1510-cu ildən Amerikanın daxili əyalətlərinin mənimsənilməsi, müstəmləkə halına salınması, sistemli şəkildə həyata keçirilmişdir. Tarixşünaslıqda bu proses Konkista (İşğal) adını almışdır və XVII əsrin ortalarına qədər davam etmişdir. Konkiskadorların ilk işğal etdikləri ərazi isə Panama bərzəxi olmuşdur. Bura 1510-cu ildə işğal edilmişdir. 1513-cü ildə Vasko Nunyes Balboa ilk dəfə Panama bərzəxini kəsib keçdi və ispanların çoxdan axtardıqları cənub dənizini (Sakit okeanı) kəşf etdi. 1517-1518-ci illərdə Ernan De Kardoba və Xuan Qrixalvanın dəstələri Yukatan yarımadasında Maya dövləti ilə üzləşir. Mayalılar Kalnulli adlanan iqtisadi, siyasi və fiskal bir özək təşkil edir, azad icmaçılar böyük üstünlüyə malik olur, lakin icma daxilində artıq əmək bölgüsü və sinfi təbəqələşmə tətbiq edilirdi. Kolumbaqədərki Amerika xalqları arasında yeganə olaraq Mayalılarda yazı, kodeks, kitabxana və təqvim olmuşdur. Mayalılar arasında ciddi ixtilafların olması qiymətli metalların məbbəyini axtaran avropalıların asteklər ölkəsinə getməsini asanlaşdırmışdır. 1519-cu ildə zadəgan Ernando Kortes Meksikada asteklərin üzərinə hücum etdi. Asteklərin zülmündən narazı olan yerli qəbilələr də avropalılara qoşuldular. İspanlar at və toplardan istifadə etdilər, hiylə yolu ilə asteklərin başçısını tutub əsir edirdilər. Ölkəni Astek başçısının adından idarə edən Kortes onun sərvətlərini çapıb-talamaqla məşğul olurdu. Sonrakı dövrlərdə isə Fransisko Pissaronun başçılığı ilə ispanlar Perunu tutdular. Onlar İnklərin padşahını xəyanət yolu ilə ələ keçirdilər. Çoxlu qızıl alsalar da, hökmdarı öldürdülər. İspanlar Braziliyadan başqa, bütün Cənubi Amerikanı işğal etdilər. Yalnız Braziliya portuqaliyalıların əlində idi. Buna səbəb isə 1494-cü ildə imzalanan Tordesillas müqaviləsi idi. Müaviləyə əsasən təxminən Atlantik Okeanının ortasından bir xətt çəkildi. Xəttin qərbində qalan yerlər İspaniyanın, şərqində qalan yerlər isə Portuqaliyanın oldu. İstisna olaraq Braziliya, Portuqaliyaya buraxıldı. Beləcə kəşf edilən yerlər İspaniya və Portuqaliya arasında paylaşılmış olurdu.
İspanlar Amerika xalqlarını, onların qədim mədəniyyətlərini məhv edirdilər. Lakin yerli əhali gəlmələrə tabe olmur, torpağı əlindən alınır, xristianlığı qəbul etməyəndə edam edilirdi. Sağ qalmaq istəyən əhali dağlara və meşələrə çəkilirdi. XVI əsrin ortalarında ispanlar Kubada və Karib dənizinin digər adalarında yerli əhalini tamamilə məhv etdilər. Yerli əhalinin kütləvi şəkildə məhv edilməsi Amerikada qula ehtiyacı artırırdı. İşçi qüvvəsi çatışmadığına görə onlar Afrikadan zənci qullar gətirməyə başladılar. Qul alveri — bu çirkin əməllə əvvəlcə portuqaliyalılar, sonra isə ispaniyalılar, hollandiyalılar, ingilislər məşğul oldular. 1524-cü ildə Santa Marta limanının əsası qoyulmuşdur. Bu limanın salınmasında məqsəd başlayaraq Kolumbiya ərazisini işğal etməyə istiqamətlənmişdi. Fransisko Pisarro qardaşları 1524-1537-ci illərdə digər konkiskadorlarla birlikdə (Almaqro Diyeqo və b.) Cənubi Amerikanın (Peru və Çili) qərb sahillərini kəşf edirlər və inklərin güclü imperiyasını tuturlar. İspaniya konkistadorları tarixdə görünməmiş vəhşiliklərlə yerli xalqları qırır, onların mədəniyyətini dağıdır və böyük acgözlüklə sərvətlərini qarət edirdilər. Fransisko Pissarro 1531-ci ildə İspaniyaya qayıtmış, kralla Kapitulyasiya imzalamış və Adelantado, yəni konkiskadorların rəhbəri titulunu almışdır. 1532-ci ildə Pisarro Tumbes şəhərini tutmuş bundan sonra Peru ərazisində yaşayan Keçua tayfalarının torpaqları işğal edilmişdir. Ardınca isə Ekvador, Peru və Boliviya konkiskadorların əlinə keçmişdir. 1535-ci ildə Pisarro Kuskoya hücum edərək oranı işğal etmiş və burada avropalıların əsas mərkəzi şəhəri olan Lima şəhərinin əsası qoymuşdur. Sonrakı dövrdə isə Lima ilə Panama arasında birbaşa dəniz yolu yaradılmışdır. Himenes Kesada rəhbərliyi ilə konkiskadorlar Çipça Muiska tayfalarının vətəni Baqota yaylasına çatırlar. Kesada bu ərazini işğal edərək 1536-cı ildə Santa fe de Baqota şəhərinin əsasını qoymuşdur. Müstəmləkə işğalının ikinci istiqaməti Panama bərzəxindən Sakit okeanın Amerika sahilləri boyunca getmişdir. İnk dövlətinin avropalılar tərəfindən tam tabe edilməsi XVI əsrin 70-ci illərinə qədər davam etmişdir. Perunun tam işğalı isə XVI əsrin 40-cı illərində baş verir. İspanlar işğal etdikləri ərazilərin sistemli istismarına başlayır, Meksika, Peru və əkinçiliklə məşğul olan digər ərazilərdə Mita, Kuateki kimi ağır mükəlləfiyyətlər tətbiq edir, 1512-ci ildən İspaniya Krallığı Hinduların qul edilməsini qadağan edən müxtəlif qanunlar versə də, ispanlar bu qanunlardan yayınırdılar. Ən ağır vergi Tributo vergisi hesab olunurdu. XVI əsrin 20-ci illərindən isə Enkonyenda adlanan xüsusi istismar forması meydana gəlir və ilk dəfə Meksikada Ernando Korres tərəfindən tətbiq edilir.