioneering contributions to the field of asymmetric catalysis. They showed that 

L

-proline 

catalyses the cyclisation of the achiral triketone 5 to furnish the Wieland-Miescher ketone (6, 

the Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Weichert, or HPESW, reaction), which is an important 

intermediate in the synthesis of several natural products (Scheme 1). For example, the HPESW 

reaction has been used for the synthesis of steroids. The reaction proceeds in high yields and 

produces compound 6 in high er.  

---

 

 

5 (19) 

 

 

The paper by Wiechert and colleagues is rather laconic and provides no information about the 

scope and mechanism of the reaction. In contrast, Hajos and Parrish put forward a mechanism 

involving a carbinolamine that is now obsolete, since it is appreciated that the reaction proceeds 

through enamine catalysis, but, perhaps more importantly, the authors recognized that the 

proline catalyst plays the same role as an enzyme. However, these studies were not followed up 

by the authors, nor did they result in a general concept of using chiral amines in asymmetric 

enamine catalysis. Indeed, later studies by Agami and colleagues using 

L

-proline to catalyse 

intramolecular aldol reactions afforded the products in moderate to low er.

31