17 Milrinon svojstva i sinteza
Yüklə 108,6 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- UDK 615.22:661.12 Hem. Ind. 67
- Laboratorijsko dobijanje
- Industrijsko dobijanje
- FARMACEUTSKI STEPEN ČISTOĆE MILRINONA
- LITERATURA
|
17 Milrinon – svojstva i sinteza Jelena M. Mirković, Dušan Ž. Mijin, Slobodan D. Petrović Univerzitet u Beogradu, Tehnološko–metalurški fakultet, Beograd, Srbija Izvod Milrinon (Primacor®, Corotrop®, Corotrope® ili Milrila®) pripada grupi bipiridinskih kardio- tonika i vazodilatatora koji selektivno inhibiraju enzim fosfodiesterazu 3 (PDE-3). Prime- njuje se u terapiji kongestivne srčane insuficijencije dugi niz godina. Mirlinon hemijski predstavlja 1,6-dihidro-2-metil-6-okso-(3,4’-bipiridin)-5-karbonitril-laktat. U literaturi po- stoje podaci o mogućem letalnom ishodu prilikom dugotrajne oralne primene ovog leka, zbog čega se daje intravenski, u kratkom vremenskom periodu. U radu je, na osnovu lite- raturnih podataka, dat pregled osnovnih svojstava, mehanizam delovanja i stabilnost mil- rinona, kao i načini za njegovo laboratorijsko i industrijsko dobijanje. Na kraju je dat način prečišćavanja kao i postupak izrade injekcija. Ključne reči: milrinon, svojstva, mehanizam delovanja, sinteza.
STRUČNI RAD UDK 615.22:661.12 Hem. Ind. 67 (1) 17–25 (2013)
doi: 10.2298/HEMIND120410057M Dostupno na Internetu sa adrese časopisa: http://www.ache.org.rs/HI/
Kardiotonični glikozidi (digoksin i digitoksin), otkri- veni u 18. veku, godinama su predstavljali osnovni izbor u terapiji kongestivne srčane insuficijencije iako imaju nizak terapijski indeks (odnos količine leka koji izaziva terapeutsko dejstvo i toksične količine leka) i sklonost izazivanju aritmije [1–3]. Noviji simpatomimetički le- kovi, koji oponašaju delovanje adrenalina i noradre-
Prepiska: J. Mirković, Tehnološko–metalurški fakultet, Univerzitet u Beogradu, Karnegijeva 4, p.pr. 3503, 11120 Beograd, Srbija. E-pošta: jmirkovic@tmf.bg.ac.rs Rad primljen: 10. april, 2012 Rad prihvaćen: 16. maj, 2012 nalina, (dobutamin, dopamin) nisu aktivni nakon oralne primene i mogu da izazovu tahifilaksiju (gubitak odziva na produženu ili povećanu dozu leka) [4,5]. Zbog po- trebe za sigurnijim i oralno efikasnijim lekom, počela je upotreba neglikozidnih, kardiotoničnih lekova kao što su amrinon (slika 1, jedinjenje 1) [6], milrinon (slika 1, jedinjenje 2) [7] i loprinon (slika 1, jedinjenje 3) [8]. Takođe su se pojavili i analozi milrinona kao što je 6- -fenil-5-etilkarboksi-4-acetil-2-piridon (slika 1, jedinje- nje 4) [9]. Mnogi od ovih kardiotonika ispoljavaju pozi- tivan inotropni efekat (povećanje kontraktilonosti srča- nog mišića) inhibicijom fosfodiesteraze 3 (PDE 3), pove-
J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013) 18 ćanjem intracelularne koncentracije cikličnog adenozin- -monofosfata (cAMP) [10,11] i miofibrilne koncentra- cije Ca
2+ [12], aktiviranjem β-adrenergičkih receptora [9] ili kombinacijom više mehanizama [12,13]. Amrinon je bio prvi iz nove klase kardiotonika [6]. Milrinon je strukturni analog amrinona i aktivniji je od njega 20 do 50 puta i izaziva manje sporednih efekata [7,14–16]. Osnovna strukturna razlika između milrinona i amrinona jeste to što milrinon u položaju 2 piridono- vog prstena ima metil-grupu, a umesto amino grupe u položaju 5 ima cijano grupu. Ispitivanja strukture i ak- tivnosti milrinona i amrinona pokazale su da je metil- -grupa kod milrinona uzrok različite inotropne aktivnosti kao posledica elektronskog i hidrofobnog uticaja metil grupe u položaju 2 na bipiridinsku strukturu [14]. Poka- zano je da uvođenje alkil-grupe u položaj 6 utiče na povećenje inotropne aktivnosti 10–100 