Podklady pro BPFA0321p, BSFA0321p, BZFA031p Farmakologie – přednáška 3. přednáška
Výzkum a vývoj nových léčiv
Fáze vývoje:
-
molekulové modelování vztahu receptor-ligand (in silico analýzy), syntéza a výběr nadějných chemických látek
-
preklinické hodnocení
-
in vitro: buněčné linie, izolované orgány…
-
in vivo: pokusná zvířata, zvířecí modely onemocnění
-
součástí také studie toxicity (teratogenita, kancerogenita, mutagenita, reprodukční toxicita)
-
stanovení LD50
-
klinické hodnocení
I. fáze – zdraví dobrovolníci
II. fáze – pilotní pokus s nemocnými
III. fáze – rozšířená studie s nemocnými, srovnání s dostupnou léčbou, placebem
při úspěchu následuje registrace léčiva
IV. fáze – poregistrační hodnocení
-
pojem placebo, zaslepení studie, randomizace, informovaný souhlas
-
hlášení nežádoucích účinků a farmakovigilance
Registrace léčiv
-
bez registrace nesmí léčivo na trh – s určitými výjimkami, kt. povoluje MZČR
-
vyžaduje podrobnou dokumentaci z předklinického a klinického hodnocení, např. také návrh obalu a PIL apod.
-
generika – pouze průkaz bioekvivalence s existujícím přípravkem
-
registrační řízení provádí SÚKL – odborné posouzení žádosti o registraci
-
držitel registrace, rozhodnutí o registraci
-
Národní procedura – pro ČR
-
Evropská procedura – pro státy EU
-
Vzájemné uznávání – zjednodušená procedura mezi státy EU
Propagace léčiv: Zákon č. 40/1995 Sb. o regulaci reklamy
-
Reklama zaměřená na širokou veřejnost vs. reklama zaměřená na odborníky – jiné podmínky
Lokální anestetika (LA)
-
vyvolávají místní znecitlivění a ztrátu vnímání bolesti (se zachováním svalových pohybů)
-
MÚ: blokáda Na+ kanálů – zamezují vzniku a vedení akčního potenciálu
-
Další farmakoterapeuticky využitelné účinky:
-
vazodilatační (blokáda vláken sympatiku)
-
antiarytmický (ovlivnění Na+ kanálů v myokardu)
Nežádoucí účinky:
-
Vyplývající z MÚ: ovlivnění Na+ kanálů např. buněk CNS (trnutí jazyka, třes, křeče) a myokardu (poruchy srdečního rytmu)
-
Nevyplývající z mechanismu účinku: alergie (i při lokální aplikaci)
Chemická struktura LA
LA jsou amfifilní látky: lipofilní aromatická skupina + hydrofilní dusíkatý zbytek (ionizovatelný)
propojeny esterovou nebo amidovou vazbou
Klasifikace a detail MÚ:
Estery – kokain, prokain, benzokain, tetrakain
-
Průnik pouze do cytoplazmatické membrány (CM) → narušení funkce kanálu
Amidy – lidokain, trimekain, mepivakain, artikain, bupivakain, ropivakain, cinchokain
-
Průnik přes CM do cytosolu → narušení funkce kanálu
Fyzikálně-chemické vlastnosti LA
-
Přes membrány proniká nedisociovaná forma (LA)
-
Vlastní účinek v buňce na Na+ kanál má disociovaná forma (LAH+)
-
LA jsou slabé báze, jejich účinnost je závislá na pH tkáně = na poměru ionizované/neionizované formy
Fyziologická tkáň: pH = 7,35
LA.HCl 25% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+ → 90% LAH+ působí
75% LAH+ neabsorbuje se
= Ve fyziologickém prostředí se absorbuje 25 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90% z tohoto množství
Zánětlivá tkáň: pH = 6,4
LA.HCl 4% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+ → 90% LAH+ působí
96% LAH+ neabsorbuje se
= V zánětlivé se absorbují pouze 4 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90% z tohoto množství
Farmakokinetika LA
-
Absorpce: závisí na koncentraci v místě vpichu, dávce LA, fyz-chem vlastnostech LA a na prokrvení tkáně (uplatňuje se jen při podání na kůži a sliznice)
-
Průnik do nervu závisí na jeho průměru a myelinizaci (do 5 min.)
-
Amidy – silná vazba na plazm. bílkoviny, dlouhý biolog. poločas, metabolizace v játrech (CYP450), nealergizují
-
Estery – slabá vazba na plazm. bílkoviny, hydrolyzovány rozštěpením esterové vazby plazmatickými esterázami v krvi (metabolity – alergeny!)
Vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin, nafazolin)
-
Kompenzace vazodilatačního působení = zpomalují rychlost absorpce LA z místa aplikace do systémové cirkulace → prodlužují dobu účinku + zvýšení účinku
-
Sníží hladinu LA v krvi o 30-50% → snížení NÚ, toxicity
-
NÚ: riziko místní ischemické nekrózy
Zástupci esterových LA
-
kokain – první známé LA (použití od 1884); dnes minimálně v oftalmologii, ORL – povrchová anestezie
-
prokain – pomalý nástup účinku, infiltrační a svodná anestezii (nevstřebává se kůží)
-
tetrakain – rychlý nástup účinku, toxicita → pouze pro povrchovou anestezii ústní dutiny a hltanu (kombinace s chlorhexidinem – antiseptikum)
-
benzokain
Zástupci amidových LA
-
trimekain – univerzální, pro všechny typy lokální anestezie, používán i jako antiarytmikum
-
lidokain – univerzální lokální anestetikum, používán i jako antiarytmikum
-
mepivakain - stomatologie, má vlastní vazokonstrikční účinek
-
bupivakain, levobupivakain – epidurální anestezie v porodnictví, riziko kardiotoxicity
-
prilokain – jen povrchová anestezie
-
chinchokain – lokální anestezie u hemoroidů (masti, gely)
Způsoby aplikace LA
Povrchová anestezie
-
nervová zakončení ve sliznici
-
roztoky, gely, masti, spreje, čípky
-
sliznice, rohovka, jícen, dýchací cesty, močové cesty
Infiltrační anestezie
-
infiltrace partií, v nichž bude výkon proveden
-
subkutánní, intradermální, intramuskulární
-
blokace senzorických zakončení a drobných nervů
-
nízké koncentrace LA i vazokonstrikční přísady
Svodná anestezie
-
bloky velkých senzitivních nervů a pletení
-
epidurální → blokáda kořenů míšních nervů
Subarachnoideální anestezie
-
intrathekální (uvnitř mozkových plen), míšní, spinální, lumbální anestezie
-
aplikace do páteřního kanálu, vždy bez vazokonstrikční přísady
Dostları ilə paylaş: |