Výzkum a vývoj nových léčiv



Yüklə 25,01 Kb.
tarix21.04.2017
ölçüsü25,01 Kb.
#14678

Podklady pro BPFA0321p, BSFA0321p, BZFA031p Farmakologie – přednáška 3. přednáška




Výzkum a vývoj nových léčiv

Fáze vývoje:



  1. molekulové modelování vztahu receptor-ligand (in silico analýzy), syntéza a výběr nadějných chemických látek




  1. preklinické hodnocení

  • in vitro: buněčné linie, izolované orgány…

  • in vivo: pokusná zvířata, zvířecí modely onemocnění

  • součástí také studie toxicity (teratogenita, kancerogenita, mutagenita, reprodukční toxicita)

  • stanovení LD50




  1. klinické hodnocení

I. fáze – zdraví dobrovolníci

II. fáze – pilotní pokus s nemocnými

III. fáze – rozšířená studie s nemocnými, srovnání s dostupnou léčbou, placebem

při úspěchu následuje registrace léčiva

IV. fáze – poregistrační hodnocení


  • pojem placebo, zaslepení studie, randomizace, informovaný souhlas

  • hlášení nežádoucích účinků a farmakovigilance


Registrace léčiv

  • bez registrace nesmí léčivo na trh – s určitými výjimkami, kt. povoluje MZČR

  • vyžaduje podrobnou dokumentaci z předklinického a klinického hodnocení, např. také návrh obalu a PIL apod.

  • generika – pouze průkaz bioekvivalence s existujícím přípravkem

  • registrační řízení provádí SÚKL – odborné posouzení žádosti o registraci

  • držitel registrace, rozhodnutí o registraci




  • Národní procedura – pro ČR

  • Evropská procedura – pro státy EU

  • Vzájemné uznávání – zjednodušená procedura mezi státy EU


Propagace léčiv: Zákon č. 40/1995 Sb. o regulaci reklamy

  • Reklama zaměřená na širokou veřejnost vs. reklama zaměřená na odborníky – jiné podmínky



Lokální anestetika (LA)

  • vyvolávají místní znecitlivění a ztrátu vnímání bolesti (se zachováním svalových pohybů)

  • MÚ: blokáda Na+ kanálů – zamezují vzniku a vedení akčního potenciálu

  • Další farmakoterapeuticky využitelné účinky:

  • vazodilatační (blokáda vláken sympatiku)

  • antiarytmický (ovlivnění Na+ kanálů v myokardu)

Nežádoucí účinky:

  • Vyplývající z MÚ: ovlivnění Na+ kanálů např. buněk CNS (trnutí jazyka, třes, křeče) a myokardu (poruchy srdečního rytmu)

  • Nevyplývající z mechanismu účinku: alergie (i při lokální aplikaci)


Chemická struktura LA

LA jsou amfifilní látky: lipofilní aromatická skupina + hydrofilní dusíkatý zbytek (ionizovatelný)

propojeny esterovou nebo amidovou vazbou

Klasifikace a detail MÚ:

Estery – kokain, prokain, benzokain, tetrakain


  • Průnik pouze do cytoplazmatické membrány (CM) → narušení funkce kanálu

Amidy – lidokain, trimekain, mepivakain, artikain, bupivakain, ropivakain, cinchokain

  • Průnik přes CM do cytosolu → narušení funkce kanálu

Fyzikálně-chemické vlastnosti LA



  • Přes membrány proniká nedisociovaná forma (LA)

  • Vlastní účinek v buňce na Na+ kanál má disociovaná forma (LAH+)

  • LA jsou slabé báze, jejich účinnost je závislá na pH tkáně = na poměru ionizované/neionizované formy

Fyziologická tkáň: pH = 7,35

LA.HCl 25% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+ → 90% LAH+ působí

75% LAH+ neabsorbuje se

= Ve fyziologickém prostředí se absorbuje 25 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90% z tohoto množství
Zánětlivá tkáň: pH = 6,4

LA.HCl 4% LA absorbuje se → v buňce: LA 10% + H+ → 90% LAH+ působí



96% LAH+ neabsorbuje se

= V zánětlivé se absorbují pouze 4 % z podané dávky, v buňce se na aktivní formu přemění 90% z tohoto množství
Farmakokinetika LA

  • Absorpce: závisí na koncentraci v místě vpichu, dávce LA, fyz-chem vlastnostech LA a na prokrvení tkáně (uplatňuje se jen při podání na kůži a sliznice)

  • Průnik do nervu závisí na jeho průměru a myelinizaci (do 5 min.)

  • Amidy – silná vazba na plazm. bílkoviny, dlouhý biolog. poločas, metabolizace v játrech (CYP450), nealergizují

  • Estery – slabá vazba na plazm. bílkoviny, hydrolyzovány rozštěpením esterové vazby plazmatickými esterázami v krvi (metabolity – alergeny!)

Vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin, nafazolin)

  • Kompenzace vazodilatačního působení = zpomalují rychlost absorpce LA z místa aplikace do systémové cirkulace → prodlužují dobu účinku + zvýšení účinku

  • Sníží hladinu LA v krvi o 30-50% → snížení NÚ, toxicity

  • NÚ: riziko místní ischemické nekrózy


Zástupci esterových LA

  • kokain – první známé LA (použití od 1884); dnes minimálně v oftalmologii, ORL – povrchová anestezie

  • prokain – pomalý nástup účinku, infiltrační a svodná anestezii (nevstřebává se kůží)

  • tetrakain – rychlý nástup účinku, toxicita → pouze pro povrchovou anestezii ústní dutiny a hltanu (kombinace s chlorhexidinem – antiseptikum)

  • benzokain

Zástupci amidových LA

  • trimekain – univerzální, pro všechny typy lokální anestezie, používán i jako antiarytmikum

  • lidokain – univerzální lokální anestetikum, používán i jako antiarytmikum

  • mepivakain - stomatologie, má vlastní vazokonstrikční účinek

  • bupivakain, levobupivakain – epidurální anestezie v porodnictví, riziko kardiotoxicity

  • prilokain – jen povrchová anestezie

  • chinchokain – lokální anestezie u hemoroidů (masti, gely)


Způsoby aplikace LA

Povrchová anestezie

  • nervová zakončení ve sliznici

  • roztoky, gely, masti, spreje, čípky

  • sliznice, rohovka, jícen, dýchací cesty, močové cesty

Infiltrační anestezie

  • infiltrace partií, v nichž bude výkon proveden

  • subkutánní, intradermální, intramuskulární

  • blokace senzorických zakončení a drobných nervů

  • nízké koncentrace LA i vazokonstrikční přísady

Svodná anestezie

  • bloky velkých senzitivních nervů a pletení

  • epidurální → blokáda kořenů míšních nervů

Subarachnoideální anestezie

  • intrathekální (uvnitř mozkových plen), míšní, spinální, lumbální anestezie

  • aplikace do páteřního kanálu, vždy bez vazokonstrikční přísady

Yüklə 25,01 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin