¤inden kanama meydana gelir (6, 7)

Yüklə 157,58 Kb.

Pdf görüntüsü

tarix	05.03.2017
ölçüsü	157,58 Kb.
	#10262

Giriﬂ

Yenido¤andaki hemostaz dengesi eriﬂkinlerden ve di¤er yaﬂ grubu çocuklardan oldukça farkl›d›r. P›ht›laﬂma faktörü düzeyleri ye-

nido¤anda oldukça düﬂüktür. Eriﬂkin seviyesine alt›nc› aydan önce ulaﬂamaz. Ancak fibrinojen (Faktör [F] I), F V ve F VIII hayat›n ilk

günlerinde dahi normal düzeydedir. Oysa vitamin K (VK)’ya ba¤›ml› faktörler alt›nc› aydan önce normal düzeylerine ulaﬂmazlar. Yeni-

do¤anda antikoagülan proteinler (Antitrombin [AT], protein C [PC], protein S [PS])’de düﬂük seviyededir. Vitamin K’ya ba¤›ml› p›ht›-

laﬂma faktörleri yaﬂam›n ilk birkaç gününde daha fazla düﬂer ve yaklaﬂ›k üçüncü günde en düﬂük seviyeye ulaﬂ›r. Bu hemostaz den-

gesinin, yenido¤an› hem kanamalar hem de trombozlardan koruyabildi¤i düﬂünülmektedir (Tablo 1) (1, 2). Yenido¤andaki hemostaz

dengesi, bebe¤i bu ﬂekilde benzersiz olarak koruyorsa niye VK ile proflaksiyi zorunlu olarak uyguluyoruz?

Bütün infantlar›n yaklaﬂ›k %1’inde meydana gelen yenido¤an›n hemorajik hastal›¤› terimi, kanama yaln›zca VK eksikli¤inden ol-

mad›¤› için; VK eksikli¤i kanamas› (VKDB)’na dönüﬂtürülmüﬂtür (3, 4). Her yaﬂta ve her iki cinste eﬂit s›kl›kta görülür. Yenido¤anlar-

da ve daha nadiren antibiyotiklerle tedavi edilen eriﬂkinlerde meydana gelir (3-6).

Vitamin K uygun p›ht› oluﬂumunda F II, F VII, F IX ve F X’u yapmak için karaci¤ere gereklidir. Eksikli¤inden en çok etkilenen prote-

in protrombin (F II)’dir. Vitamin K’ya ba¤l› di¤er p›ht›laﬂma faktörleri PC, PS ve PZ’dir. Protrombin seviyesi normalin %10-15’ine düﬂer-

se küçük travmalarla dahi kanama meydana gelebilir. Protrombin seviyesi %10’a düﬂerse belirgin bir sebep olmaks›z›n ciddi kendili-

¤inden kanama meydana gelir (6, 7).

Beslenemeyen ve tamamen anne sütü alan bebeklerin küçük bir k›sm›nda semptomatik eksiklik geliﬂece¤i anlaﬂ›lm›ﬂt›r. Yenido-

¤anlar ve özellikle pretermlerde daha s›k görülür. Do¤umda F II seviyesi term bebeklerden düﬂük ve VK depolar› düﬂük oldu¤u için,

beslenemeyen bebeklerde daha artm›ﬂ risk vard›r. Anne sütü d›ﬂ›nda, bir ikincil kaynak baﬂlay›ncaya kadar; barsaktaki bakteriyel ak-

tivite, yenido¤andaki VK’n›n tek kayna¤›d›r. ﬁiﬂe sütü ile beslenen infantlar VK yönüyle güçlendirilmeleri nedeniyle risk taﬂ›mazlar.

Antikonvülzan alan annelerin bebeklerinde risk vard›r (8, 9).

‹nfantlar VKDB için daha yüksek risk alt›ndad›r. Bunun nedenleri aras›nda;

11.. P

Plla

asse

ntta

n ffe

ettu

ussa

a d

o¤

¤rru

u V

K g

eç

çiiﬂﬂii e

ekkssiikkttiirr.. Bu durumdan protrombin sentezinde karaci¤er prematüritesi de sorumludur. ‹n-

fantlar düﬂük VK düzeyi ile do¤arlar.

22.. A

An

nn

e ssü

üttü

ün

e V

K sse

evviiyye

essii yye

ette

errssiizzd

diirr.. Maternal serumdan anne sütüne geçiﬂ düﬂüktür. Anne sütü infant gereksiniminin %20’si-

ni karﬂ›lar. ‹nek sütünde anne sütünden 4 kez fazlad›r. Vitamin K plasentay› geçer ve anne sütüne salg›lan›r. Bu nedenle hamile ka-

d›n ve anne sütü verecek kad›n VK deste¤i verilmeden önce iyi kontrol edilmelidir.

33.. D

Dü

üﬂﬂü

ükk kko

ollo

niikk b

akktte

errii sse

ntte

ezzii b

ullu

akktta

d››rr.. Sindirim kanal› sterildir.

