beraber, mezokortikal ve kortikostriatal yolaklardan salınan DA
miktarındaki azalmaya da işaret eder.
*Yani kortikal atrofi yalnızca korteksteki nöron kaybı demek değildir.
Subkortikal alanlarda dopamin salınımının, birbirinden bağımsız
Subkortikal alanlarda dopamin salınımının, birbirinden bağımsız
iki mekanizmanın kontrolü altında olduğu varsayılmıştır: fazik ve tonik
DA salınımı;
Tonik DA aktivitesinin derecesini çevresel uyarana fazik cevabın
büyüklüğü belirlerken, fazik DA salınımı davranışsal uyaranlarla (örn.
stres gibi) ilişkili ortaya çıkar.
Şizofreni hastalarında azalmış prefrontal DA aktivitesinin, tonik DA
salınımını azalttığı varsayılır. Subkortikal DA işlevi üzerine, PFC DA
sistemlerinin düzenleyici etkisini gösteren bulgular; şizofrenideki ilgi
odağını subkortikal ve kortikal DA sistemleri arasındaki etkileşime de
çekmiştir.
Şizofrenide akut dönemlerde ve genç yaşta DAerjik
Şizofrenide akut dönemlerde ve genç yaşta DAerjik
aktivasyonun arttığı, fakat zamanla (4. yıldan sonra) bu
aktivasyonun giderek düştüğü söylenmiştir. Bu bulgu
Crow’un “negatif şizofrenide DA hiperaktivasyonun
bulunmadığı” şeklindeki hipotezine de uygun düşmektedir.
-Nükleus kaudatus, nükleus akkümbens ve putamende hastalığın
-Nükleus kaudatus, nükleus akkümbens ve putamende hastalığın
primer patolojisi olarak D2 reseptörlerinin sayısındaki artıştan
bahsedilmiştir.
-Postmortem çalışmalarda da D2-benzeri reseptörlerin yoğunluğunda
artma saptanmıştır.
-Asıl soru, reseptör sayısındaki artışın hastalığa primer mi,
yoksa sekonder mi olduğudur.
-Postmortem bazı çalışmalar D2 reseptör sayısında artma bildirirken,
bazıları D2-benzeri reseptörlerin dansitesinin daha yüksek olduğunu,
bazıları ise D2 reseptörlerindeki artışın kronik antipsikotik uygulamasına
bağlı olduğunu ileri sürmektedir.
-En son çalışmalar, bu artışın D2 reseptörlerinden ziyade D3 veya D4
reseptörlerinden dolayı olduğu fikrini destekler görünmektedir.
-Genel kanı D2 reseptör artışının hastalığın primer patolojisi olmadığı
-Genel kanı D2 reseptör artışının hastalığın primer patolojisi olmadığı
yönündedir.
-Reseptör dağılımının asimetrik olduğu ve şizofreni hastalarının sağ
putameninde sola göre %19 oranında yüksek reseptör dansitesi
görüldüğü bildirilmiştir. Bu bulgu, sağ striatal DAerjik aktivasyonda
artma ve sol taraftan dönme (hastaya geriye dönmesi söylendiğinde
soldan dönmek istemesi) eğilimini saptayan başka bir çalışmayla
desteklenmiştir.
-Şizofreni semptomlarının DA hiperaktivitesine bağlı ortaya çıktığı
inancı atipik antipsikotik ilaçlar çıkalı şüphe uyandırmaya başlamıştır.
Bu ilaçlar striatal D2 benzeri reseptörlere daha az afinite duyarlarken;
antipsikotik etkileri tipiklere ya eşdeğer ya da fazla olabilmektedir.
-Beyindeki nörotransmiterler arasındaki yakın etkileşme açısından
DA, tartışılmaz bir şekilde şizofrenide disfonksiyonu gösterilen
tek nörotransmitterdir.
-PET ile enerji metabolizması ve kan akımı düşüklüğünün işaret ettiği,
-PET ile enerji metabolizması ve kan akımı düşüklüğünün işaret ettiği,
daha çok negatif belirtilerle korele “şizofreni hipofrontalitesi” hipotezi
ilgi uyandırmıştır.
-Frontal disfonksiyonun primer değil, şizofrenideki temporolimbik
patolojiye sekonder olduğu iddia edilmiştir.