puta nezavisno od supstituenta u položaju 3 [14,17]. Ispitivanja su, ta- kođe, pokazala da su analozi milrinona sa fenil-grupom umesto metil-grupe neaktivni [18] i da 3-benzoil-2-fe- nil-6-(1H)-piridoni imaju negativan inotropni efekat [19]. Dorigo i saradnici su pokazali da 6-fenil-5-etilkar- boksi-4-acetil-2-piridon (slika 1, jedinjenje 4), koje je analog milrinona, ima veću inotropnu pozitivnu aktiv- nost i manje sporednih efekata od samog milrinona. Pokazano je da prisustvo drugog heterocikličnog prs- tena nije esencijalno za aktivnost i da zamena cijano grupe u položaju 3 lipofilnijom acetil-grupom smanjuje uticaj sternih smetnji fenil-grupe u položaju 6. Ovo ot- kriće je u skladu sa činjenicom da je povećanje lipofil- nosti derivata piridina u korelaciji sa povećanjem ino- tropne aktivnosti [20]. Ovi rezultati su otvorili put obimnim istraživanjima strukture, aktivnosti i upotrebe jedinjenja analognih milrinonu. Milrinon je u lekovitim preparatima prisutan u ob- liku soli, laktata, u koncentraciji 1 mg/ml u rastvorima za injekcije koji se pre primene razblažuju, odnosno, u koncentraciji od 200 μg/ml u infuzionim rastvorima spremnim za upotrebu. Lekoviti preparati sa milrino- nom su komercijalno dostupni pod nazivom Primacor® (Sanofi, SAD), Corotrop® (Sanofi Winthrop, Nemačka), Corotrope® (Sanofi Winthrop, Francuska) ili Milrila®
(Yamanouchi, Japan). OPŠTA SVOJSTVA Milrinon, 1,6-dihidro-2-metil-6-okso-(3,4’-bipiridin)- -5-karbonitril, je bela do mrko žuta, higroskopna kris- talna supstanca, molarne mase 211,22 g/mol i mole- kulske formule C 12 H 9 N 3 O. Kristališe iz etanola ili dimetil- formamida i vode. Temperatura topljenja je 315 °C, a ključanja je 449 °C. Čuva se pod hermetičkim uslovima i na sobnoj temperaturi. U vodi i hloroformu se prak- tično ne rastvara, u metanolu je slabo rastvoran, dok se u dimetil-sulfoksidu dobro rastvara [21–24]. Milrinon ima amfoterna svojstva i rastvaranje u vodi se može postići uz dodatak natrijum-hidroksida ili hlorovodo- nične kiseline na sobnoj temperaturi uz mešanje u baz- noj i kisloj sredini (pH 7–8 i 4–4,5). Nakon toga se doda aceton pet puta veće zapremine od zapremine rastvora i dobijeni rastvor se ohladi, nakon čega se formira beli talog. Zatim slede vakuum filtracija, ispiranje filtracione pogače acetonom, sušenje na vazduhu i vakuum suše- nje na 105 °C u toku dva sata [25]. U čvrstom stanju milrinon-laktat je stabilan u obliku bezbojnih do bledožuto obojenih kristala. U farma- ceutskim oblicima je komercijalno dostupan kao steri- lan vodeni rastvor za injekcije ili intravensku infuziju. Molarna masa milrinon-laktata je 301,3 g/mol, a mo- lekulska formula C 12 H
N 3 O . C 3 H 6 O 3 . Milrinon-laktat se dobija zagrevanjem čistog milrinona sa mlečnom kise- linom, nakon čega se dodaje aceton, vrši filtracija, ispi- ranje se vrši acetonom uz dodavanje dietil-etra i me- šanje u ledenom kupatilu preko noći. Nakon toga po- novo se vrši filtracija i ispiranje dietil-etrom pri čemu se dobija milrinon-laktat čistoće preko 99% [26]. UV spektar milrinona pokazuje u vodenom kiselom rastvoru apsorpcione maksimume na 218, 266 i 327 nm, a u baznom na 282 i 331 nm. IR spektar milrinona (KBr disk) pokazuje pikove na 1666, 1574 i 590 cm –1 ,
182, 184, 210, 212, 183, 155 i 156 [21]. Ispitivanje stepena čistoće milrinona, prema američ- koj farmakopeji, se vrši tečnom hromatografijom. Ko- lona je L7, dimenzija 4,6 mm ×25 cm. Detekcija se vrši na 220 nm, a protok je 1 ml/min. Mobilna faza je smeša fosfatnog pufera (pH 7,5) i acetonitrila u odnosu 80:20. Relativno retenciono vreme amida milrinona, koji pred- stavlja nečistoću milrinona, je 0,6, a milrinona 1,0. [24].
Osobe koje pate od kongestivne srčane insuficijen- cije imaju značajno smanjenu sposobnost kontrakcije srčanih ćelija (kardiomiocita), koja može da bude po- sledica različitih patofizioloških mehanizama. Smanjena kontraktilnost najčešće je posledica opadanja količine jona kalcijuma u kardiomiocitima, koji omogućava in- terakciju između miozina i aktina koja prethodi kon- trakciji. Kardiomiociti poseduju adrenergičke receptore čijom stimulacijom noradrenalinom i adrenalinom do- lazi do povećanja intracelularne koncentracije cAMP koji dalje povećava aktivnost protein kinaza (PKA). Protein kinaze su funkcionalni proteini (enzimi) koji fosforiluju mnoga jedinjena u kardiomiocitima i akti- viraju ili inhibiraju njihovu aktivnost. Fosfodiesteraze su enzimi odgovorni za razlaganje fosfodiestarske veze u molekulu cAMP. Prema tome kada fosfodiesteraza razgradi cAMP, količina PKA u ćelijama opada. Milrinon je selektivni inhibitor fosfodiesteraze 3 i sprečava de- gradaciju cAMP. Na taj način se aktivira PKA koja fos- foriluje mnoge metabolite koji učestvuju u procesu
J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013)
19
aktivacije kalcijumovih kanala. Fosforilovanje kalciju- movih kanala omogućava povećan ulazak kalcijuma u ćeliju i povećava kontraktilnost srčanih ćelija. PKA ta- kođe fosforiluje kalijumove kanale i miozinske fila- mente koji posrednim mehanizmima utiču na poveća- nje kontraktilnosti [27,28]. Milrinon se brzo i skoro potpuno apsorbuje nakon oralne upotrebe, ali se u praksi najčešće daje intra- venozno u obliku laktata i to u kratkom vremenskom periodu. Milrinon se koristi za lečenje teškog oblika srčane insuficijencije koja ne reaguje na druge oblike terapije i kod akutne srčane insuficijencije nakon ope- racije srca. Postoje literaturni podaci o mogućem letal- nom ishodu prilikom dugotrajne oralne primene ovog leka. Bioraspoloživost je 92% kod zdravih dobrovoljaca, dok je kod srčanih bolesnika 76%. Poluvreme elimi- nacije je 2,3 h. Uglavnom se eliminiše iz organizma pu- tem urina, i glavni proizvod metabolizma je O-gluku- ronid [21–23]. Doza milrinon-laktata se izražava kao doza baznog oblika. Mirinon-laktat mase 1,43 mg je ekvivalentan milrinonu mase 1 mg. Početna doza milrinona je 50 μg/kg težine pacijenta u prvih deset minuta, a nakon toga se održava na 0,375–0,75 ng/kg/min. Ukupna dnevna doza ne sme da bude veća od 1,13 mg/kg, a još manja bi trebalo da bude kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjima. Nije preporučeno da se milrinon upo- trebljava duže od 48 h. Tokom primanja terapije treba da se kontrolišu krvni pritisak, puls, EKG, ravnoteža elektrolita i tečnosti, kao i rad bubrega [23]. Milrinon kod pacijenata može da izazove aritmiju, hipotenziju, nepravilan rad srca (tahikardija), alergijske reakcije, bol u grudima, vrtoglavicu, bronhospazam i nizak nivo kalijuma. Uobičajne neželjene reakcije uklju- čuju glavobolju, premore i trombocitopenija (modrice i krvarenja). Kod dece se aritmije ređe javljaju, ali se trombocitipenija javlja češće [23].
Ispitivanja su pokazala da je milrinon koncentracije 0,2 mg/ml stabilan 72 časa na sobnoj temperaturi u 0,45% i 0,9% natrijum-hloridnom rastvoru i 5% rastvoru dekstroze [29]. Takođe je ispitivana stabilnost milrinona u kombinaciji sa drugim lekovima (digoksin, furosemid, prokainamid-hidrohlorid, kinidin-glukonat i verapamil- hidrohlorid) u 5% rastvoru dekstroze. Milrinon je fizički i hemijski nekompatibilan sa furosemidom i mora se davati odvojeno od njega jer može doći do taloženja u infuzionom rastvoru. Smeša milrinona sa ostalim leko- vima stabilna je do 4 časa [28,30]. Milrinon je stabilan u rastvorima kalcijum-hlorida i natrijum-hidrogenkarbo- nata 20 min na sobnoj temperaturi i mora se odmah koristiti nakon pripreme [31]. Milrinon koncentracije 400 μg/ml je stabilan u Ringerovom rastvoru (kombi- novani infuzioni rastvor koji sadrži natrijum-hlorid, ka- lijum-hlorid, kalcijum-hlorid i natrijum-hidrogenkarbo- nat čije su koncentracije usklađene sa fiziološkim potre- bama organizma), 5% rastvoru dekstroze i 0,45 i 0,9% natrijum-hloridnom rastvoru 7 dana na temperaturi između 22–23 °C [32]. Milrinon se ne sme koristiti u kombinaciji sa drugim fosfodiesterazama, kao što je anagrelid i aminofilin i nekompatibilan je sa bumeta- nidom. Ne bi trebalo da se razblažuje natrijum-bikarbo- natom, a fizički je nekompatibilan sa imipenem-natri- jumom i cilastatin-natrijumom [23,33]. SINTEZA MILRINONA Sinteza milrinona je tema velikog broja patenata i radova. Prvi radovi su se pojavili početkom osamde- setih godina prošlog veka i još uvek se radi na usavr- šavanju aktuelnih postupaka sinteze. Milrinon se može dobiti laboratorijski i industrijski. Laboratorijsko dobijanje U literaturi postoji veliki broj reakcija koji se odnose na laboratorijsko dobijanje milrinona. Jedan od sinte- tičkih puteva polazi od piridina (5) (šema 1). Reakcija se zasniva na adiciji litijumove soli dobijene u reakciji butil-litijuma i 2-benziloksi-5-brompiridina na N-etoksi- karbonilpiridinijum-hlorid (6) dobijen iz piridina (5) i etil-hlorformijata. Dobijeni nestabilni 1,4-dihidropiridin se oksiduje i daje 3,4’-bipiridin (7) derivat u prinosu od 54%. Hidrogenovanjem dobijenog proizvoda u meta- nolu u prisustvu 10% paladijuma na ugljeniku dobija se derivat piridona (8) u prinosu od 91%. Sledeći stupanj je bromovanje koristeći N-bromsukcinimid u metanolu i dobija se 3-brom derivat (9) (prinos 82%). Reakcijom ovog proizvoda sa kalijum-cijanidom u acetonitrilu dobija se milrinon (2) [34]. Milrinon se može sintetisati polazeći od 1-(4-piri- dinil)-2-propanona (10) i morfolina (11) u pet koraka (šema 2). U prvom koraku reakcijom ketona i morfolina u benzenu dobija se enamin, 2-(1-piridinil propenil)- morfolin (12) koji dalje reaguje sa 2-hloroacetonitrilom (13) u acetonitrilu i atmosferi azota. Hidrolizom imini- jumove soli i cijano grupe do amidne dobija se 2-hlor-4- -piridinil-5-keto-kaproamid (14). Treći korak je supsti- tucija hlora cijano grupom pomoću natrijum-cijanida u vodi i kao proizvod se dobija 2-cijano-4-piridinil-5-keto- kaproamid (15) koji dehidratacijom u prisustvu pipe- ridina i sirćetne kiseline daje 2,3,4,5-tetrahidro-2-okso- 4-cijano-5-(4’-piridinil)-6-metilpiridin (16). Poslednji ko- rak je oksidacija nastalog proizvoda pomoću 2,3-di- hloro-3,4-dicijano-1,4-benzohinona (DDQ) u dioksanu pri čemu se dobija 1,2-dihidro-6-metil-2-okso-5-(4’-pi- ridinil)-nikotinonitril (milrinon) [35]. Milrinon se može dobiti i reakcijama diazotovanja. Jedan od načina jeste diazotovanje 4-aminopiridina praćeno kondenzacijom sa 1,2-dihidro-6-metil-2-okso- J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013) 20
Scheme 1. Laboratory preparation of milrinone from pyridine.
Scheme 2. Laboratory preparation of milrinone from 1-(4-pyridinyl)-2-propanone and morpholine. J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013)
21
-nikotinonitrila [36]. Drugi način jeste diazotovanje 6- metil-5-(4-piridinil)-3-cijano-2-aminopiridina praćeno hidrolizom uz prinos od 84% [37]. Jedan od postupaka za dobijanje milrinona jeste cikloadicija (trimetilsilok- si)piridilbutenoata sa cijanoacetamidom u alkoholu u prisustvu alkalnih i zemnoalkalnih alkoksida [38]. Pregledom dostupne literature, uočen je određen broj radova kineskih autora. Zbog nedostupnosti ovih referenci ovde će samo ukratko biti navedeni postupci dobijanja. Milrinon je tako dobijen iz 4-metilpiridina, a sinteza se odvijala u tri koraka: acetilovanje, kondenza- cija i ciklizacija. Autori su prijavili dobijanje milrinona visoke čistoće čak do 99,63% [39–41]. Takođe su opi- sani i novi postupci sinteze 1-(4-piridinil)-2-propanona, intermedijara u sintezi milrinona [42,43].
Industrijski, milrinon se uobičajno može dobiti u re- akciji kondenzacije cijanoacetamida sa 4-(dimetilami- no)-3-(4-piridinil)-3-buten-2-onom [17, 44] i 4-etoksi-3- (4-piridinil)-3-buten-2-onom u prisustvu baze [45] ili u reakciji 1-(4-piridinil)-2-propanona sa etoksimetilen- malononitrilom i alkoksi-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona sa malononitrilom bez upotrebe baze [46]. Sinteza milrinona se sastoji u tretiranju 4-pikolina (17) butil-litijumom (šema 3) i etil-acetatom, pri čemu se dobija 4-piridinilaceton (10) koji se dalje tretira di- metilformamid dimetilacetalom. Dobijeni keton, 4-(di- metilamino)-3-(4-piridinil)-3-buten-2-on (18), u reakciji sa cijanoacetamidom u prisustvu dimetilformamida i natrijum-metoksida daje milrinon (2) [17,44,47–49]. Reakcioni put u kome je intermedijar 4-etoksi-3-(4- -piridinil)-3-buten-2-on (19) dat je na šemi 4. Keton se dobija u reakciji 1-(4-piridinil)-2-propanona (10) sa tri- etilortoformatom u prisustvu anhidrida sirćetne kise- line i sirćetne kiseline. Iz dobijenog ketona milrinon se može dobiti u reakciji sa cijanoacetamidom u prisustvu baze [34,50].
Scheme 4. Synthesis of milrinone via 4-(ethoxy)-3-(4-pyridinyl)-3-buten-2-one intermediate. J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013) 22 Zagrevanjem ekvimolarne smeše 1-(4-piridinil)-2- -propanona (10) i etoksimetilenmalononitrila u etanolu (šema 5) dobija se milrinon u prinosu od 66% [46]. Alternativno, 1-(4-piridinil)-2-propanon se prvo konver- tuje do 4-alkoksi-3-(4-piridinil)-3-buten-2-ona (20) (al- koksi-grupe: etoksi i metoksi) koji dalje reaguje sa ma- lononitrilom dajući prinose od 65% i 55% [46,51]. Mehanizam ove reakcije je prikazan na šemi 6. Prvi korak reakcije bilo između 1-(4-piridinil)-2-propanona i etoksimetilenmalononitrila ili 4-alkoksi-3-(4-piridinil)-3- buten-2-ona i malononitrila je formiraje intermedijara (21) koji podleže ciklizaciji nukleofilnim napadom ki- seonika na jednu od cijano grupa dajući derivat pirana (22). Nukleofilnim napadom etanola na intermedijar 22 dolazi do otvaranja prstena dajući intermedijar 23 koji dalje podleže zatvaranju prstena pri čemu nastaje mil- rinon (2) [46]. Alternativno, milrinon se industrijski može dobiti ci- klizacijom 2-metil-3-(4-piridinildien)-1,1,5-tricijano-1,4- -pentadien-5-karboksiamida pomoću natrijumove soli (natrijum-alkoksid, natrijum-karbonat ili natrijum-hid- roksid) u alkoholu (metanol, etanol, n-propanol i n-bu- tanol) sa prinosom od 72% [52] ili dehidratacijom 2-metil-6-okso-1,6-dihidro-3,4’-bipiridina-5-karboksi- amida u prisustvu tionil-hlorida ili metan-sulfonil-hlo- rida u organskom rastvaraču (hloroform, toluen ili di- metilformamid) [53].
nona i etoksimetilenmalononitrila. Scheme 6. Mechanism of the reaction of 4-alkoxy-3-(4-pyridinyl)-3-buten-2-one with malononitrile or 1-(4-pyridinyl)-2-propanone with ethoxymethylenmalononitrile. J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013)
23
FARMACEUTSKI STEPEN ČISTOĆE MILRINONA Propratne nečistoće milrinona, prema američkoj farmakopeji [24], su amid milrinona (24), 1,6-dihidro-2- metil-6-okso-[3,4’-bipiridin]-5-karboksamid, i 2-piridinil- aceton (25) (slika 2). Uklanjanje nečistoća se vrši na sledeći način: sirovi proizvod milrinona tretira se na- trijum-formijatom u metanolu, pri čemu se milrinon prevodi u rastvor, a nečistoće ostaju nerastvorne i odvajaju se filtracijom, a čist milrinon se dobija neutra- lizacijom pomoću kiseline. Pod ovim uslovima se dobija veoma čist milrinon sa manje od 0,3% nečistoća [54].
Figure 2. Structure of milrinone amide (24) and 2-pyridinyl- acetone (25). IZRADA INJEKCIJA MILRINONA U literaturi se mogu naći patenti koji se odnose na sastav i izradu injekcija milrinona. Formulacija se sastoji od milrinona, sredstva za podešavanje pH vrednosti (mlečna kiselina, natrijum-hidroksid), sredstva za izoto- nizaciju (manitol, glukoza i laktoza) i vode [55–59]. Prema kineskom patentu CN 1679566 [55], 100 ml pre- parata sadrži 15-30 mg milrinona, 830–920 mg natri- jum-hlorida i 26–32 mg mlečne kiseline. Način za pri- premu injekcije se sastoji u rastvaranju natrijum-hlorida u vodi i dodavanju aktivnog uglja, a nakon zagrevanja rastvora do kjučanja vrši se filtracija kako bi se dobio čist rastvor natrijum-hlorida. Drugi korak je rastvaranje milrinona u smeši mlečne kiseline i vode. Sledi mešanje rastvora natrijum-hlorida i rastvora milrinona, doda- vanje vode do željene zapremine i podešavanje pH na 3,2–4,0. Na kraju se vrši punjenje ampula i sterilizacija.
Milrinon predstavlja bipiridinski kardiotonični lek sa pozitivnim inotropnim efektom koji deluje kao selek- tivni inhibitor fosfodiesteraze 3. Strukturni je analog amrinona, ali od njega je 20–50 puta aktivniji i ima manje sporednih efekata. Laboratorijski milrinon se može sintetisati polazeći od piridina, 4-metilpiridina ili 1-(4-piridinil)-2-propanona. Milrinon se industrijski do- bija reakcijom kondenzacije cijanoacetamida sa 4-(di- metilamino)-3-(4-piridinil)-3-buten-2-onom i 4-etoksi-3- (4-piridinil)-3-buten-2-onom u prisustvu baze ili u reak- ciji 1-(4-piridinil)-2-propanona sa etoksimetilenmalo- nonitrilom i alkoksi-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona sa malo- nonitrilom bez upotrebe baze. Polazno jedinjenje u ovim sintezama je 4-pikolin. Industrijski se može dobiti i iz jedinjenja kao što su 2-metil-3-(4-piridinildien)-1,1,5- -tricijano-1,4-pentadien-5-karboksiamid i 2-metil-6-ok- so-1,6-dihidro-3,4’-bipiridina-5-karboksiamid. Zahvalnica Autori se zahvaljuju Ministarstvu za prosvetu, nauku i tehnološki razvoj Republike Srbije na finansijskoj po- moći u toku izrade ovoga rada (projekti 172013). LITERATURA [1] E. Braunwald, Heart failure: pathophysiology and treat- ment, Am. Heart J. 102 (1981) 486–490. [2] J.E. Muller, Z.G. Turi, P.H. Stone, R.E. Rude, D.S. Raabe, A.S. Jaffe, H.K. Gold, N. Gustafson, W.K. Poole, E. Passa- mani, T.W. Smith, E. Braunwald, Digoxin therapy and mortality after myocardial infarction, New Engl. J. Med.