44.. V

Vü

üc

utt V

K d

olla

arr››n

n››n

n d

dü

üﬂﬂü

ükk o

ollm

ass›› yye

err a

all››rr.. Embriyogenez ve postnatal periyotda, VK-1 ile desteklenmemiﬂ anne sütü alan in-

fantlar eriﬂkinlerden daha düﬂük seviyelere sahiptirler. Total vücut VK depolar› düﬂük ve döngü h›zl›d›r. Eriﬂkin yaﬂamda dahi vücut

depolar› s›n›rl›d›r (yaklaﬂ›k 1

g/kg). Döngü zaman› yaln›zca 1-2 gündür (4-7, 10-13).

Güncel

Pediatri

bllo

o 11.. S

a¤

¤ll››kkll›› p

prre

ette

errm

m vve

e tte

errm

m iin

nffa

nttlla

arrd

a b

azz›› h

osstta

attiikk d

e¤

¤e

errlle

err ((11,, 22))

No

orrm

all e

erriiﬂﬂkkiin

n//Ç

Ço

ukk

Prre

ette

errm

Prre

ette

errm

m (28-32 Hafta)

errm

m (33-36 Hafta)

PT

T (sn)

10.8-13.9

14.6-16.9

10.6-16.2

10.1-15.9

aP

PT

T (sn)

26.6-40.3

80-168

27.5-79.4

31.3-54.3

FF II (mg/dl)

95-425

160-346

150-310

150-280

FF IIII (%)

100

16-46

20-47

30-60

FF V

V (%)

100

45-118

50-120

56-138

FF V

VIIII (%)

100

24-50

26-55

40-73

vvW

WFF A

g (%)

100

82-224

147-224

67-178

vvW

WFF (%)

100

83-223

78-210

50-200

FF V

VIIIIII (%)

100

75-105

130-150

154-180

FF IIX

X (%)

100

17-27

10-30

20-38

FF X

X (%)

100

20-56

24-60

30-54

T (%)

100

18-58

22-58

32-72

C (%)

100

12-44

17-53

S (%)

100

14-38

12-60

Allffa

a--22--m

akkrro

gllo

ulliin

n (%)

100

56-182

95-183

K Vitamini Yetmezli¤i ve Tedavisi

Saadet Akarsu

F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Çocuk Hematoloji Bilim Dal›, Doç.Dr.

Vitamin K Formlar›

Vitamin K’n›n içerik olarak üç ana formu vard›r. Bunlar;

11.. Y

Ya

a¤

¤d

a E

Erriiyye

n FFo

orrm

a.. V

K--11 ((p

hyyllllo

uiin

e vve

e p

hyytto

diio

e)):: Phylloquinone do¤al ve phytonadione sentetik derivesidir. Yeﬂil yaprakl› sebzelerden di-

yet yolu ile al›nan bitki kaynakl› VK’n›n do¤al formu ve esas kayna¤›d›r. Karaci¤erde metabolize olur. Safra ve idrarda at›l›r. Vitamin

K-1, VK-3’den daha h›zl› ve uzun etkiye sahiptir. Iﬂ›ktan korunmal›d›r (4).

b.. V

K--22 ((m

en

na

uiin

e)):: Barsak flora bakterilerinin yapt›¤› do¤al bir üründür. ‹nsan gereksiniminin daha küçük bir k›sm›n› karﬂ›lar.

Hayvansal yiyeceklerde bulunur. Vitamin K-1 ve VK-2 diyetten emilir. Dihidrovitamin K olarak isimlendirilen aktif formuna dönüﬂür (4).

22.. S

Su

ud

a E

Erriiyye

n FFo

orrm

a.. V

K--33 ((m

htth

e yya

a d

a m

diio

e)):: ‹nsan yap›m› güçlü sentetik, suda eriyen formudur. Yanl›zca eriﬂkinler için kullan›l›r. Yük-

sek dozlar gerektirdi¤i için yenido¤anlarda kullan›lmaz. Enjektabl formlar› alerjik reaksiyonlar ve baz› toksik etkilere sebep olabilir (4).

Türkiye’de ilaç piyasas›nda bulunan Vi-Plex K® ampul (Biosel, 10 ile 20 mg= 2 ml), Libavit K® ampul (Liba, menadion sodium bi-

sülfit, 20 mg= 2 ml) ve Konakion MM® ampul (Roche, VK-1, Fitomenadion, 2 ile 10 mg= 0.2 ml ile 1 ml) ﬂeklinde ticari formlar› vard›r.

Patofizyoloji

Vitamin K’n›n vücut rezervi sa¤l›kl› bireylerde tam diyet al›m yoklu¤unda dahi bir hafta yeterlidir. Diyet VK’n›n ana kayna¤›d›r. Eriﬂ-

kinlerde günlük VK gereksinimi 100-200

g/gün’dür. Vitamin K’n›n %80-85’i terminal ileumden lenfatik sistem içine emilir. Etkili emi-

lim için ileumun normal villus yap›s› yan› s›ra, safra tuzlar› ve normal ya¤ emilimi gereklidir (7). Diyetteki VK-1’in doku VK-2’ye dönü-

ﬂümü barsak bakterilerine ba¤›ml› de¤ildir (14).

