Farmakokinetika

Farmakokinetika

Farmakokinetické metody se snaží matematickými vztahy vystihnout časovou závislost pobytu léčiva v organismu. Vychází z analýzy koncentrací léčiva a jeho metabolitů v dostupných tělních tekutinách (krev,moč a sliny).

Nejdůležitější jsou informace:

• 
  o množství léčiva, které dosáhlo systémového oběhu a o rychlosti, s jakou se tak stalo (biologická dostupnost)
  
• 
  o distribuci léčiva v organismu
  
• 
  o rychlosti eliminace léčiva
  

Matematické vztahy se využívají k predikci koncentrace léčiv a k individualizaci dávkování. Koncentrační profil léčiva ( závislost koncentrace léčiva na čase od podání) je v nich vystižen pomocí základních farmakokinetických parametrů. To jsou proměnné, které závisí na řadě fyziologických a patofyziologických faktorů organismu a i na faktorech na straně léčiv.

Farmakokinatické parametry:
Primární- jejich změny lze přímo vysvětlit změnami fyziologických proměnných – např. průtokem krve, vazbou na bílkoviny, glomerulární filtrycí.

• 
  distribuční objem V_d = objem, ve kterém by se muselo léčivo přítomné v těle rozptýlit, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi. Využívá se pro výpočet nárazové dávky, pro odhad množství léčiva v těle (při předávkování, v soudním lékařství), pro posouzení vlivu hemodialýzy a hemoperfúze na farmakokinetiku léčiva
  
• 
  clearance CL = poměr rychlosti eliminace léčiva a jeho koncentrace v krvi (obecně i v jiné biologické tekutině, např. v plazmě nebo v séru). Celková clearance rozhoduje o koncentraci léčiva v krvi v ustáleném stavu při opakovaném perorálním podání nebo kontinuální infúzi léčiva. Používá se pro výpočet udržovací dávky nebo rychlosti infúze, které jsou potřebné pro udržování cílové koncentrace léčiva v krvi v ustáleném stavu.
  

Sekundární- jejich velikost závisí na primárních parametrech.

• 
  biologický poločas eliminace t_1/2 = čas potřebný k tomu, aby se koncentrace léčiva v plazmě snížila na polovinu počáteční hodnoty. Podle t_1/2 a dávkovacího intervalu τ můžeme předpovědět stupeň kumulace léčiva v krvi při opakovaném podávání. t_1/2 umožňuje odhadnout velikost změn koncentrace léčiva během jednoho dávkovacího intervalu. Pomocí t_½ odhadujeme čas potřebný k dosažení ustáleného stavu koncentrací léčiva při jeho kontinuálním nezměněném podávání.
  
• 
  plocha pod křivkou koncentrace léčiva v krvi AUC = plocha vymezená křivkou koncentrace vs. čas a to v časovém intervalu pro jednorázové podání léčiva nebo při opakovaném podávání léčiva.
  
• 
  biologická dostupnost léčiva F = je množství léčiva z dávky obsažené v podaném léčivém přípravku, které se dostává ve farmakologicky aktivní formě do systémového krevního oběhu.
  

Fáze farmaceutická rozhoduje o biologická dostupnost léčiva, tj. o množství léčiva uvolněného z podaného léčivého přípravku, které se dostává do kontaktu s biologickými membránami, a rychlost, kterou se tento děj uskutečňuje. Rozhoduje o množství léčiva, které je dostupné pro průnik biomembránou. Absorpci uvolněného aktivního léčiva předcházejí farmaceutické děje desintegrace, desagregace a disoluce, které mohou biologickou dostupnost léčiva významně ovlivnit. Fáze farmakokinatická zahrnuje základní farmakokinetické děje: absorpci (pouze u extravaskulárních lékových forem), distribuci a eliminaci ( biotransformaci a exkreci).

Pro dávkování léčiv má zásadní význam vztah mezi velikostí clearance a koncentrací léčiva v krvi (tedy nepřímo i dávkou). Pro většinu léčiv je clearance v rozsahu koncentrací (dávek) používaných v klinické praxi konstantní.