[3] S. Yusuf, D. Phil, J. Wittes, K. Bailey, C. Furberg, Digitalis- a new controversy regarding an old drug: the pitfalls of inappropriate methods, Circulation 73 (1986) 14–18. [4] C.M. Lathers, J. Roberts, Digitalis cardiotoxicity revisited, Life Sci. 27 (1980) 1713–1733. [5] Y.F. Su, T.K. Harden, J.P. Perkins, Catecholamine- specific desensitization of adenylate cyclase. Evidence for a mul- tistep process, J. Biol. Chem. 255 (1980) 7410–7419. [6] A.E. Farah, A.A. Alousi, New cardiotonic agents: a search for digitalis substitute, Life Sci. 22 (1978) 1139–1147. [7] A.A. Alousi, J.M. Canter, M.J. Montenaro, R.A. Ferrari, Cardiotonic activity of milrinone, a new potent cardiac bipyridine, on the normal and failing heart of experi- mental animals, J. Cardiovasc. Pharmacol. 5 (1983) 792– –803.
[8] R. Murakami, K. Sano, Y. Murakami, T. Shimda, S. Mo- rioka, Effects of intracoronary infusion of an inotropic agent , E-1020 (loprinone hydrochloride), on cardiac function: evaluation of left ventricular contractile per- formance using the end-systolic pressure-volume re- lationship, Int. J. Cardiol. 51 (1995) 57–63. [9] P. Dorigo, D. Fraccarallo, G. Santostasi, R.M. Gaion, I. Maragno, M. Floreani, F. Carpenedo, M. Jester, P. Sche- none, Pharmalogical characterization of a new milrinone analogue, Farmaco 49 (1994) 19–23. [10] H.S. Ahn, D. Eardly, R. Watkins, N. Prioli, Effects of several newer cardiotonic drugs on cardiac cyclic AMP metabolism, Biochem. Pharmacol. 35 (1986) 1113– –1121.
[11] B. Singh, G.Y. Lesher, K.C. Pluncket, E.D. Pagani, D.C. Bode, R.G. Bentley, M.J. Connell, L.T. Hamel, P.J. Silver, Novel cAMP PDE III inhibitors: 1,6-naphthyridin-2(1H)- ones, J. Med. Chem. 35 (1992) 4858–4865. J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013) 24 [12] K. Fujino, N. Sperelakis, R.J. Solaro, Differential effects of D- and L-pimobendan on cardiac myofilament calcium sensitivity, J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (1988) 519–523. [13] M.C. Forest, P. Lahouratate, M. Martin, G. Nadler, M.J. Quiniou, R.G. Zimmermann, A novel class of cardiotonic agents: synthesis and biological evaluation of 5-substi- tuted 3,6-dyhidrothiadiazin-2-ones with cyclic AMP phosphodiesterase inhibiting and myofibrilar calcium sensitizing propreties, J. Med. Chem. 35 (1992) 163– –172. [14] D.W. Robertson, E.E. Beedle, J.K. Swartzendruber, N.D. Jones, T.K. Elzey, R.F. Kauffman, H. Wilson, J.S. Hayes, Bipyridine cardiotonics: the three-dimensional struc- tures of amrinone and milrinone, J. Med. Chem. 29 (1986) 635–640. [15] K.M. Borow, P.C. Come, A. Neumann, D.S. Baim, E. Brauwald, W. Grossman, Physiologic assessment of the inotropic, vasodilator and afterload reducing effects of milrinone in subjects without cardiac disease, Am. J. Cardiol. 55 (1985) 1204–1209. [16] G. Pastelin, R. Mendez, E. Kabela, A. Farah, The search for a digitalis substitute II milrinone (Win 47203) its action on the heart –lung preparation of the dog, Life Sci. 33 (1983) 1787–1796. [17] G. Y. Lesher, R.E. Philion, 3-substituted-6-(lower-alkyl)- 5-(pyridinyl)-2-(1H)-pyridones, their cardiotonic use and intermediates therefor, (Sterling Drug Inc), US 4313951 (1982). [18] A. Rosowsky, R.A. Forsch, J.H. Freisheim, R.G. Moran, The 2-desamino-2-methyl analogs of aminopterin do not inhibit dihydrofolate reductase but are potently tox- ic to tumor cells in culture, J. Med. Chem. 24 (1989) 517–520. [19] P.Dorigo, R.M. Gaion, P. Belluco, D. Fraccarollo, I. Ma- ragno, G. Bombieri, F. Benetollo, L. Mosti, F. Orsini, A pharmacological, crystallographic, and quantum chemi- cal study of new inotropic agents, J. Med. Chem. 36 (1993) 2475–2484. [20] P. Dorigo, R.M. Gaion, P. Belluco, P.A. Borea, L. Guerra, L. Mosti, M. Floreani, F. Carpenedo, Antagonosm to- wards endogenous adenosine and inhibition of cGI-PDE in the cardiac effects of amrinone, milrinone and related analogues, Gen. Pharmacol. 