Vitamin K1 glutamik asit rezidülerinin bir serisinin post translasyonel gama karboksilasyonu için kofaktördür. Bu reaksiyon, nor-

mal trombotik proçesi baﬂlatmak için; VK ba¤›ml› proteinlerin kalsiyum kanallar› yoluyla yüzey fosfolipitlerine ba¤lanmas›n› sa¤lar ve

p›ht›laﬂma faktörlerinin aktif formlar›n›n sentezi gerçekleﬂir. Bu VK ba¤›ml› proteinler kan p›ht›laﬂmas›na s›n›rl› de¤ildir. Hücre siklus

regülasyonu ve hücre-hücre adhezyonu (tirozin kinaz) için de önemlidir. Kanser geliﬂiminde tirozin kinaz aktivasyonu önemlidir. Tiro-

zin kinaz reseptörü olan Axl, VK ba¤›ml› gamakarboksiglutamil proteinini kodlayan; spesifik ligand büyüme duraksatma spesifik gen

6 (Gas6)’y› ba¤lar. Gastrik karsinogenez süresince Gas6-Axl sinyal yolu rol oynamaktad›r. Vitamin K yoklu¤unda bir protein (serum

desgamakarboksi protrombin [DCP]): (Protein induced by vitamin K absence: PIVKA) meydana gelir. PIVKA üreten pankreas›n hepa-

toid karsinomas› da tan›mlanm›ﬂt›r. Beyinde VK-2’nin VK-1’e dönüﬂme kapasitesi vard›r (5,7,11,15-18).

Tarihçe

Vitamin K eksikli¤i kanamas› ilk 1894’de Townsend taraf›ndan tan›mlanm›ﬂt›r (1). Do¤umda proflaktik olarak verilmesi son 70 y›ld›r

kabul edilmiﬂtir. 1935’de Danimarkal› bir bilim adam› kan p›ht›laﬂmas›nda gerekli olan VK’y› keﬂfetmiﬂtir. ‹lk tedavi 1939’da uygulan-

m›ﬂt›r (6, 19-21). Genellikle suda eriyen VK-3 verilmiﬂtir. 1940’da do¤umda 1 mg a¤›zdan (po) VK-3 verilen bebeklerde, do¤umdan son-

raki 2-8. günde görülen; kanamadan ölümlerin 5 kat azald›¤› gösterilmiﬂtir (22-24). Do¤umdan sonra tüm pretermlere derhal verilme-

si gerekti¤i bildirilmiﬂtir (25). 1953’de yüksek doz kullan›m›n hemolitik anemi yapt›¤› saptanm›ﬂt›r. 1956’da ciddi sar›l›k ve konjuge ol-

mam›ﬂ bilirubinin beyine geçiﬂi sonucu kernikterus ile ölüm bildirilmiﬂtir (26, 27). Vitamin K eksikli¤i kanamas›n› önlemek için daha

çok VK’n›n ya¤da eriyen formu VK-1 kullan›lm›ﬂt›r (19). Daha sonra suda eriyen form geliﬂtirilmiﬂtir. Bu ürün hemolize sebep olma-

maktad›r ve Avrupa ile Kuzey Amerika’da bask›n kullan›lmaktad›r (28). Japonya’da VK-2 hala kullan›lan esas üründür (6).

1990’l› y›llarda, yenido¤anlarda VK deste¤i için yap›lan injeksiyonla; çocukluk ça¤› kanserlerinin (özellikle lösemi) geliﬂimi aras›n-

da bir ba¤lant›n›n varl›¤› ileri sürüldü. ‹htimal oran› 1.97-2.6 olarak belirtildi (1, 6, 29, 30). Farkl› ülkeler buna de¤iﬂik ﬂekilde cevap ver-

diler. Avrupa’da birkaç ülke po proflaksiye yöneldi (31). Amerikan Pediatri Akademisi bu riskin belirtildi¤i gibi yüksek olmad›¤›n› bil-

dirdi (32, 33). Üreticiler 40 y›ldan fazla bir zamand›r bir po kullan›ml› ürün için u¤raﬂmaktad›rlar (33-38). Avustralya ve Yeni Zelenda po

proflaksiye baﬂlad›lar. Fakat geç VKDB yeniden gözlenmeye baﬂlay›nca kas içi (‹M) proflaksiye döndüler (39). ‹ngiliz Pediatri Birli¤i

düzenli düﬂük doz po proflaksiyi önermiﬂdir (6). Ancak ‹ngiltere’de po ürünlerden lisans alan yoktur. Geç VKDB olgular› VK ile prof-

laksi politikalar› de¤iﬂince oldukça düzenli olarak artmaya baﬂlad› (21, 35, 40, 41). 1996’da lesitin ve safra tuzlar› ile solubilize yeni kol-

loidal bir ürün sunuldu. Yeni miks misellar ürün (Konakion MM‚) po daha iyi emilim gösterdi. A¤›zdan, ‹M ve damar içi (‹V) kullan›m

için lisans ald›. Ancak geç VKDB’n› önlemede yeterli bulunmad› (6). 1996’da ‹ngiltere’de anne sütü alan bebeklerde po ürünlerden ba-

z›lar› yenido¤an›n taburcu olmas› sonras› düzenli kullan›lma izni alm›ﬂt›r. Avrupa’n›n geri kalan›nda ve Kuzey Amerika’da bu izni ala-

mam›ﬂt›r (6, 41). Tek ‹M enjeksiyonun uzun dönem koruma sa¤lay›p sa¤layamad›¤›n› henüz bilmiyoruz (39).

