Çocuklarda ve eriŞKİnlerde haemophilus influenzae enfeksiyonlari antiBİyotik direnci ve hib aşilari

ÇOCUKLARDA VE ERİŞKİNLERDE HAEMOPHİLUS İNFLUENZAE ENFEKSİYONLARI

ANTİBİYOTİK DİRENCİ VE HİB AŞILARI

Arş. Gör. Dr. Mine Esin OCAKTAN A.Ü.T.F. Halk Sağlığı A.B.D.

Haemophilus İnfluenzae

Küçük, gram (-), hareketsiz, sporsuz, kokobasil, fakültatif anaerob, 0.2-0.3 mm. eninde ve 0.5-2 mm. boyunda bir bakteridir. Bakterinin kapsüllü (antijenik yapılarına göre a,b,c,d,e,f olarak adlandırılan) ve kapsülsüz (tiplendirilemeyen) suşları vardır. Kültür ortamlarında büyümesi için iki esansiyel faktör gerekir. Bunlardan X faktörü aerobik büyümeyi sağlayan ve demir ihtiva eden bir protoporfirindir. V faktörü ise NAD'nin oluşturduğu bir koenzimdir. Her ikisi de eritrositler içerisinde bulunur ve eritrositlerin parçalandığı çukulata agarı gibi besi yerlerinde yeteri kadar mevcutturlar.

Mikroskopik olarak kısa zinciler veya kümeler şeklinde veya pleomorfik görülebilirler. Kapsüllü tipler polisakkarit, lipopolisakkarit ve dış membran proteinleri olmak üzere üç ana antijenik yapı içerir. Biyokimyasal özelliklerine göre de(İndol üretimi, üreaz aktivitesi, ornitin dekarboksilaz aktivitesi) I-VIII arasında serotiplere ayrılır.

Haemophilus İnfluenzae Tip b

Haemophilus İnfluenzalar içinde kapsüllü tiplerden biri olan b(Hib)sık rastlanmasıyla ayrı bir öneme sahiptir.

Tüm dünyada gelişmekte olan ülkeler başta olmak üzere 5 yaşından küçük olan çocuklarda akut solunum yolu enfeksiyonları en sık morbidite nedenidir. Gelişmiş ülkelerde bu enfeksiyonların etkeni çoğunlukla viral iken gelişmekte olan ülkelerde bakteriyeldir. Üst solunumyolu enfeksiyonları özellikle 5 yaşın altında görülür ve bu yaş grubunda en sık etken Haemophilus influenzae’dır. Bunların hepsi invazif Haemophilus influenzae enfeksiyonlarına yol açabilmekle birlikte, %95 oranında etken b serotipidir. Otitis media, sinüzit, konjunktivit, bronşit ve idrar yolu enfeksiyonu gibi mukozal hastalıklar ise çoğunlukla tiplendirilemeyen (kapsülsüz) suşlarla ortaya çıkar .

TARİHÇE

1892:Pfeiffer, influenza pandemisi esnasında hastaların akciğerinde etken ajan olarak tesadüfen Haemophilus influenzae’yı tanımladı.

1930:Margaret Pittman, kapsüllü Haemophilus influenzae’yı kapsüler polisakkaritlerindeki antijen farklılıklarına göre 6 serotip(a-f) olarak tanımladı.

1935:Fothergill ve Wright, Haemophilus influenzae tip b’ye karşı bakterisidal antikorların serum düzeyi ve Hib hastalıklarının görülme yaşı arasındaki ilişkiyi tanımladı.

1944:Alexander, tavşanların Hib inoküle edildiğinde menenjit gelişimine karşı hiperimmün cevap ile korunduğunu gösterdi.

1950:Kloramfenikol kullanımı Hib enfeksiyonlarına bağlı mortaliteyi azalttı.

1970:Schneerson, Hib polisakkarit kapsül komponenti poliribozil-ribitol fosfatı(PRP) aşı immünojeni olarak pürifiye etti.

1974:Peltola, Finlandiya’da 18 aydan büyük 100.000 çocuk üzerinde yapılan aşı çalışmasında PRP’nin koruyucu olduğunu gösterdi.

1985: PRP aşısı 2 yaştan büyük çocuklara uygulanması için A.B.D.’de lisans aldı.

1980’ler: PRP 18 aydan daha küçük çocuklardaki immünojeniteyi artırmak için çeşitli proteinlerle konjuge edildi.

1985-1987: Finlandiya’da yaşamın ilk 6 ile 12. ayındaki çocuklara PRP-D’nin uygulandığı kontrollü bir çalışmada aşının koruyucu olduğu gösterildi.

1987: PRP-D, A.B.D.’de 18 aya erişmiş çocuklarda kullanılması için lisans aldı.

1990: HboC ve PRP-OMP, A.B.D.’de 2 aya dek küçük çocuklarda kullanım için lisans aldı.

1993: PRP-T ve DTP-HBOC kombinasyonu aşılar A.B.D.’de lisans aldı.

1995:Çok sayıda rapor A.B.D.’de Hib hastalıklarının önceki görülme düzeyinin %5-10’una varan azalma olduğunu gösterdi.
EPİDEMİYOLOJİ:

Bakteri solunum yoluyla yayılır ve bilinen tek konak insandır. Enfekte kişilerden solunumla yayılan damlacıklar yoluyla duyarlı kişilere bulaşır. Enfeksiyon tipik olarak orofarinks-nazofarenkste yerleşir. Bu aylarca kalıcı olabilen orofarenks taşıyıcılığı ile sonuçlanabilir. Nadiren konjoktiva ve genital yolda kolonize olmaktadırlar. Enfekte kişilerin küçük bir kısmında invazif hastalık oluşur. Hem kapsüllü hem de kapsülsüz suşlar üst solunum yolunun normal florasında bulunabildiğinden, enfeksiyonun inkubasyon süresini tam olarak tesbit etmek mümkün değildir.

İnvazif Haemophilus influenzae enfeksiyonu vakalarının yaklaşık %85’i 5 yaşın altındaki çocuklarda görülmektedir. Geri kalan %15 vaka ise çoğunlukla yaşlı hastalardır ve etken genellikle tiplendirilemeyen bakterilerdir. İnvazif Haemophilus influenzae enfeksiyonlarının, %95’inde etken b serotipidir.

Haemophilus influenzae tip b(Hib), gelişmekte olan ülkelerde bebek ve çocuk morbidite ve mortalitesine yol açan menenjit, pnömoni ve diğer invazif enfeksiyonların (ampiyem, artrit, perikardit, epiglottit, osteomiyelit, bakteriyemi) en yaygın nedenlerinden birisidir. Hib’in etken olduğu invazif enfeksiyonların %85’i 5 yaşın altındaki çocuklarda görülmektedir. Özellikle Hib kaynaklı menenjit ve pnömoninin, dünyada her yıl 375.000’den fazla çocuğun 5 yaşına varmadan ölmesine neden olduğu tahmin edilmektedir.