23 (1992) 535–541. [21] Analysis of drugs and poisons, http://mtnviewfarm.net/ /drugs-poisons-1102.html (pristupljeno 15.03.2012). [22] Drug bank, open data drug & drug target data base, http://www.drugbank.ca/drugs/DB00235 (pristupljeno 15.03.2012). [23] S.C. Sweetman, Martindale, 36 th ed., Pharmaceutical Press, London, 2009, pp. 1341–1342. [24] United States Pharmacopeia 30 –National Formulary 25, 2007, p. 2665. [25] K. Xue, A. Liu, Method for preparing water-soluble milri- none salt from milrinone (Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu), CN 1951919 (2007) [CA 146:528220 (2007)]. [26] L. Zhang, Method for preparing milrinone lactate (Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu), CN 101143844 (2008) [CA 148:449458 (2008)]. [27] M. Yano, M. Kohno, T. Ohkusa, M. Mochizuki, J. Ya- mada, M. Kohno, T. Hisaoka, K. Ono, T. Tanigawa, S. Kobayashi, M. Matsuzaki, Effect of milrinone on left ventricular relaxation and Ca 2+ uptake function of car- diac sarcoplasmic reticulum, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 279 (2000) H1 898-H1 905. [28] AHFS Drug information, 2008, 24:04.08. [29] T.D. Wilson, M.D. Forde, A.V. Crain, L.J. Dombrowski, M.A. Joyce, Stability of milrinone in 0.45% sodium chlo- ride, 0.9% sodium chloride, or 5% dextrose injections, Am. J. Hosp. Pharm. 43 (1986) 2218–2220 [CA 105:178336 (1986)]. [30] C.M. Riley, Stability of milrinone and digoxin, furose- mide, procainamide hydrochloride, propanolol hydro- chloride, quinidine gluconate, or verapamil hydro- chloride in 5% dextrose injection, Am. J. Hosp. Pharm. 45 (1988) 2079–2091 [CA 110:82362 (1989)]. [31] T.D. Wilson, M.D. Forde, , Stability of milrinone and epi- nephrine, atropine sulfate, lidocain hydrochloride, or morphine sulfate injection, Am. J. Hosp. Pharm. 47 (1990) 2504–2507 [CA 114:68946 (1991)]. [32] S.R. Akkerman, H. Zhang, R.E. Mullins, K. Yaughn, Sta- bility of milrinone lactate in the presence of 29 critical care drugs and 4 i.v. solutions, Am. J. Health Syst. Pharm. 56 (1999) 63-68 [CA 130:329105 (1999)]. [33] K. Baxter, Stockley’s Drug Interaction, 8 th ed., Phar- maceutical Press, London, 2008, pp.698, 1179. [34] M.J. Shiao, L.M. Shyu, Synthesis of milrinone, a cardio- tonic agent, Heterocycles 31 (1990) 523–527. [35] M.J.V. Casanova, Process for the preparation of 1,2- dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4’-pyridinyl)nicotinonitrile, ES 548691 (1986). [36] 2-(1H)-pyridones, ES 549790 (1986) [CA 106:84403 (1987)]. [37] V. Hagen, E. Klauschenz, H.J. Jaensch, H. Niedrich, H.J. Heidrich, G. Faust, D. Lohmann, Preparation of 5-aryl- 1,2-dihydropyrid-2-ones as cardiotonics, (Akademie der Wissenschaften) DD 275047 (1990). [38] I.C. Linan, M.O. Mir, Process for the preparation of 1,6- dihydro-2-methyl-6-oxo-3,4’-bipyridine-5-carbonitrile, (Pol. Ind. Palafolis), ES 543212 (1986). [39] F. Xu, J. Ren, J. Chen, Q. Liao, Synthesis of milrinone, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 27 (1996) 377–378 [CA 125:328468 (1996)]. [40] Q. Liu, Y. Su, B. Chen, H. Zhang, Synthesis and structural identification of phosphodiesterase inhibitor milrinone, Huazhong Keji Daxue Xuebao 34 (2005) 74–75 [CA 145:29803 (2005)] [41] S. Chen, J. Yang, Q. Jin, D. Liu, L. Zhao, Improved syn- thesis of milrinone, Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 19 (2009) 261–262 [CA 154:262099 (2010)]. [42] W. Zhang, L. Tian, S. Wang, R. Liu, Novel synthesis of 1- (4-pirydinyl)-2-propanone, Shenyang Yaoke Daxue Xuebao 16 (1999) 296–297 [CA 132:122486 (1999)]. [43] H. Gao, N. Wu, J. Yang, Q. Jin, W. Huang, Improvement on synthesis process of 1-(4-pirydinyl)-2-propanone Huaxue Gongye Yu Gongcheng Jishu 30 (2009) 17–18 [CA 153:11445 (2009)]. J.M. MIRKOVIĆ, D.Ž. MIJIN, S.D. PETROVIĆ: MILRINON – SVOJSTVA I SINTEZA Hem. ind. 67 (1) 17–25 (2013)
25
[44] G.Y. Lesher, R.E. Philion, D.F. Page, C.J. Opalka, 5-(py- ridinyl)-2(1H)pyridones useful as cardiotonic agents, (Sterling Drug Inc.) FR 2470124 (1981). [45] K.O. Gelotte, Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1- (pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones (Sterling Drug Inc.), US 4469871 (1984). [46] B. Singh, A novel synthesis of 1,6-dihydro-2-methyl-6- oxo[3,4’-bipyridine]-5-carbonitrile (milrinone), Hetero- cycles 23 (1985) 1479–1482. [47] G.Y. Lesher, C.J. Opalka, D.F. Page, 5-(pyridinyl)-6- (lower-alkyl)-2(1H)-pyridones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(py- ridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof, (Sterling Drug Inc), US 4312875 (1982). [48] G.Y. Lesher, R.E. Philion, D.F. Page, C.J. Opalka, 5-(pyri- dinyl)-2(1H)-pyridones, useful as cardiotonic agents and their preparation, (Sterling Drug Inc.), GB 2065642A (1981).