Vitamin K Eksikli¤ine Ba¤l› Kanama ﬁekilleri

Altta yatan nedene ba¤l› 3 ﬂekli görülür (Tablo 2). Klasik baﬂlang›ç gösteren formda risk, VK proflaksisi almayan; anne sütü alan-

larda, geç kanaman›n 2-3 kat›d›r (1, 3, 42-44).

Geç VKDB her 6000 anne sütü alan bebekten birinde saptanm›ﬂt›r (45, 46). Yaﬂam›n 2 haftas›ndan sonra, kistik fibröz, hepatit, çöl-

yak hastal›¤›, dirençli ishal, malabsorbsiyon, barsakta bakteri yoklu¤u/steril barsak ya da alfa-1 antitripsin eksikli¤i olan infantlarda

görülür. Do¤um sonras› 6 aya kadar görülebilir. Yenido¤anlar›n yar›s›na yak›n› VK eksikli¤inin baz› derecelerine sahip olmalar›na ra¤-

men, kanamal› ciddi VKDB nadirdir (42, 47). Zengin ve ark. (48)’n›n çal›ﬂmas›nda, 8 infantta 9 geç VKDB ata¤› izlemiﬂlerdir. Tan› s›ra-

s›nda ortalama yaﬂlar› 46 (26-111 gün) gün, tümü sa¤l›kl› annelerden term do¤an ve anne sütü alan bebeklerden birinde mekonyum

aspirasyonu öyküsü d›ﬂ›nda perinatal öyküleri normal bulunmuﬂtur. Dört olgunun VK proflaksisi almad›¤› saptanm›ﬂt›r. Di¤er 3’ünde

ise belirsiz öykü saptanm›ﬂt›r. Alt›s›nda intrakraniyal kanama, di¤erlerinde gastrointestinal veya venöz giriﬂ yerlerinden kanama göz-

Güncel

Pediatri

lenmiﬂtir. ‹rritabilite, kusma, fontanel pulsasyonu, konvulziyon ve azalm›ﬂ/kaybolmuﬂ yenido¤an refleksleri saptanm›ﬂt›r. Uzam›ﬂ sa-

r›l›kl› 2 ayl›k bir infantda galaktozemi saptanm›ﬂt›r. Alt› yaﬂayan›n yaln›zca 1’inde ciddi nörolojik sekel geliﬂmiﬂtir. Per ve ark. (45)’da

rutin VK proflaksisi almayan 2 kardeﬂde intrakraniyal kanama geliﬂti¤ini saptam›ﬂlard›r. Ayd›nl› ve ark. (49) 40 gün-94 ay aras› pedi-

atrik 79 inme olgusunun 22’sinin hemorajik oldu¤unu, bunlar›n 17’sinin VKDB nedeniyle meydana geldi¤ini saptam›ﬂlard›r.

Kanama Bölgeleri

Genelde do¤umdan 2-6 gün sonra görülen kanama injeksiyon yerleri, diﬂeti kanamas›, deride kolayca morarma, göbek ya da gast-

rointestinal sistem (GIS)’de meydana gelebilir. Koyu melena özelli¤inde d›ﬂk›, kanl› kusma, burun kanamas› ve kanl› idrar görülür.

Sünnetin 7 günden önce yap›ld›¤› ve proflaksinin yap›lmad›¤› ülkelerde yayg›nd›r. ‹ntrakraniyal ya da retroperitoneal hayat› tehdit

eden kanama meydana gelebilir (4,6).

Vitamin K Ba¤›ml› Faktörlerin Eksikli¤i ile Birlikte Olan Nedenler (2, 7)

1. Normal yenido¤an: Yaﬂam›n 3 ay›na kadar normaldir.

2. Preterm:

a. Vitamin K’ya cevap veren

b. Vitamin K’ya cevap vermeyen (immatürite, infeksiyon, hipoksi, azalm›ﬂ hepatik perfüzyon)

3. Diyet kaynakl›:

a. ‹nek sütü (6

g/L)

b. Anne sütü (1.5-2

g/L): Ticari formulalar (80 µg/L)

4. De¤iﬂmiﬂ bakteriyel kolonizasyon:

a. Kusma

b. Aﬂ›r› ishal

c. Malabsorbsiyon sendromlar› (çölyak hastal›¤›, kistik fibröz, biliyer atrezi, GIS obstriksiyonu)

d. Antibiyotikler (anne sütünde bulunanlarda dahil): Sefalosporinler (VK emilimini azalt›r) Aﬂ›r› kullan›m zararl› bakterileri ve VK

aktive eden bakterileri öldürür.