Gelişmekte olan ülkelerde 5 yaşından küçük çocuklarda H.influenzae menenjiti nedeniyle her yıl yaklaşık 200.000 vaka ve 37 000 ölüm meydana gelmektedir. Sanayileşmiş ülkelerde ise 13 çalışmada ortaya çıkan Hib menenjit hızları yılda 100 000'de 8-60, tüm invazif Hib hastalıkları 21-100’dür. Sanayileşmiş ülkelerde, Hib aşısının rutin olarak uygulanması kararı bu verilere dayanmaktadır.

Bakteriyel menenjit vakalarının yaklaşık yarısında etken olan Hib, rutin aşılama programları sayesinde gelişmiş ülkelerde eradikasyon noktasına yaklaşmış olmakla birlikte, rutin aşılamanın yapılmadığı gelişmekte olan ve geri kalmış ülkelerde hala en önemli bakteriyel menenjit etkeni olma durumunu sürdürmektedir. Hib menenjitinden ölüm riski %5-10’dur. Ancak gelişmekte olan ülkelerde mortalite %25-50’ye varabilmektedir. İleri dönemde komplikasyon gelişme riski %40’dır. İşitme kaybı başta olmak üzere, konuşma bozuklukları, mental retardasyon, öğrenme güçlüğü, motor bozukluklar ve konvülsif hastalıklar gibi komplikasyonlarının gelişmesi söz konusudur.

Haemophilus influenzae tip b menenjitinin tam olarak açıklanamayan bifazik mevsimsel bir paterni vardır. Ekim-Kasım aylarındaki bir pikten sonra, Mart-Mayıs aylarında ikinci bir pik gözlenir. Alaskalılar, kızılderililer, siyahlar ve hispaniklerde riskin arttığı belirtilmişse de, bu yüksek riskin genetik özelliklerden çok kötü hijyenik koşullarda ve kalabalık ortamlarda yaşamaya bağlı olma ihtimali yüksektir .

Türkiye’deki durumu ortaya koyacak geniş epidemiyolojik çalışmalar bulunmamaktadır. Haemophiluslara bağlı hastalıkların insidansı, invazif enfeksiyonlarda Hib’in oranı ve Türkiye’deki hastalık yükü yeterince bilinmemektedir.

GATA’da yapılmış bir çalışmada çeşitli klinik materyallerden Haemophilus cinsi bakterilerin izolasyon sıklığı araştırılmış ve 802 klinik örneğin 165’inde Haemophilus cinsi bakteri izole edilmiştir. Bunlardan 118’i Haemophilus influenzae, bunların içinden 8’i de Hib olarak izole edilmiştir.

Göztepe SSK hastanesinde 200 adet boğaz ve balgam kültüründe en fazla üreyen bakteri %34 oranında Haemophilus influenzae olmuştur.

İstanbul’daki yuva çocuklarında (2-3 yaş arası168 çocuk) nazofarenks kültürü incelenmiş, 87’sinde (%51,8) Hib taşıyıcılığı tesbit edilmiştir.

EKONOMİK KAYIPLAR:

Hib enfeksiyonları önemli maddi kayıplara da neden olmaktadır. D.S.Ö. tahminlerine göre, Hib enfeksiyonlarının %70’inin ortalama 6.68 dolar maliyetle ayaktan tedavi ve vakaların %25’inin 141.38 dolar ortalama maliyetle hastanede yatarak tedavi göreceği varsayılmıştır. A.B.D’de 1985 yılında yapılan bir değerlendirmede, sadece Hib menenjitine bağlı yıllık maliyet 425 milyon dolar olarak hesaplanmıştır.

PATOGENEZ

Kapsülsüz ve tip b dışındaki kapsüllü Haemophilus influenzae’lar kolonizasyon yapmalarına rağmen invazif hastalığa genellikle yol açmazlar. Patogenezde rol alan faktörler şunlardır:

IgA 1 proteaz salınımı olur.

Peptidoglikan ve lipopolisakkaritlerin siliyalara inhibitör etkisi vardır.

Fimbriyalar hemaglütinasyona nedn olur ve bukkal epitel hücrelerine yapışır.

HMW1 ve HMW2 aderens faktörleridir.

Hib kapsülündeki poliribozil ribitol fosfat önemli bir virulans faktörüdür ve fagositoza direnç gösterir.

Kapsülsüz H. influenzae’ların yüzey somatik antijenleri patogenezde rol oynar. Ayrıca Hib kökenlerinin %90’dan fazlası kolonizasyonda rol aldığı sanılan hemosin üretmektedir.

TANI

Mikrobiyolojik tanıda klinik örnekleri direk incelenmesi, kültür,
serotipleme, biyotipleme, hızlı ve moleküler yöntemlerden yararlanılmaktadır.
Gram boyamada; Haemophilus influenzae küçük, soluk boyalı bir kokobasil olarak görülür.

Haemophilus influenzae oldukça hassas bir bakteridir ve üremesi için özel besi yerleri gerekir. Kuruluğa, yüksek ve düşük ısıya dayanıksızdır. Taşıma besiyeri olarak Copan amies gel önerilmektedir. Primer izolasyon için çukulatamsı agara ekilmeli, 37 derece sıcaklıkta, %5-10 extra CO2 içeren ortamda inkübe edilmelidir. Besiyeri olarak zenginleştirilmiş ve antibiyotik selektif izolasyon agarları ve stafilokokal çizgi ekim tekniği kullanılabilir. Tavşan ve at kanı, koyun kanının aksine V faktörünü inaktive eden enzim içermediği için kullanılabilir. İzole edilen türlerin tanımlanması en sık triptikaz soy agar üzerinde X ve V faktör gereksinimlerine ve at kanlı agarda hemolizlerine göre yapılır.

Klinik örneklerde Hib kapsüler antijenlerinin tanımlanması temeline dayanan; Latex aglütinasyon, koaglütinasyon ve EIA testlerinden de yararlanılmaktadır.

Serotipleme için lam aglütinasyon tekniği, koaglütinasyon testi ve moleküler test olan PCR kullanılabilir.

RİSK FAKTÖRLERİ:

Özellikle Hib enfeksiyonlarında konağa ait ve çevreye ait hastalığa zemin hazırlayan faktörler vardır.

Konağa ait faktörler

Yaş: Yenidoğanlarda anneden transplasental yolla geçen antikorlar nedeniyle Hib seroprevalansı ile antikorların ortalama serum titreleri yüksektir.Term yenidoğanlar annelerindekine benzer antikor düzeyine sahiptirler. Buna bağlı olarak, yaşamın ilk 3-6 ayında Hib hastalıkları insidansı düşüktür. Ancak preterm yenidoğanlarda anneden muhtemel daha az antikor düzeyi geçişi nedeniyle enfeksiyon riski daha fazladır.