-Frontal korteks diğer neokorteks sahalarına göre fazla DAerjik
inervasyona sahiptir. Ancak bu inervasyon yaygın olmakla birlikte
çok yoğun değildir.
-Uzun süreli antipsikotik uygulanmasında, beynin diğer bölgelerinde
-Uzun süreli antipsikotik uygulanmasında, beynin diğer bölgelerinde
otoreseptörler aracılığı ile tolerans gelişip etki zayıflarken, frontal
kortekste etkinlikte azalma olmamaktadır. Yani bu uygulamaya tek
değilse bile en çok cevap veren bölge frontal kortekstir.
-Hipoaktif bir DA sistemi şizofrenide psikomotor yoksulluk ile
birliktedir. DA turnoverindeki azalma, belirgin bir defisit sendromuna
sahip olan şizofreni hastalarında daha belirgindir. Bundan dolayı DA
agonistlerinin şizofreni hastalarının bir kısmında negatif semptomları
iyileştirdiği gösterilmiştir.
-Kortikal hipofonksiyonalitenin azalmış kortikal DA aktivitesi ile birlikte
-Kortikal hipofonksiyonalitenin azalmış kortikal DA aktivitesi ile birlikte
olduğunun indirekt kanıtları vardır.
-Şizofreninin asıl inatçı semptomları olan defisit durumu semptomları
kortekste azalmış DA aktivitesi ile ilişkili görünmektedir.
-Negatif semptomları azaltan ve bir 5-HT2 antagonisti olan klozapininin
-Negatif semptomları azaltan ve bir 5-HT2 antagonisti olan klozapininin
başarısı serotonin hipotezini desteklemektedir.
-Prefrontal kortekste serotonin düzeylerinin artması, bölgede DA
düzeylerinin düşmesi ile sonuçlanır.
-Artmış DA düzeyleri şizofreninin pozitif semptomlarından sorumludur.
-Serotonerjik projeksiyonların DAerjik nöronlar üzerindeki inhibitör
etkileri bir yana, prefrontal kortekse doğrudan inhibitör etkileri de
vardır.
-Serotonerjik projeksiyonlar prefrontal kortekse doğrudan bir etki
-Serotonerjik projeksiyonlar prefrontal kortekse doğrudan bir etki
yansıtabilmektedirler.
-Klozapinin şizofreninin hem negatif, hem de pozitif semptomlarında
oldukça güçlü etkisinin yanında EPS etkisinin minimal olması, ilacın hem
DAerjik hem de serotonerjik etkiye sahip olmasından dolayıdır.
Klozapinin D4 reseptörüne D2 ve D3 reseptörlerine oranla 10 kat daha
fazla afinitesinin olduğu saptanmıştır ki, bu bulgu da şizofrenide D4
reseptörünün önemine işaret etmektedir.
-5-HT2’nin D2’ye yüksek oranı, düşük EPS’den sorumlu tutulmakla birlikte,
konvansiyonel antipsikotik ilaçları kullanan hastaların, ancak eşik değer olarak
%75-80’lik bir D2 tutulum oranını geçtiklerinde EPS yaşadıkları gösterilmiştir.
-Her bir reseptör yaklaşık 400 aminoasit içerir
-Her bir reseptör yaklaşık 400 aminoasit içerir
-Sinir hücresi zarına 7 bölgeden bağlanır, hücre içi ve dışı konumları
vardır.
-Birbirlerine yapısal olarak benzeseler de biyokimyasal ve farmakolojik
olarak farklı iki aileye ayrılabilirler:
D1 ailesi: D1 ve D5 reseptörlerini içerir.
D2 ailesi: D2, D3 ve D4 reseptörlerini içerir.
-D2 benzeri reseptörler halen şizofreniye yatkınlıkta rol oynadığı
düşünülen ve yeni antipsikotik ilaçlar için terapötik hedef kabul edilen
reseptör alt grubudur .
- D1 reseptör ailesi: D1 reseptörleri bazal ganglionlar ve bazı neokortikal ve limbik bölgelerde yüksek miktarlarda olmak üzere, beyinde en fazla bulunan DA reseptörüdür. Neokortikal, prefrontal D1 reseptörleri şizofrenide bozulduğu bilinen epizodik bellek, emosyon ve kognisyon gibi fonksiyonlarla ilişkilidirler.
- D1 reseptör ailesi: D1 reseptörleri bazal ganglionlar ve bazı neokortikal ve limbik bölgelerde yüksek miktarlarda olmak üzere, beyinde en fazla bulunan DA reseptörüdür. Neokortikal, prefrontal D1 reseptörleri şizofrenide bozulduğu bilinen epizodik bellek, emosyon ve kognisyon gibi fonksiyonlarla ilişkilidirler.
D2reseptör ailesi. D2 reseptörleri bazal ganglionlarda yüksek
D2reseptör ailesi. D2 reseptörleri bazal ganglionlarda yüksek
yoğunlukta olmak üzere, insan beyninde ikinci en bol bulunan DA
reseptörüdür. Tipik APlerin konvansiyonel dozlarıyla tedavi edilen
hastalarda D2 reseptör tutulumu %70-90’dır. EPS yan etkileri olan
hastalar daha yüksek D2 reseptör tutulumu gösterirler.
-Klozapinle tedavi olan hastalar anlamlı düzeyde daha düşük D2
reseptör tutulumu (%20-70) gösterirler. Böylece klozapinin düşük EPS
eğilimi belki de bu ilacın D2 reseptör düşük tutulumu nedeniyledir.
-Sadece D2 reseptörüne selektif bir antagonist yoktur.
-D2 reseptörleri tarafından adenilat siklaz, dolayısıyla da c-AMP inhibe
-D2 reseptörleri tarafından adenilat siklaz, dolayısıyla da c-AMP inhibe
edilmektedir.
-Tip 1 hastalarda D2 reseptör artışı vardır, Tip 2’de yoktur.
-D1 reseptörlerinde bir artış görülmemiştir.
-Sonuçta, hem APlere hem de şizofreninin kendisine bağlı olarak,
-Sonuçta, hem APlere hem de şizofreninin kendisine bağlı olarak,
beynin bazı bölgelerinde D2 reseptör sayı ve duyarlılığında artma
olabileceği öngörülmektedir.
-DA hipotezine karşı geliştirilmiş en “tutarlı” eleştiri şudur: APlerin
klinik etkilerinin başlaması için günler geçmesi gerektiği halde, bunların
reseptör blokajları saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Dolayısıyla klinik
tablo DAerjik hiperaktivasyona bağlanamaz.
-Sonuç olarak, şizofrenide bugün için DA hiperaktivasyon hipotezinin
-Sonuç olarak, şizofrenide bugün için DA hiperaktivasyon hipotezinin
hala en geçerli hipotez olduğunu söyleyebiliriz. Ancak bu hipotezin en
önemli çelişkisi, negatif şizofreni olgularını açıklayamamasıdır.
-Hipotezin yetersiz kaldığı ikinci nokta, remoksipirid gibi serotonin
üzerinden etkili atipik APlerin şizofreni tedavisinde etkili
bulunmalarıdır.
-Serotoninin (5-hidroksitriptamin: 5HT)’in MSS’de inhibitör rolü
oynadığı düşünülmektedir.
-Serotonerjik nöronların aksonları beynin her bölgesinde bulunur,
ancak gövdeleri alt orta beyindeki Rafe (raphe) çekirdeklerinde ve üst
ponsta lokalize olmuştur.
-Serotonin şizofrenide bozulmuş olan birçok davranış ve somatik işleve
karışmaktadır: kognisyon, kapsayan bellek, algı ve dikkat, duygusal
girdi, mood, agresyon, seksüel dürtü, iştah, enerji düzeyi, ağrı
hassasiyeti, endokrin işlevler ve uyku.
-Şizofreninin serotonin hipotezi, çok daha iyi bilinen dopaminerjik
-Şizofreninin serotonin hipotezi, çok daha iyi bilinen dopaminerjik
hipotezden zaman olarak daha önce (1953) gelir.
-Etkin antipsikotik ilaçların gelişimi ile serotonin ilgiyi şizofrenideki DA
sistemine bırakır.
-Klozapinin başarısı ile serotoninin şizofrenideki rolüne olan ilgi
yenilenmiştir.
-Serotonerjik hipotez, dopaminerjik hipoteze alternatif olmaktan çok;
bir tamamlayıcı olarak görülebilir.