5. Hepatosellüler hastal›klar:

a. Akut (Reye sendromu, akut hepatit)

b. Kronik (siroz, Wilson hastal›¤›)

6. ‹laçlar: Kumadin, salisilatlar, antikonvülzanlar, rifampisin, izoniazid, baz› sülfa ilaçlar› (karaci¤er fonksiyonlar›n›n de¤iﬂtirerek

ya da normal barsak bakterilerinin oluﬂturdu¤u floray› yok ederek)

Do¤al Vitamin K Kaynaklar›

Ispanak gibi yeﬂil yaprakl› sebzeler, brokoli, brüksel lahanas›, kuﬂkonmaz, lahana, karnabahar, yeﬂil bezelye, fasulye, yeﬂil çay,

zeytin, zeytinya¤›, soya tohumu, et (s›¤›r karaci¤eri), yumurta, tah›llar ve mand›ra ürünleri zengin kaynaklard›r. Yerf›st›¤› ve m›s›r ya-

¤› çok fakirdir. Bitkilerde 8 mg VK/kg oran›ndad›r. ‹nek sütü de iyi bir kaynakd›r. Piﬂirme vitamini uzaklaﬂt›rmaz. Donmuﬂ yiyecekler-

de VK tahrip olabilir (4, 50, 51).

Güncel

Pediatri

bllo

o 22.. V

Viitta

miin

n K

K e

ekkssiikkllii¤

¤iin

e b

a¤

¤ll›› kka

a ﬂﬂe

ekkiilllle

errii ((11,, 33,, 4422--4444))

Özze

elllliikk

Errkke

n FFo

orrm

Klla

assiikk FFo

orrm

eç

ç FFo

orrm

aﬂﬂ

<24 saat

2-7 gün

15 gün-6 ay

plle

err,, rriisskk ffa

akkttö

örrlle

errii

Hamilelikte ilaç kullan›m›

Anne sütü alma

Düﬂük VK al›m› ve emilimine yol açan

Antikonvülzanlar

Yetersiz VK al›m›

düﬂük VK içerikli anne sütü alma

Oral antikoagülanlar

Kistik fibrozis

Rifampisin, izoniazid

‹shal

Antibiyotikler

‹diyopatik ya da kal›tsal

a b

bö

öllg

essii

‹ntrakraniyal

‹ntrakraniyal (>%50)

GIS, göbek, kar›n içi

GIS, göbek

GIS, deri

Sefal hematom

Kulak-burun-bo¤az bölgesi

Enjeksiyon yerleri

Sünnet

Ürogenital sistem

Toraks içi

S››kkll››kk

Çok nadir

%1.5 (1/10.000 do¤um)

4-10/10.000 do¤um

Prro

offlla

akkssii

‹laç kullan›m›n› kesmek

Yeterli VK deste¤i

ya da de¤iﬂtirmek

Erken ve yeterli anne sütü

Yeterli anne sütü

Anneye VK proflaksisi

Formula

VK proflaksisi

Günlük Diyetle Al›nmas› Gereken Vitamin K Miktarlar› (1,6)

1. D

o¤

¤u

m--66 a

ayy:: 2-5

g/gün (1-5

g/kg/gün)

2. 77--1122 a

ayy:: 2.5-10

g/gün

3. 11--33 yya

aﬂﬂ:: 15-30

g/gün

4. 44--88 yya

aﬂﬂ:: 20-55

g/gün

5. 99--1133 yya

aﬂﬂ:: 45-60

g/gün

6. 1144--1188 yya

aﬂﬂ:: 55-75

g/gün

7. >

>1199 yya

aﬂﬂ e

errkke

ekk:: 80-120

g/gün, kka

d››n

n:: 65-90

g/gün (1 mg= 1000

g)

Vitamin K ile Proflaksi Yap›lma Nedenleri

1. Aﬂ›r› kanama

Osteoporoz: Kemiklerde kalsiyumun uygun kullan›m› için gereklidir. Tedavide daha çok VK-2 kullan›l›r. Kemik matriks proteinlerin-

den özellikle osteokalsin, VK gerektiren kalsiyumla; gama karboksilasyon gerektirir (5, 7, 11).

2. Y›lan sokmas›

3. Kistik fibröz

4. Böbrek taﬂlar›: Taﬂ oluﬂumunu önler.

5. Vücut kokusu: Bitkisel yiyeceklerde bulunan, VK’n›n suda eriyen formu klorofil; vücut, fekal ve idrar kokular›n› kontrol eder.

6. Deri yaralar›: Deri yaralar›n› tedavi etmede suda eriyen form kullan›l›r. Bu klorofilin antioksidan etkisi ile olabilir. Klorofil bitkinin

yeﬂil rengini verir. Çatlam›ﬂ kan damarlar›ndan kaynaklanan k›rm›z›l›k, yan›k ve güneﬂ yan›¤› irritasyonlar›nda, lazer tedavisi sonras›

görülen morluklarda ve deri skarlar›n›n tedavisinde kullan›l›r. Ar›nd›r›c› kremlerde bulunur.

7. Vitamin K-3, kanserli kemik ili¤i hücrelerinin büyümesini inhibe edebilir. Antikanser bir ajand›r (52, 53). Vitamin K-2 baz› lösemik

hücrelerin apopitozisine neden olur (16). 1998’de Pittsburgh Üniversitesi’nde yap›lan bir hayvan çal›ﬂmas›nda VK-3’ün kanser hücre-

lerinin büyümesini yavaﬂlatt›¤› bulunmuﬂtur (53, 54). Vitamin C ile birlikte yüksek dozlarda tümör büyümesini inhibe edebilir. Bu du-

rum önemli antiproliferatif ve apopitotik etki nedeniyledir (55). Vitamin K-3, insanlarda ciddi anemiye sebep olabilir. Kanser tedavisi

ya da önlenmesinde VK deste¤i hakk›nda yeterli bilimsel veri yoktur. ‹nsanda yap›lan ve daha fazla araﬂt›rmaya ihtiyaç vard›r (56-58).

Frekans

Kanamas›z VK eksikli¤i 5 günden daha küçük infantlar›n %50’sinde görülebilir. Yaﬂam›n ilk 2 haftas›nda travmatize olmayan sa¤-

l›kl› term bebeklerde klasik hemorajik hastal›k, VK proflaksisi yap›lmayan infantlar›n %0.1-2 (ortalama: %1)’sinde meydana gelir. Da-

ha tehlikeli olan geç kanama riski bunun üçte biridir. Anne sütü alanlarda geç VKDB prevalans›, proflaksi olmayan her 100.000 canl›

do¤umda yaklaﬂ›k 20 olgudur (41, 59-62).

Laboratuvar

Sa¤l›kl› yenido¤anda protrombin zaman› (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zaman› (aPTT) uzundur. Trombin oluﬂumu eriﬂkine

göre %50 yavaﬂt›r. Oldukça yüksek alfa-2-makroglobulin plazmini kolayca bloke ederek yenido¤an› kanamalardan korur. ‹n vitro ya-

p›lan kanama zaman› testi von Willebrand faktör antijen (vWF Ag) ve aktivitesinin yüksekli¤i nedeniyle yenido¤anlarda k›sad›r. Yeni-

do¤anlarda trombositer faz iyi çal›ﬂ›r (1).

Vitamin K eksikli¤i kanamas›nda PT ve aPTT de¤erlendirilmelidir. Bu durumda PT ve aPTT uzar. En duyarl› ve akademik tan› koydu-

rucu belirteç uygun antikorlarla (ELISA) ölçülen PIVKA’in yüksek seviyesidir. ﬁimdilerde VK eksikli¤ini belirlemek için postmortem de-

¤erlendirilen PIVKA II gösterilmiﬂtir (1). Normal PT 13 saniyedir. Vitamin K eksikli¤inde PT birkaç dakika olabilir. Eriﬂkinlerde VK’n›n plaz-

ma seviyesi (0.2-1.0 ng/mL) ölçülebilir ve al›ma göre de¤iﬂir. ‹nfantlarda düﬂük seviyelerde oldu¤u için ölçümü gereksizdir (5, 6, 7, 11).

Ay›r›c› Tan›

Karaci¤er hastal›klar› ve yayg›n damar içi tüketim koagülopatisi (DIC) ile ay›r›c› tan›s› yap›lmal›d›r. Vitamin K eksikli¤ine bal› kana-

mada F I ve trombin zaman› (TT) normal olarak bulunur. Karaci¤er hastal›klar›nda F II, F VII, F IX, F X’a ilaveten F I ve F V seviyesi de

düﬂer. Yayg›n damar içi tüketim koagülopatisinde ise, parçalanm›ﬂ eritrositler ve trombosit say›s›nda azalmas›n›n yan›s›ra; F I, F V, F

XIII seviyesi azal›r ve TT uzar (2).

Protrombin zaman› hafif yükselmiﬂse diyetle yetersiz al›m düﬂünülür. Bu durumda VK’dan zengin yiyeceklerle beslenme art›r›l›r.

Protrombin zaman› düzelmezse a¤›r karaci¤er hastal›¤› ya da DIC düﬂünülür. Olgular hematolog (laboratuvar sonuçlar›n› yorumlama)

ve gastroenterolog (enflamatuar barsak hastal›¤›, malabsorbsiyon ve parankimal karaci¤er hastal›¤› gibi nedenleri saptama) taraf›n-

dan konsülte edilmelidir. Anne bol yeﬂil yaprakl› sebze ile beslenirse sütündeki VK düzeyini art›rabilir. Kronik malnutrisyon (alkol ba-

¤›ml›l›¤›), diyet yoluyla al›nan vitaminlerin s›n›rl› al›m› (ﬂupru, enflamatuar barsak hastal›klar›, k›sa barsak sendromu, askaris enfeksi-

yonu ya da özellikle ya¤da eriyen vitaminlerin emildi¤i terminal ileumun rezeksiyonu) ve uzun dönem parenteral beslenmede VK ek-

sikli¤i riski artar (2, 3). Vitamin B12 eksikli¤i, emilim bozulmas› ya da iﬂtah kayb› yüzünden bozulmuﬂ beslenme nedeniyle, infantta VK

eksikli¤inin önemli bir sebebi olabilir (63).

Büyük miktarda vitamin E antagonize edebilir. Endojen koagülasyon inhibitörlerinin meydana geldi¤i lupus antikoagülan gibi has-

tal›klarda eksiklik meydana gelebilir. Kilo verdiren ilaçlar ya¤ emilimini engeller. Böylece VK emilimini engeller. Radyoterapi ve X-ray

VK’y› tüketebilir. Devaml› hemodiyaliz ve a¤›r yan›klarda da eksiklik meydana gelir (64).

Güncel

Pediatri

Proflaksi

Düﬂük günlük doz damla ﬂekli en iyi fizyolojik uygulama ﬂeklidir. Ancak henüz böyle bir ürünle ilgilenen ticari kurum olmam›ﬂt›r. Yi-

yecek ve ‹laç Yönetimi (FDA) kurumu çiftlik hayvanlar›n›n yiyeceklerine VK-3 deste¤ine izin vermesine ra¤men, insanda izin vermez

(6, 35). Do¤umda genel proflaksiye ilaveten muhtemel risk gruplar›nda ilave VK gerekir (1).

Antikonvulzif tedavi alan hamile kad›nlara, do¤um öncesi 2-4 hafta için veya üçüncü trimestr süresince günde 5 mg VK-1 deste¤i

verilmelidir. Do¤umdan 48 ve 2 saat önce uygulanabilir. Hamilelikte VK deste¤inin güvenilirli¤i bilinmemektedir (1, 65).

Protrombin kompleksinde yaﬂam›n ilk günlerinde meydana gelen düﬂmeyi VK’n›n 25

g kadar küçük dozu dahi önleyebilir (2). Ru-

tin proflaksi baz› ülkelerde her bebek (her preterm için henüz de¤il) için uygulanmaktad›r. ‹M proflaksi genel uygulanan proflaksi ﬂek-

li oldu. Günlük ihtiyaç duyulan VK-3 dozundan, 1000 kez daha fazla; olan rutin 1 mg injeksiyon uygulanmaktad›r (66). Bütün yenido-

¤anlara do¤umun 1 saati içinde 0.5-1 mg VK-1’in tek ‹M injeksiyon uygulamas› önerilir. A¤›z yolu ile proflakside do¤umda 2-4 mg po

ve anne sütü alanlara ilave dozlar verilmelidir (1, 5, 7, 45, 48).

A¤›z yoluyla kullan›lan ürünler lisans al›rlarsa daha popüler olacaklard›r. Ancak total dozu belirlemek için ilave çal›ﬂmalara gerek

vard›r (67-69). A¤›z yoluyla proflaksi ‹M kadar güvenilir olabilir (6). Ancak özellikle anne sütü alanlarda yeterli olmaz (5, 7). Do¤umun 12

saati içinde, po 1 mg VK-1 182,000 anne sütü alan bebe¤e verilmiﬂ. ‹lave 3 doz taburcu olduktan her 2 hafta sonra verilmiﬂ. 4 bebekte

geç VK eksikli¤i geliﬂmiﬂtir. Bunlar›n 2’sinde personel kullan›m ﬂekline uymam›ﬂt›r. Di¤er 2’sinde ise alfa 1 antitripsin eksikli¤i saptan-

m›ﬂt›r. Anne sütü alan bebeklerde po yol tercih edilecekse 2-4 mg uygulamas›n›n 15. gün tekrar edilmesi önerilmektedir (1). Do¤um-

dan hemen sonra po 2 mg ve 4-7. günlerde 2 mg uygulanabilir. Bu uygulama ﬂeklinde yaln›zca anne sütü alan bebeklerde emzirme dö-

neminin sonuna kadar ayda bir kez 2 mg olarak ek dozlar önerilir. Erken ve geç VKDB riski tek 1 mg ‹M VK-1 depo injeksiyon ile ya da

yaﬂam›n ilk 3 ay› için haftada bir kez po 1 mg al›nmas› ile tamamen ortadan kald›r›labilir. Tan›mlanmam›ﬂ karaci¤er hastal›¤› olan be-

bekler dört 1 mg (ya da 3 kez 2 mg) po doz ile korunamazlar (41, 60-62). A¤›z yoluyla proflaksi klasik VKDB’n› önlemede ‹M uygulama-

ya göre daha az pahal› ve daha az travmatiktir. Buna ra¤men po VK-1 ya da VK-3 geç VKDB’n› önlemede ‹M kadar etkili de¤ildir (1).

Preterm infantlarda 0.1 mg/kg ‹V ya da po VK proflaksisinin geç baﬂlang›çl› VKBD’yi önlemede yeterli olmad›¤› belirtilmiﬂtir (70).

1000 g alt›ndaki bebeklerde 0.3 mg/kg olarak kullan›lmas› önerilmektedir (71). Preterm ve hasta termlerde 0.3 mg/kg ‹V VK sonras› kan

seviyesi yaklaﬂ›k 1. günde 190 ng/mL ve 5. günde 100 ng/mL olarak saptanm›ﬂt›r (72). Pretermlerde VK proflaksisinde, farkl› dozlarda

uygulamada; 0.5 mg kullan›mla ayn› baﬂar› sa¤land›¤› görülmüﬂtür (Tablo 3). 0.5-1 mg ‹V uygulama sonras› gün 2 ve 10’da VK seviye-

si ‹V’e karﬂ› ‹M grupta yaklaﬂ›k 2 kat daha yüksek bulunmuﬂtur (Tablo 4) (7).