Süt çocuğu 3-6 aylık olduğunda antikor titreleri en düşük düzeye ulaşır ve sonra Hib ya da çapraz reaksiyon veren antijenleri olan başka mikroorganizmalarla doğal yollardan maruz kalındığında artışa geçer. Hib hastalığı insidansı bebeklik döneminin ortalarında ve erken çocukluk çağında doruktadır. Hib hastalıkları primer olarak 3 ay ile 5 yaş arasındaki çocukların hastalığıdır. İnvazif hastalık için en büyük risk taşıyan dönem 6-23 aylar arasıdır. Hastalık görülme sıklığı epiglottit hariç antikor titreleri arttıkça hastalık azalan bir seyir izler. Epiglottit dışındaki hastalık tablolarının çoğu daha küçük yaş çocuklarda yoğunlaşmıştır. Epiglottit farklı populasyonlarda farklı insidanslar göstermekle birlikte hastalığın ortalama görüldüğü ortalama yaş 2 ile 3 arasıdır. Diğer hastalık tabloları ise 12-18 aylar arasında sık görülür. Hastalıkların görüldüğü yaş aralıklarındaki farkın sebebi bilinmemektedir.

Cinsiyet: Bir çok araştırmada Hib hastalığı hızının erkek ve kız çocuklarda eşit olduğu bildirilmişse de, birkaç araştırmada erkek çocuklarda insidansın %20-50 daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Genelde Hib hastalık görünümleri için cinsiyet dağılımı pnömoni ve epiglottit dışında eşittir. Bütün çalışmalar göz önüne alındığında erkeklerin hafif bir baskınlık gösterdiği düşünülebilir ancak fark çok küçüktür. Epiglottit için cinsiyet dağılımında erkeklerin baskın olduğu görülmektedir. Çoğu çalışma 1.5-2/1 erkek/kız oranı gösterir. Hib pnömonisi çalışmalarında da erkeklerin 2/1 baskınlığı vardır.

Genetik: Bazı bilinmeyen genetik faktörler Hib hastalığı riskini artırabilir. Yerliler, Eskimolar ve Amerikan kızılderilileri özellikle yüksek Hib hastalığı insidansına sahiptir. Ancak bu durumun kalabalık ortamlarda kötü hijyenik koşullarda yaşamaya ve bağlı olması olasıdır. Siyah Amerikalılarda Km1 immunglobulin allotip eksikliği vardır ve bu grupta Hib hastalıkları insidansı yüksektir.

İrlanda’da 0-4 yaş arasında Down sendromu olan çocuklarda Hib hastalığının yıllık insidansı (100.000’de 453) bütün İrlanda’lı çocuklarda görülen insidanstan 18 kat daha fazla bulunmuştur. Ancak bu sonuca küçük bir seriye dayalı hesaplama ile ulaşılmıştır ve doğrulanması gereklidir.

Hematolojik ve immün sistem hastalıkları: Orak hücreli anemi, aspleni, antikor eksikliği sendromları, kompleman eksikliği ve kanser(özellikle kemoterapi esnasında) gibi hastalıklarda invazif Hib hastalığı riski artar. HIV enfeksiyonu olan Amerika’lı erişkinlerde invazif H. İnfluenza (tiplendirilebilen ve tiplendirilemeyen) hastalığına yakalanma hızı biraz daha fazladır, ancak HIV enfeksiyonunun Hib’e bağlı hastalık hızı üzerindeki etkisinin ne olduğu henüz tam olarak açık değildir.

Astım ve kronik akciğer hastalıkları: Solunum yolu sekresyonları artışı ve inflamasyon Hib hastalığına zemin hazırlar. İsviçre’de astım ve allerjik hastalık öyküsü ile Hib’e bağlı epiglottit arasında ilişki saptanırken, Hib menenjiti için riskin artmadığı görülmüştür.

Çevresel Faktörler

Kalabalık faktörü: Hib enfeksiyonu asemptomatik Hib taşıyıcılığı ya da invazif Hib hastalığı olan hastayla yakın temas sonucu bulaşır. İnvazif Hib hastalığı olan kişilere kıyasla çok daha fazla sayıda taşıyıcı olduğu için, bulaşma çoğunlukla taşıyıcı ile yakın temas sonucu olur. Çevrede hasta olmasa bile taşıyıcılık oldukça yaygındır.Yapılan çalışmalarda çocuklrda %50-60, erişkinlerde %30 dolaylarında taşıyıcılığa rastlanmıştır. A.B.D.’den iki çalışma kalabalıklık faktörünün Hib hastalığı insidansını artırdığını göstermiştir. Kalabalıklık faktörü ailede yaşayan kişi sayısı fazlalığın ( özellikle çok sayıda kardeş olmasına) ve evdeki odaların küçük ve sayısının az olmasına bağlıdır. Günlük bakım merkezlerine, kreşe, anaokuluna devam eden çocuklarda Hib hastalığı riski artmaktadır. Hib enfeksiyonlu çocukların başka çocukları enfekte etmesi bu gibi ortamlarda daha olasıdır. Özellikle ilkokula giden kardeşleri olan çocuklarda riskin arttığı görülmüştür.

Viral üst solunum yolu enfeksiyonları: Solunum sekresyonlarının yapımını ve yayılımını artırarak Hib gelişimine zemin hazırlar.

Anne sütü: Anne sütü ile besleme, 6 aylıktan küçük süt çocuklarında invazif Hib hastalığın karşı %90’ın üzerinde koruma sağlar; olasılıkla bu,anne sütünde bulunan antikorların, Hib’in nazofarinkste kolonizasyonunu önleyici etkisine bağlıdır.

Sigara: Sigara dumanı ve solunum yolunu tahriş eden diğer maddelere maruz kalmak, solunum yolunda Hib’in koloniler oluşturmasını kolaylaştırarak invazif Hib hastalığı riskini artırır.

Sosyoekonomik düzey

Anne/baba eğitim düzeyi

KLİNİK

Haemophilus influenzae pek çok hastalık tablosuna yol açmakla birlikte özellikle Hib’in etken olduğu majör klinik tablolar şunlardır.