Farmakokinatické metody

Farmakokinetika bývá nejjednodušeji definována jako matematický popis osudu léčiva v organismu, Její prudký rozvoj v poslední době byl podmíněn rozvojem a rozšířením citlivých analytických metod (plynová a kapalinová chromografie, hmotnostní spektrometrie, imunologické metody), dále dostupností výpočetní techniky a potřebou efektivního a bezpečného dávkování léčivých přípravků v praxi.
Matematický popis osudu léčiva v organismu je usnadněn tím, že většina fakmakokinetických dějů (difúze, filtrace, v rozmezí terapeutických koncentrací léčiv často i biotransformace a aktivní transport) se řídí kinetikou 1. řádu. Pro tyto děje platí:

• 
  rychlost děje je v každém okamžiku přímo úměrná koncentraci léčiva( jde-li o filtraci) nebo koncentračnímu rozdílu ( jde-li o difúzi)
  
• 
  tuto rychlost děje lze vyjádřit rychlostní konstantou 1. řádu nebo dobou poločasu tohoto děje.
  

Méně často některé děje ( biotransformace, aktivní transport) probíhají zejména v oblasti vyšších koncentrací podle kinetiky 0. řádu, tj. stále stejnou rychlostí. Dochází k tomu při saturaci nosičového systému v biologické membráně nebo při saturaci biotransformačního enzymu. Např. eliminace alkoholu.

Pro praktické účely lze farmakokinetiku většiny léčiv v rozsahu terapeutických koncentrací aproximativně považovat za tzv. lineární, tzn. řídící se výhradně kinetikou 1. řádu.
Skutečný pohyb léčiva v reálném organismu je často velmi komplikovaný, léčivo se distribuuje nehomogenně, koncentrace v různých orgánech, tkáních, buňkách nebo i buněčných organelách bývají různé. Zachytit a popsat tuto složitou realitu matematicky ve všech detailech je prakticky nemožné, proto musíme použít určitého zjednodušení. Při sledování farmakokinetiky u lidí máme obvykle k dispozici pouze údaje o plazmatických koncentracích léčiva v průběhu času, nebo množství léčiva vyloučeného močí v různých časových úsecích. Proto organismus nahrazujeme co nejjednodušší hypotetickou strukturou, tj. modelem, v němž by podobný průběh jako v plazmě reálného organismu.

Faktory určující odpověď (reakci) na léčivo

Faktory se vztahem k léčivu:

• 
  vliv fyzikálních a chemických vlastností léčiva: prostupuje-li léčivo biomembránou volnou difúzí, pak bude její mohutnost dána poměrem rozpustnosti léčiva v lipidech a ve vodě. Bude záležet také na pH prostředí v případech, že je léčivo slabým elektrolytem. V případě prostupu filtrací bude rozhodující rozpustnost ve vodě, molekulová hmotnost a tvar molekuly léčiva.
  

Např.: zvětšením velikosti molekuly (prokain + G-penicilin), prodloužíme podstatně

účinek G-penicilinu ( o několik hodin). G-penicilin v suspenzi jako benzatin-

benzylpenicilin má prodloužené působení až na dva týdny

• 
  vliv lékové formy: je konečná forma zpracování léčivé látky a látek pomocných, která svým složením a tvarem je přizpůsobena místu a cíli podání (tableta, injekce, čípek, mast). Rozhoduje o tom, jak velká část z podané dávky se stane dostupnou pro vstřebání – farm. dostupnost. Studiem těchto vztahů se zabývá biofarmacie.
  
• 
  vliv současně podávané potravy: podaná potrava současně s léčivem může ovlivnit významným způsobem jeho kinetiku i dynamiku ( na úrovni receptorů, mediátorů včetně jejich prekurzorů aj.) a tím i výsledek léčby.
  

Faktory se vztahem k léčivu i k organismu:

• 
  dávka: u naprosté většiny účinných látek účinek a působeni závisí přímo úměrně na velikosti dávky. Tento vztah má zásadní význam pro praxi, protože vzhledem k inter- a intraindividuálním odchylkám v odpovědi na léčiv přípravek musí lékař často upravovat dávku na začátku léčby i v jejím průběhu. Individuální úprava dávky je nutná jak pro nedostatečný účinek, tak pro nežádoucí a toxické působení léčiv.
  
• 
  kombinace léčiv
  
• 
  opakované podání
  
• 
  faktory podmiňující pozdní účinky: jsou charakterizovány především relativně dlouhým intervalem mezi expozicí látkou a fenotypicky prokazatelným účinkem. Patří jsem účinky mutagenní, teratogenní, kancerogenní, jež mají některé společné rysy: změnu genetické informace vlivem na DNA, citlivost dělící se a rostoucí tkáně, ireverzibilnost vyvolaných změn, nespecifičnost a různorodost zevních podnětů schopných vyvolat podobné účinky.
  

Faktory se vztahem k organismu:

• 
  věk
  
• 
  pohlaví
  
• 
  hmotnost a tělesná konstituce
  
• 
  cirkadiální rytmy
  
• 
  patologický stav organismu