[49] X. Zheng, Z. Feng, Y. Liu, Synthesis of milrinone, Zhong- guo Yiyao Gongye Zazhi 21 (1990) 486–488 [CA 115:8524 (1991)]. [50] Z. Zhao, Process for the preparation of milrinone (Fa- ming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu), CN 1629141 (2005) [CA 144:128860 (2006)]. [51] B. Singh, Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2- oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitriles, (Sterling Drug Inc), US 4413127 (1983). [52] H.J. Jaensch, H.J. Heidrich, J.Schaefer, G. Dietz, V. Hagen, E. Klauschenz, D. Lohmann, Preparation of milrinone, (Arzneimittelwerk Dresden) DD 274620 (1988). [53] D.E.M. Faba, Process for the preparation of 1,6-dihydro- 2-methyl-6-oxo-3,4’-bipyridine-5-carbonitrile, (Pol. Ind. Can Pelegeri), ES 544504 (1986). [54] X. Dai, P. Guo, L. Li, Purification of 1,6-dihydro-2-methyl- 6-oxo-[3,4’-bipyridine]-5-carbonirile (milrinone) and synthesis of its USP impurity A (i.e., 1,6-dihydro-2-me- thyl-6-oxo-[3,4’-bipyridine]-5-carboxamide), Zhongguo Yaoxue Zazhi 42 (2007) 1436–1437 [CA 150:539531 (2008)]. [55] Z. Zhao, Milrinone and sodium chloride injection and its preparation method, (Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu), CN 1679566 (2005) [CA 145:51029 (2006)]. [56] Z. Zhao, Manufacture of freeze-dried powder injection containing milrinone, (Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu), CN 1709441 (2005) [CA 145:404310 (2006)]. [57] B. Ren, J. Zhang, M. Zhang, X. Xu, Milrinone composition for injection, (Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuo- mingshu), CN 1739512 (2006) [CA 144:456434 (2006)]. [58] P. Chen, Y. Tan, Z. Zhu, X. Wu, S. Lei, New freeze-dried injection powder formulation of milrinone, (Faming Zhuanli Shenqing), CN 1879622 (2006) [CA 146:128551 (2006)]. [59] L. Zhang, Freeze-dried powder injection of milrinone lactate for treating heart failure and its preparation, (Faming Zhuanli Shenqing) CN 101143144 (2008) [CA 148:387240 (2008)].
Jelena M. Mirković, Dušan Ž. Mijin, Slobodan D. Petrović
(Professional paper) Milrinone, 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-(3,4’-bipyridine)-5-carbonitrile, is a positive inotropic cardiotonic agent with vasodilator properties that acts as se- lective phosphodiesterase 3 inhibitor in cardiac and vascular smooth muscle. Trade names of milrinone are Primacor, Corotrop, Corotrope,
and Milrila. Milri- none, an amrinone derivative, is 20 to 50 times more active than amrinone and possesses reduced propensity to side effects. The use of milrinone has created controversy in the medical as the result of increased mortality rate among pa- tients that received high amounts of milrinone in oral form. Reaserch show that it can be benifitial for patients with severe congestive heart failure when used as short-time intravenous therapy. Milrinone properties, stability, as well as mecha- nism of action and synthesis under laboratory and industry conditions have been described in this paper. For industrial purposes milrinone is synthesized by con- densation of cyanoacetamide with 4-(dimethylamino)-3-(4-pyridinyl)-3-buten-2-one and 4-ethoxy-3-(4-pyridinyl)-3-buten-2-one in presence of a base, or by the reac- tion of 1-(4-pyridinyl)-2-propanone with ethoxymethylenmalononitrile or 4-alko- xy-3-(4-pyridinyl)-3-buten-2-one with malononitrile without the use of external base. The starting compound for these syntheses is 4-picoline. Alternative syn- thesis of milrinone starts from 2-methyl-3-(4-pyridylidiene)-1,1,5-tricyano-1,4- pentadiene-5-carboxamide and 2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3,4’-bipyridine-5-car- boxamide. Lastly, methods for milrinone synthesis in laboratory, injection prepa- ration and purification have been summarized.
Keywords: Milrinone • Properties • Me- chanism of action • Synthesis Yüklə 108,6 Kb. Dostları ilə paylaş:
|