Menenjit: Hib bakteriyel menejit etkeni 3 ajandan biridir(diğerleri menengokok ve pnömokok). Meninkslerin bakteriyel enfeksiyona bağlı akut enflamasyonu sıklıkla ölümcül seyirlidir ve pek çok hastada ciddi sekeller ortaya çıkar. Tedavisinde erken tanı koyma ve tedaviye başlama büyük önem taşır. Özellikle süt çocukları ve küçük çocuklarda erken klinik bulgular özgül olmadığından, menenjit tanısı koymak zordur. Erken tanı ve tedavi sağlandığında bile mortalite hızı çocuklarda %30’lara ulaşır. Vakaların %10-40’ında ise nörolojik sekeller ortaya çıkmaktadır. Çalışmaların çoğunda H. İnfluenza menenjitlerinin %97’den fazlasına Hib’in yol açtığı gösterilmiştir. Hib menenjiti bakteriyel menenjitin diğer sebeplerinden daha fazla subdural effüzyonla ilişkilidir. Subdural alanda bakteriyel hücre ürünlerinin persistansı, uzamış ateşten sorumludur. Ayrıca effüzyonun ağır rezolusyonu tedavi süresinin uzamasına ve cerrahi müdahale gereksinimine neden olur.

Sellülit: Bukkal sellülit esas olarak, 18 aydan küçük çocuklarda oluşur ve biberonla besleme ile ilişkili olabilir. Sağlıklı bir çocukta da bir gecede görülebilir. Menekşe rengi ya da erizipel benzeri görünüme sahip olabilir. Sıklıkla kan kültüründe ve yanaktan alınan aspirattan üretilebilir. Büyük çocuklarda ve fasial abrazyon olduğunda diğer bakteriyel nedenler gözönüne alınmalıdır.

Orbital sellülit tıbbi acil bir durumdur. Sıklıkla ethmoid sinüzitin yayılımıdır. Göz hareketlerinde paralizi ya da proptozis olursa dekompresyon zorunludur.

Epiglottit: Epiglotun akut ödemli ve eritematöz görünümüdür. Hib kandan ve farinks yüzeyinden kültür ile üretilebilir. Bazı araştırmacılar hastalığın 4-6 saat kadar kısa bir sürede ilerlemesi nedeniyle allerjik bir komponenti olabileceğini düşünmektedirler. Hastalar dikkat çekici bir şekilde başları öne eğik olarak, hava yolunu açık tutmaya çalışırlar. Entübasyon ve antibiyotik tedavisi bu tabloyu hızla geri döndürür.

Septik Artrit: Hib’in küçük çocuklarda sebep olduğu septik artrit Stafilokok Aureus’un neden olduğu septik artritten ayırt edilemez. Büyük eklemleri özellikle kalça eklemini tutar. Büyük eklem tutulumu olduğu zaman etkilenen bölgenin direnajı, hem organizmanın identifikasyonu, hem de iyileşme açısından önem taşır. Eklem bölgesinden alınan sıvıda latex aglütinasyon testi pozitif olabilir. Eğer çocuk çok küçükse eş zamanlı osteomyelit de akla gelmelidir.

Pnömoni: Bu enfeksiyonun insidensi tam olarak bilinmemektedir. Pnömoninin etiyolojisini belirlemeye çalışan duyarlı ve özgül testlerin olmaması nedeniyle tanı zorlaşmaktadır. Çoğu çocuk muhtemelen üst solunum yolu enfeksiyonu için verilen antibiyotiklerle tedavi olmaktadır. Hib’in kanda üretilmesi, klinik ya da röntgenografik olarak pnömonili bir olguda doğrulayıcı olabilir. Hib pnömonili hastaların %90’ında plevral reaksiyon ve effüzyon gelişmektedir.

Perikardit: Sık olmamasına rağmen bu hastalık görünümü klinik semptomların spesifik olmaması ve hızlı başlaması nedeniyle korkutucudur. Çocukta solunum sıkıntısı olması ve normal göğüs röntgeni tek semptomdur. Çocukta altta yatan pnömoni ya da menenjit olabilir ve bu hastalık görünümü antibiyotik tedavisinde olan çocuklarda ortaya çıktığı rapor edilmektedir. Ekokardiyografiyi takiben perikadiosentez, daha sonra da antibiyotik tedavisi endikedir. Perikardial eksüda tedavi başlatıldıktan sonra birkaç gün sebat eder.

Bakteremi: Çocuklar toksik görünümlüdür ve enfeksiyon odağı olmaksızın bakteremi gelişebilir . Pozitif kan kültürü ile teşhis edilir.

Klinik tabloların rölatif sıklığı

Menenjit :%55

Epiglottit:%16.4

Pnömoni:%10.2

Selülit:%6.5

Bakteriyemi:%5.8

Artrit:%4.1

Osteomiyelit:%2

KOMPLİKASYONLAR

Komplikasyonların çoğu en küçük yaşlardaki menenjitli hastalarda görülür. Bu durum genellikle umulmadık bir şekilde ortaya çıkar. Çok küçük yaştaki çocuklar en fulminan hastalıklara yakalanırlar ve en az lokal semptomlara sahiptirler. Beyne olan etkileri nedeniyle, hastalık ilerlemeden hem ebeveynler, hem de klinisyenler menenjite karşı uyanık olmalıdır.

Subdural Sıvı Birikimi: Subdural effüzyon sıklıkla Hib menenjiti ile birliktedir. Bu effüzyonlardan bazıları ampiyemi temsil eder ve cerrahi direnaj gerektirir. Antibiyotik tedavisi yanısıra seri halinde CT veya diğer görüntüleme yöntemleri uygulanmalıdır. Subdural birikimi olan çocuklarda, dirençli Hib antijeni mevcudiyeti ve düşmeyen ateş görülür. Subdural sıvı antijen testleri bazı hastalarda, subdural sıvı kültürü negatif olsa dahi aylarca pozitif kalabilir.

İşitme Kaybı: Hib menenjitinin en yaygın sekelidir. Vakaların yaklaşık %15’inde görülür. Çoğunlukla ataksi de eşlik eder. Çocuğun tanıdan önce aldığı oral antibiyotikler işitme kaybı insidansını artırır. Baktereminin ve semptomların azalması içten içe devam eden santral sinir sistemi semptomlarını baskılar. Menenjitin steroidlerle erken tedavisinin bazı hastalarda işitme kaybı insidansını azalttığına dair kanıtlar vardır. Şayet bu bulgular doğrulanırsa, bu çocuklarda morbiditeyi anlamlı düzeyde azaltmada oldukça faydalı olacaktır.

Entellektüel Fonksiyonlarda Bozulma: Hib menenjiti sonrası, çocukların %5-20’sinde entellektüel bozukluk oluşur. IQ’da 16 puana kadar azalmalar olabilir. A.B.D.’de diğer gelişmiş ülkelere oranla Hib hastalığı sonrası daha fazla sekel görülmüştür. A.B.D.’de menenjitin daha küçük yaşlarda görülmesi ve bu yaş grubu çocukların daha fazla komplikasyonlara açık olması ile izah edilmiştir. Hastaların %40’ında hafif entellektüel problemler rapor edilmiştir. Yaşıtlarıyla karşılaştırıldığında bu çocuklar, öğrenme güçlükleri ve konsantrasyon eksikliği göstermişlerdir(Sell, 1987). İmmünizasyonun başlamasından sonra sekellerin tamamının insidansı azaltılmıştır.