-İlk kez 1986’da üç ana reseptör tipinin varlığı bildirilmiş:
-İlk kez 1986’da üç ana reseptör tipinin varlığı bildirilmiş:
5-HT1, 5-HT2, ve 5-HT3 reseptörleri
-Bugün ise, 1’den 7’ye kadar numaralandırılan 7 ana alt tipte toplam
14 serotonin reseptörü tanımlanmıştır.
-Şizofrenide en fazla çalışılan 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, ve 5-HT3
-Şizofrenide en fazla çalışılan 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, ve 5-HT3
beklenir. Kronik fluoksetin kullanımı, aynı zamanda postsinaptik
reseptör aktivitesini değiştirebilir. Bir çalışmada tedaviye dirençli 9
hastada tipik APlere fluoksetin ilavesinin pozitif ve negatif semptomları
düzelttiği bildirilmiştir.
Fluvoksamin: Fluvoksamin klozapinin metabolizmasını inhibe ederek
Fluvoksamin: Fluvoksamin klozapinin metabolizmasını inhibe ederek
onun kan düzeyini artırır. 6 haftalık bir çalışmada negatif
semptomlarda büyük bir azalma saptanmıştır.
Buspiron: Parsiyel bir 5-HT1A agonisti, tipik antipsikotik alan
şizofreni hastalarında pozitif ve negatif belirtileri ya alevlendirdiği ya da
düzelttiği yahut da bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Keza EPS yan
etkileri ve akatizi üzerine faydalı bir etkisi de vardır.
5-HT1A agonistlerinin antipsikotik benzeri etkileri olabilir ve AP
nedenli EPS’yi azaltabilirler.
Siproheptadin: 5-HT2A ve 5-HT2C içeren pek çok serotonin
Siproheptadin: 5-HT2A ve 5-HT2C içeren pek çok serotonin
reseptöründe serotoninin etkisini bloke eden siproheptadinin, bir
çalışmada pozitif veya negatif semptomlara bir etkisi olmamıştır.
Klozapin geri çekilmesi sendromunda siproheptadinin olası
etkinliği üzerine elde edilen bu veriler, psikozun klozapinle tedavisinde
serotoninin rolü için daha fazla kanıt sağlamaktadır.
Serotonin-dopamin antagonistleri. Klozapin, olanzapin, ketiapin, risperidon, sertindol ve ziprasidon gibi atipik antipsikotikler D2 veya herhangi bir diğer reseptörün antagonisti olmaktan ziyade, 5-HT2A antagonisti olarak daha yüksek potense sahiptirler.
Serotonin-dopamin antagonistleri. Klozapin, olanzapin, ketiapin, risperidon, sertindol ve ziprasidon gibi atipik antipsikotikler D2 veya herhangi bir diğer reseptörün antagonisti olmaktan ziyade, 5-HT2A antagonisti olarak daha yüksek potense sahiptirler.
5-HT6-------Klozapin ve olanzapin için hayli yüksek bir afiniteye sahiptir. En çok striatumda bulunur.
5-HT6-------Klozapin ve olanzapin için hayli yüksek bir afiniteye sahiptir. En çok striatumda bulunur.
5-HT7-------Klozapin için yüksek afiniteye sahiptir. Hipotalamusta yoğundur.
5-HT2A-----Sertindol için yüksek afiniteye sahiptir.
Rodent çalışmaları klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin,
ziprasidon ve sertindolün kortikal 5-HT2A reseptörlerine %50
oranında tutulumlarının olduğunu göstermiştir.
Şizofrenide ileri sürülen bu hipotez:
Şizofrenide ileri sürülen bu hipotez:
Negatif semptomlara yol açan muhtemelen prefrontal kortekste
azalmış dopaminerjik ve serotonerjik nörotransmisyon ve
serotonerjik aktivite,
*Pozitif semptomlara yol açan, subkortikal alanlarda artmış
dopaminerjik ve serotonerjik nörotransmisyondan söz eder.
-5-HT2 antagonistleri ve SSRI’larserotonerjik sisteme ve
-5-HT2 antagonistleri ve SSRI’larserotonerjik sisteme ve
serotonin-dopamin etkileşimiyle de dopaminerjik sistemezıt
etkilere sahiplerdir. Öyleyse nasıl oluyor da her iki ilaç da negatif