Nörolojik kayıplar: %2-8

Görsel kayıplar: %2-4

Eklem deformiteleri: Septik artrit geçiren hastaların %50’ye yakınında eklem deformiteleri oluşabilir.

Hipoksik beyin zedelenmesi: Hib epiglottiti sonrası beyin hipoksisine bağlı kalıcı hasarlar görülebilir.

TEDAVİ:

1974’e kadar Hib dünya çapında ampisiline duyarlıydı. 1974’ün başlarında sporadik olarak ampisilin rezistansı görülmeye başladı. Kloramfenikol, ampisiline karşı allerjik olan çocuklar dışında rutin kullanılmazken, yaygın kullanılmaya başlandı. İzleyen yıllarda ikinci kuşak sefalosporinler (ör: sefuroksim) Hib hastalığında bir diğer tedavi seçeneği olarak ortaya çıktı. Ancak santral sinir sistemine penetrasyonlarının değişkenliği ve tedavi başarısızlıkları bunların dışlanmasına neden oldu.

Şimdilerde Hib farklı bölgelerde %15-50 oranlarında ß-laktamaz üretimine bağlı direnç gösterir. Tercih edilen antibiyotikler üçüncü kuşak sefalosporinler ve yeni kuşak makrolidlerdir.

Kloramfenikol ciddi yan etkilerinden dolayı, son zamanlarda sık kullanılmamasına rağmen, bazı Hib organizmalarının direnç geliştirdiğini unutmamak gerekir.

Antibiyotiklere direnç mekanizmaları:

1970’lerde ampisilin’e direncin plazmid aracılı ß-laktamaz üretimine bağlı olduğu gösterilmiştir. 1980’lerde penisilin bağlayıcı protein değişimine bağlı direnç mekanizmaları bulundu. İlk olarak 1984’de bildirilen kloramfenikol direnci ise kloramfenikol asetil transferaz üretimi ile olmaktadır.

Kapsülsüz H. İnfluenzaların önemli bir patojen olduğu kronik akciğer hastalıklı ve kistik fibrozisli hastalarda kinolonlar; özellikle siprofloksasin, bu hastalardaki bronkopulmoner enfeksiyonların tedavisinde büyük ilerleme sağlamıştır. Ancak ilk olarak 1993’de çoğu kronik akciğer hastalıklı erişkinlerde siprofloksasin direncine rastlanmıştır. İzolatların MIC değeri <0.06 μg/ml. iken 8 μg/ml. ’ye ulaşmıştır. Yapılan moleküler çalışmalarda, kromozomal gyr-a ve par-c genlerinin dirençli türlerde yer değiştirdiği gösterilmiştir.

Değişik ülkelerde H. influenzae izolatları üzerinde antibiyotik direnci araştırılmıştır. Bu çalışmalardan bazıları şu şekilde sonuçlar vermiştir.

İsviçre’de boğaz sürüntüsü alınan 1765 çocuktan 691’inde (%39.1) H.influenzae tespit edilmiştir ve ampisiline direnç %8.6 bulunmuştur. Bu direnç ß-laktamaz üretimi ile ilişkilidir.

İngiltere ve İskoçya’da 1440 H. İnfluenzae izolatında antibiyotik duyarlılığı araştırılmış ve ampisilin’e %8.9’u (%8.4’ü ß-laktamaz +), sefaklor’a %1.6’sı, kloramfenikol’e %1.7’si, tetrasiklin’e %3’ü, sülfonamid’e %6.2’si, trimetoprim’e %4.6’sının dirençli olduğu ortaya koyulmuştur.

Kanada’da travmanedeniyle yoğun bakım ünitesinde yatmakta olan alt solunum yolu enfeksiyonlu 6 hastada izolatlar başlangıçta ampisilin’e duyarlı iken 2-10 günde direnç gelişmiş ve klinik olarak da belirgin şekilde kendini göstermiştir. Bu gözleme dayanarak, travma ilişkili alt solunum yolu enfeksiyonlarında ß-laktamaz (+) H.influenzae’ların nozokomiyal bir etken olabileceği üzerinde durulmaktadır.

1996’da Hindistan’da elde edilen H. İnfluenza izolatlarından %30’u kloramfenikole, %17’si ampisiline ve %15’i her ikisine birden dirençli bulunmuştur.

Yine dört farklı ülkedeki sonuçlar tablo 1’de bir arada görülebilir.

Tablo 1:Farklı ülkelerde H.İ türlerinin antibiyotiklere direnç durumları

Ülke	Tür sayı	ßlak %	Amp Cefaclor Klf Eritro Tet S R S R S R S R S R
Yunanistan	43	11.6	98	12	98	0	100	0	2	7	100	0
İsrail	42	26.2	74	24	100	0	98	2	5	7	98	2
Lübnan	42	11.9	88	10	100	0	95	5	0	10	95	5
Fas	40	0	100	0	100	0	100	0	0	20	100	0

Türkiye’de(Hacettepe Üniversitesi), çeşitli örneklerde 25 H. İnfluenzae suşunun bazı antibiyotiklere in vitro duyarlılıkları E-test ile ölçülmüştür. Ampisilin direnci %8 saptanmıştır. Sefaklor, sefotaksim, amoksisilin-klavulanik asit, sparfloksasin ve siprofloksasin’e direnç saptanmamıştır.

Washington’daki bir merkezde ayaktan takip edilen ve antimikrobiyal tedavinin başarısız olduğu maksiller sinüzitli ve orta kulak iltihaplı hastalardan sağlanan aspiratlarda izole edilen mikroorganizmaların %33’ü H. İnfluenzae olarak tespit edilmiştir. Antibiyotik direnci tüm organizmalarda araştırılmış, önceki 2-6 ayda antibiyotik tedavisi almış olan ve sigara içenlerde direnç anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ayrıca pasif sigara içiciliğinin, çocuklarda H. İnfluenzae ve pnömokok’un nazofaringeal taşıyıcılığını artırdığı bilinmektedir.

ERİŞKİNLERDE HAEMOPHİLUS İNFLUENZAE ENFEKSİYONLARI

Erişkinlerde Haemophilus influenzae enfeksiyonları nadir görülmekle birlikte yakın zamanlarda solunum yolu enfeksiyonlarını da içeren ciddi enfeksiyonlarda H. İnfluenzae’nın öneminin arttığını gösteren raporlar vardır.

Erişkinlerde invazif H. İnfluenzae enfeksiyonları altta yatan önemli hastalıklar varlığında oluşur. En önemli nedenler; kronik akciğer hastalıkları, kanserler, alkolizm, immünsupresyon, asplenizm, HIV enfeksiyonudur. İnvazif H. İnfluenzae enfeksiyonlarının mortalitesi %28-35.5 arasında değişir. Çocuklardan elde edilen H. İnfluenzae türlerinin %20-40’ı ß-laktamaz üretirken, erişkinlerde ß-laktamaz üretimi %2-36’dır.

Farklı bölgelerde farklı tarihler arasında invazif H. İnfluenzae enfeksiyonu nedeniyle hospitalize edilmiş vakaların değerlendirilmesinde saptanan bazı kriterler tablo 2’de verilmiştir. Erişkinlerdeki invazif enfeksiyon tabloları içinde en sık pnömoniye, altta yatan neden olarak da en sık kronik akciğer hastalıklarına rastlanmaktadır.

Tablo 2:Farklı ülkelerde ve farklı tarihlerde erişkin vakaların değerlendirilmesi

Yıl	Yer	Sayı	İnsidans (100.000’de)	Altta yatan neden	Ölüm
1985-88	Finlandiya	31	0.3	22	4
1985-87	Danimarka	31	0.3	25	4
1979-83	A.B.D.	29	-	22	3
1987-92	İspanya	40	1.2	30	3
1988-90	A.B.D.	194	5.6	175	20

İsrail’de bir cerrahi servisinde biliyer sistem enfeksiyonuna eşlik eden bakteriyemide H. İnfluenzae üretilmiş ve daha önceki benzer vakalarla birlikte gözden geçirildiğinde, yaş dağılımının geniş olduğu, çoğunlukla altta yatan karaciğer, bilier sistem, pankreas hastalığının eşlik ettiği görülmüştür. H.influenzae’nın biliyer trakta hematojen yolla mı yoksa duodenumdan papilla vateriye çıkan yolla mı ulaştığı açık değildir. Araştırmacılar biliyer sistem enfeksiyonlarında konservatif tedavinin başarısız olduğu hastalarda ß-laktamaz üreten H. İnfluenzaların etken olabileceğinin akıllarda tutulması gerektiğine işaret etmektedir.

Tablo 3:Haemophilus influenzae ve biliyer sistem enfeksiyonları

Hasta	Yaş	Cins	Altta yatan neden	H.İ tipi	ß-laktamaz	Spesmen	Cerrahi tedavi
1	64	K	Bilier ca	?	-	Kan	-
2	38	E	Kc.ekinokok kisti	?	+	Kan	KS
3	32	E	Ü.kolit	B	+	Safra-kan	KD-KS
4	70	E	-	E	+	Safra-kan	KD-KS
5	72	E	Alkolizm	?	?	Safra-kan	KD
6	46	K	Pank.ca	B	?	Kan	KD-KS
7	31	E	-	Tiplendirilemeyen	?	Safra-kan	-

H.influenzae biyotip III başlıca çocuklardan izole edilir. Genellikle yüzeyel göz enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonlarına neden olur. Ayrıca H.influenza’nın neden olduğu cilt enfeksiyonları da genellikle çocuklarda ve baş bölgesi yerleşimlidir. İsrail’de H.influenzae biyotip III ile oluşan selülitli vakaların irdelenmesi neticesinde, çok nadir görülmekle birlikte özellikle yaşlı ve immünkompromize kişilerde ve hematojen yayılımla oluştuğu, özellikle de alt ekstremitelerde görüldüğü saptanmıştır. Febril ve selülitli erişkin vakalarda, bilhassa immün kompromize kişilerde kan kültürünün ve uygun tedavinin önemine dikkat çekilmektedir.

İspanya’da bir merkezde 1986-1992 yılları arasında Haemophilus bakteriyemisi tespit edilen erişkin hastaların kartları incelenmiş ve 62 hastada elde edilen sonuçlar tablo 4’de özetlenmiştir.


Tablo 4: Erişkinlerde Haemophilus bakteriyemileri ve HIV

Özellik	HIV(+) n=18	HIV(-)n=44	Toplam n=62
Ort. Yaş	30	59	51
Cins (kadın/erkek)	13/5	31/13	44/71
Fatalite (var/yok)	18/0	9/35	27/43
Altta yatan neden (var/yok)	4/0	39/5	53/9
Kazanım(nozokomiyal/toplum)	2/16	14/30	16/46
İzolat (H.İ./diğer hemofiluslar/tip b)	17/1/6	36/8/14	53/9/20
Orijin (Pnömoni/primer bakteriyemi/diğer)	15/1/2	26/8/10	41/9/12

Haemophilus türlerine bağlı bakteriyemi nadirdir ve genellikle kronik akciğer hastalıkları veya malignite ile ilişkilidir. Ancak bu merkezde HIV enfeksiyonu ensık altta yatan neden olarak karşımıza çıkmaktadır. Önceki çalışmalara göre HIV ile enfekte hastalarda bakteriyemilerin %2.1’inden HIV sorumludur. Bu farklı sonuçların nedeni Avrupa’da HIV enfeksiyonunun en yüksek oranda(29/100.000) İspanya’da olması ve çoğunun intravenöz ilaç kullanmasının bakteriyel süperenfeksiyonlara yatkınlık yaratması olabilir. Bu bulgular ışığında araştırmacılar; Haemophilus bakteriyemisi görülen genç erişkin hastalarda mutlaka HIV testinin yapılmasını önermektedirler.

AŞILAR

Serumda anti-PRP’nin koruyucu eşiği, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, doğal yolla edinilen bağışıklık konusunda seroepidemiyolojik araştırmalar, pasif ve aktif bağışıklama çalışmalarına dayanarak hesaplanmaktadır. Kısa ve uzun vadeli koruyuculuk için çoğunlukla 0,15 μg/ ml ve 1,0 μg/ ml olmak üzere iki serum PRP konsantrasyonu kullanılmaktadır.

PRP Aşısı

Korunmada esas önemli antijenik yapının PRP olduğunun anlaşılmasından sonra bu antijene karşı gelişen antikorların aranan özelliklerde olduğu anlaşılmış ve üç aşı firması (Connaught, Lederle, Praxis) PRP’yi hücre kültürü süpernatanlarından izole ederek, aşı elde etmişler ve FDA onayı aldıktan sonra kullanıma sunmuşlardır. Aşının her 0,5 ml. dozunda 25 μg/ml pürifiye PRP bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda aşının oldukça immunojenik ve koruyucu olduğu gösterilmiştir. Ancak diğer polisakkarit aşılarda olduğu gibi, 2 yaşından küçüklerde immünojen değildir. Bu durum polisakkaritlerin T hücresine bağımsız olmaları ile ilgilidir. Antikorların persistansı da yetersiz olup, 2 yaşında aşılanan çocukların önemli bir bölümünde koruyucu değer olan 0,15 μg/ml’nin altına indiği görülmüştür. Hib enfeksiyonlarının çoğunlukla 2 yaş altında görülmesi ve morbiditenin, mortalitenin bu yaş grubunda çok olması nedeniyle ve özellikle küçük çocuklarda etkili olan konjuge Hib aşılarının geliştirilmesi sonucu, PRP aşısı fazla kullanım alanı bulamamıştır.

PRP KONJUGE AŞILAR

PRP aşısının polisakkarit antijene bağlı olarak immünojenitesinin özellikle küçük çocuklarda yetersiz olması, antijeni T bağımlı hale getirecek protein taşıyıcıların kullanıldığı PRP konjuge aşıların geliştirilmesine yol açmıştır. Taşıyıcı- hapten prensibi kullanılarak hazırlanan bu aşı, küçük çocuklarda etkisiz olan pnömokok ve menengokok polisakkarit aşılarının da konjuge hale getirilmesine olanak tanımıştır.

Günümüzde klinik kullanımda yer alan konjuge PRP aşılarının özellikleri tablo 5’te görülmektedir.

Tablo 5: Konjuge Hib aşılarının özellikleri

Aşı	Piyasa adı	Polisakkarid	Bağlantı	Protein taşıyıcı	İnfant için lisans
PRP-OMP	PedvaxHIB	Orta	Tioeter	Meningokok dış membran proteini	+
HbOC	HibTITER	Küçük	-	CRM 197 mutant C. diphteria toksini	+
PRP-T	ActHIB	Büyük	6-karbon	Tetanoz toksoidi	+
PRP-T	Hiberix			Tetanoz toksoidi	+
PRP-D	ProHIBit	Orta	6-karbon	Difteri toksoidi	-

KOMBİNE AŞI UYGULAMALARI

Konjuge PRP aşıları rutin infant aşılamalarında, DBT, polio ve hepatit B aşılarına benzer bir şema ile uygulandığından, bu aşıların kombine edilerek uygulanması maliyette azalmaya ve aşılamaya uyumda artmaya neden olacaktır. Bu nedenle bu aşıların bir arada tek enjektör içinde verilmesinin aşı etkililiğini azaltıp azaltmadığı konusunda çok sayıda araştırma yapılmıştır. Mulholland ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada serokonversiyon oranları arasında fark yoktur(tek uygulamada %89, kombine uygulamada %92), tekli uygulamada elde edilen antikor düzeyi kombine uygulamada elde edilenden daha yüksek bulunmuştur. Hacettepe Üniversitesi’nde yapılan bir çalışmada adjuvan olarak aliminyum hidroksit yerine alikinyum fosfat kullanımının anti PRP antikorlarının tekli uygulanması ile aynı düzeyde cevap oluşturduğunu gösterilmiştir.

PRP-T, HbOC, PRP-OMP aşıları 2-6 aylık çocuklara 4-8 hafta arayla üç doz, üçüncü dozdan 1 yıl sonra rapel 6-12 aylık çocuklara 4-8 hafta arayla iki doz, ikinci dozdan 1 yıl sonra rapel 1-5 yaş arasındaki çocuklara tek enjeksiyon şeklinde uygulanır.

PRP-D aşısı 18 aylıktan büyük çocuklarda tek doz olarak uygulanır.

En yüksek anti-PRP yanıtı, ilk dozu PRP-OMP, ardından iki dozu HbOC ya da PRP-T olarak alan bebeklerde gözlenmiştir.

Daha önce invazif Hib enfeksiyonu geçiren çocukların dahi aşılanması önerilir. Çünkü doğal enfeksiyonun ortaya çıkardığı immünite tam koruyucu değildir.

Aile üyelerinden birinde ortaya çıkan Hib enfeksiyonu nedeniyle kemoprofilaksi gerekiyorsa aşılı çocuklara da uygulanmalıdır.

Beş yaşından sonra da invazif Hib hastalığı yönünden risk taşıyan çocuklarda ve erişkinlerde bu yaştan sonra da aşı uygulanması önerilir.

Yenidoğanlar yüksek risk taşıyorlarsa, tek dozla en iyi antikor cevabını ortaya çıkaran PRP-OMP’nin ilk doz olarak, daha sonraki dozlarında PRP-T şeklinde uygulanması önerilmektedir.

Konjuge Hib aşılarıyla bağışıklama nazofaringeal Hib taşıyıcılığını önler.

AŞININ YAN ETKİLERİ

Konjuge Hib aşısı yapılan vakaların 5-30’unda lokal reaksiyonlar; eritem,endurasyon ve hassasiyet görülebilir ve 12-24 saat içinde kendiliğnden düzelir. Ateş ve huzursuzluk gibi sistemik semptomlar nadirdir. Konjuge olmayan polisakkarit Hib aşısı yapılan çocuklarda aşı sonrası ilk 1-2 hafta Hib hastalığı riski artarken ( ilk 7 gün Hib hastalığı görülme oranı 1,62/100.000) konjuge Hib aşılarında bu etki yoktur. Hib ve DTP aşıları birlikte yapıldığında görülebilen yan etkiler, sadece DTP aşısı yapıldığında görülene benzerdir.

AŞILAMA ÇALIŞMALARININ SONUÇLARI

Aşılama öncesi dönemde Hib’e bağlı invazif hastalıklar A.B.D.’de 200 çocuktan birini etkilemekte iken, konjuge Hib aşılarının uygulamaya girmesiyle, Hib’e bağlı hastalıkların, özellikle de menenjitin insidansında önemli bir azalma olmuştur. Çeşitli konjuge aşıların bağışıklayıcılık açısından etkililiği tamamen aynı olmasa da benzer görünmektedir. Toplumdaki kişilerin çoğu aşılandığında, bağışıklamanın yarattığı grup bağışıklığı etkisiyle aşılanmayan kişiler arasında da Hib hastalıklarının azaldığı görülmüştür. Daha büyük çocuklarda orofaringeal taşıyıcılıktaki azalma, daha küçük yaş gruplarına geçişi azaltmıştır. Mevcut konjuge Hib aşıları, Avrupa ve A.B.D.’de yaşayan süt çocuklarında invazif hastalığa karşı %90’ın üzerinde koruyucu etki göstermiştir. Ayrıca bağışıklama sonrası, tip B dışındaki diğer Hemofilus influenza hastalıklarında bir artış gözlenmemiştir.

Gambiya’da Hib konjuge aşı yıllık uygulaması 100.000’de 200 olan yıllık menenjit insidansının, 100.000’de 21’e düşmesini sağlamıştır. Yanısıra aşı grubunda akciğer grafisi ile blgelenmiş pnömoni insidansında %20’den fazla bir azalma olduğu görülmüştür; bu da tüm şiddetli pnömoni vakalarının beşte biri kadarına Hib’in neden olduğunu düşündürmektedir. Bu bulgu gelişmekte olan ülkelerde küçük çocuklarda en sık rastlanan ölüm nedeni olan ağır akut solunum yolu enfeksiyonlarının büyük kısmının bu aşıyla önlenebileceğini göstermekte önemli olabilir.

Gelişmekte olan ülkelerden, genişletilmiş bağışıklama programına Hib konjuge aşılarını eklemiş ( Uruguay, Şili, Kolombiya) ülkeler vardır.

KEMOPROFİLAKSİ:

Hib hastalığı olan kişiyle yakın temasda bulunanların rifampin kullanması önerilir. Oral alınan rifampinin farinks taşıyıcılığını da %95 kadar azalttığına yönelik kanıtlar vardır. Ancak hastalık yayılımını durdurmadaki etkisi açık değildir. Evde 48 aylıkdan küçük çocuk varsa, Hib hastasını da içeren tüm aile üyeleri 20 mg/kg, günde bir kez (max. 600 mg) –4 gün kullanmalıdır. Ayrıca Hib hastalığı olan kişilerde, bakterinin bireysel eradikasyonu için de rifampin kullanılmaktadır.

KAYNAKLAR

1. Ceyhan M. ‘Hemofilus influenza tip b Aşısı’Katkı Pediatri dergisi, 1998;19 (2-3);195-204

2.Katz Samuel L., Gershon Anne A.,Hotez Peter J. ‘Haemophilus İnfluenza Type B’Krugman’s İnfectious Diseases of Children, Tenth Edition ;140-156

3. Aydın N. ‘Haemophilus İifluenzae’ XXIX. Türk Mikrobiyoloji Kongresi ;111-115

4. Levine O.S. et all.‘Development, evaluation and implementation of Haemophilus influenza type b vaccines for young children in developing countries: current status and priority actions’ The Pediatric İnfectious Disease Journal,1998,17:95-113

5.Salisbury David M.. ‘The introduction of Haemophilus influenzae type b immünization into United Kingdom: practical steps to assure success’ The Pediatric İnfectious Disease Journal,1998,17: 136-9

6. Salisbury D.,’Summary statement: The first International Conference on Haemophilus influenzae type b infection in Asia’ Pediatric infectious disease of journal, 1998,17:93-4

7. Mulholland E., ‘ The Gambian Haemophilus influenzae type b vaccine trial: what does it tell us about the burden of Haemphilus influenzae type b disease?’ Pediatric infectious disese of journal, 1998, 17:123-5

8.Küçükkaraaslan A., Kocabeyoğlu Ö., Emekdaş G. ‘Klinik örneklerden Haemophilus cinsi bakterilerin izolasyon sıklığı ve antibiyotik duyarlılıklarının araştırılması’ İnfeksiyon dergisi, 1991, 5(3):181-185

9.Şentürk Ö.,Ergin H., Oğuz A. ve ark ‘ Solunum sistemi enfeksiyonlarının bakteriyolojik analizi’ Ankem dergisi, 1991, 5(2):112

10.Akçakaya N.,Torun M.,Söylemez Y. Ve ark. ‘ İstanbul’da yuva çocuklarında Haemophilus İnfluenzae sıklığı’ Cerrahpaşa Tıp fakültesi Dergisi, 1994,25(4):587-90

11. Mühlemann K., Alexander E., Weıss N. ‘Risk factors for invasive Haemophilus influenzae disease among children 2-16 years of age in the vaccine era, Switzerland 1991-1993’ İnternational Journal of Epidemiology’ 1996,25:1280-5

12. Jafari hamid S., Adams W.G., Robinson C. ‘ Efficacy of Haemophilus influenza type B conjugate vaccines and persistence of Disease in disadvantaged populations’ American Journal of Public Health, 1999 March, Vol: 89, No: 3 P:364-8

13. Takala A., Eskola J, Palmgren J. ‘Risc factors of invasive Haemophilus influenzae type b disease among children in finland’ The journal of Pediatrics ,1989, 115:694-701

14. John T.J., Cherian T., ‘Haemophilus influenzae disease in children in India: a hospital perspective’ The Pediatric İnfectious Disease Journal,1998,17: 169-71

15. Yalçın S., Yurdakök K. ‘Aşılamada yan etkiler’ katkı Pediatri dergisi , 1998, 19(2-3) 308-11

16. Dawson K., Emerson J., Burns J. ‘Fifteen years of experience with bacterial meningitis’ The Pediatric Infectious Disease Journal, 1999, 18:816-22

17.Munoz P., Mrianda ME et all. ‘Haemophilus species bacteremia in adults’ Arch. Intern. Med. 1997 Sep., 157;1869-73

18. Lev. E.I., Onn A. et all. ‘Haemophilus influenzae Biotype III Cellulitis in an Adult’ İnfection;1999;1;42-3

19.Shoufanie A.,Yinnon A. et all.’Biliary Tract İnfection and Bacteremia Associated with Haemophilus influenzae’ Eur. J.Surg.;1996; 62: 743-5

20.Campos J., Roman F.‘Long-Term Persistence of Ciprofloxacin-Resistant Haemophilus influenzae in Patients with Cystic Fibrosis’ the Journal ofInfectious Diseases;1996;174;1345-7

21.Brook I.’ Resisrance to Antimicrobials Used for Therapy of Otitis Media and Sinusitis: Effect of Previous Antimicrobial Therapy and Smoking’ Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.; 1999;108; 645-7

22.Santanam P., Morenzoni G. et all.’Prevalance of Antimicrobial Resistance in Haemophilus influenzae in Greece, Israel, Lebanon and Morocco’ Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.;1990;9;818-20

23.Howard A. ‘Resistance of clinical isolates of Haemophilus influenzae’ British medical Journal, 1987-Sep;295;608

24. Fox B., Biggs D. ‘Antimicrobial Resistance Among Hamophilus influenzae Isolates’ Cli. Infect. Dis.;1993;17;1078-9

25.Şener B.,Gür D. ve ark.’H. influenzae, M. catarrhalıs, S. Pneumoniae ve S. Pyogenes’in çeşitli antibiyotiklere karşı invitro duyarlılıkları’ Mikrobiyol. Bült.;1996;30;129-37

26. Travel and Routine Immunizations ‘H. influenzae Type b’1998;25-37

27. Farley M., Stephens M. et all. ‘Invasive H. influenzae Disease in Adults’; Annals of İnternal Medicine; 1992 May;116;806-12

28. Kristensen K. ‘Haemophilus influenzae type b Infections in Adults’ Scand. J. Infect. Dis.;1989;21;651-3

29.Takala A., Eskola J. et all.’Spectrum of Invasive Haemophilus Influenzae Type b Disease in Adults’ Arch. İntern. Med. ;1990 Dec.;150;2573-6

30.Crowe H.,Lewitz R. ‘Invasive Haemophilus influenzae Disease in Adults’ Arch. İntern. Med.;1987 Feb.;147;241-4

31. Deulefeu F., Nava JM. et all. ‘Prospective Epidemiological Study of Invasive Haemophilus influenzae disease in adults’ Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. ‘1994 Aug.; 13;633-8