Peri/intraventriküler hemoraji 35 hafta alt› infantlarda VK ba¤›ml› koagülasyon faktörlerinin daha düﬂük konsantrasyonlar› nede-

niyle daha yayg›nd›r. Terme göre pretemlerde VK ba¤›ml› koagülasyon faktörleri düﬂük bulunmuﬂtur. Anneye antenatal 10 mg

(2-7 gün), ‹M ya da ‹V VK-1 verdikten sonra pretem kordon kan›nda F II, IV ve X artm›ﬂ bulunmuﬂtur. Peri/intraventriküler hemoraji

VK-1 alan anne bebeklerinde %32 (almayanlarda %53) olarak belirgin az bulunmuﬂtur (73).

Yaﬂam›n ilk 10 gününde TPN alan preterm infantlarda 0.5 mg olarak daha düﬂük doz ‹V ya da ‹M VK’ya ra¤men serum seviyesi çok

yüksek bulunmuﬂtur. Daha büyük çocuklar için önerilen 1

g/kg/gün ilave ile VK büyük oranda artar (74). Do¤um sonras› tek doz

1 mg ‹M VK klasik VKDB’n› önlemede etkilidir. Hem ‹M hem de po (1 mg) VK proflaksisi 1-7 günler aras› koagülasyon durumunu gös-

teren biyokimyasal indisleri olumlu etkiler (60, 61).

Anne sütü alanlarda VK proflaksisinde yayg›n bir kayg› devam etmektedir. Daha az aciliyet içeren durumlarda po verilebilir (75, 76).

Tedavi

Vitamin K-1’in oral formunun emilimi için ince barsakta az miktarda safraya gerek vard›r. Bu nedenle acil durumlarda kullan›lamaz

(4). Amerikan Pediatri Akademisi bütün yenido¤anlar›n ciddi kanamalar› önlemek amac›yla VK injeksiyonu almalar› gerekti¤ini belirt-

mektedir (76).

Koruyucu doz uygulanmam›ﬂ bir bebekte VKDB geliﬂirse VK ‹M verilmemelidir. Vitamin K 1 mg/kg olarak yavaﬂ ‹V veya deri alt›

(SK) yap›lmal›d›r. Derialt› yap›lan VK’n›n emilimi h›zl›d›r (1). Çünkü ‹V uygulama ile nadiren yaﬂam› tehdit eden anaflaktik reaksiyon-

lar ve ‹M uygulama ile hematomlar gözlenebilir (76).

Acil durumlarda VK dilüsyonu ciddi alerjik/anaflaktik reaksiyonlara karﬂ› dikkatli olarak ‹V verilebilir. Acil durumlarda 10-20 mg VK-

1 %5 dekstroz veya %09 izotonik sodyum klorür içinde ‹V olarak 1 saatde yak›n takip ile verilir. Total parenteral beslenenlerde

VK-1 uygulamas› 12-24 saat içinde VK eksikli¤ini düzeltir (76).

Kanamas› olan infantlarda VK ba¤›ml› proteinlerin seviyesini h›zla art›ran plazma ürünleri ile tedavi verilir. Hayat› tehdit eden acil

Güncel

Pediatri

bllo

o 33.. P

Prre

ette

mlle

errd

e ffa

arrkkll›› d

ozzlla

arrd

a vviitta

miin

n K

K p

prro

offlla

akkssiissii iille

e p

plla

azzm

a d

dü

üzze

eyylle

errii ((n

g//m

mLL)) ((77))

esstta

assyyo

n Y

aﬂﬂ›› ((2222--3322 H

afftta

a))

Gü

ün

n 22

Gü

ün

n 1100

1 mg proflaksi

1307

274

<0.05

0.5 mg proflaksi

975

297

=0.03

bllo

o 44.. ‹‹n

nttrra

avve

nö

özz iille

e ‹‹M

M vviitta

miin

n K

K u

uyyg

ulla

ass››n

a kka

n d

dü

üzze

eyylle

errii ((77))

Viitta

miin

n K

K ((n

g//m

mLL))

‹‹M

‹‹V

Gün 2

1162

521

Gün 10

381

182

kanama durumunda protrombin kompleks konsantresi, hayat› tehdit etmeyen kanama durumunda plazma verilmesi düﬂünülür (1).

Profilaktik VK almayan intraserebral hemorajili infantlarda rekombinant F VIIa uygulamas› ile koagülasyon fonksiyonlar› düzeltilerek

derhal cerrahi giriﬂim yap›labilmiﬂtir (77).

Yan Etkiler

Karaci¤er fonksiyon bozuklu¤unda kontrendikedir. Laktasyon ve gebelikte uzun süre kullan›m kontrendikedir. Yan etki oran› %1’in

alt›ndad›r. Enjeksiyon yerinde hassasiyet, geçici k›zarma, tad alma bozuklu¤u, hipotansiyon, siyanoz, uyuﬂukluk, kardiyopulmoner ar-

rest, ﬂok ve diaforez geliﬂebilir. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikli¤inde hemoliz meydana gelebilece¤i için sak›n›lmal›d›r. ‹ntrave-

nöz form histamin sal›n›m›n› baﬂlatmas› ile aras›ra ciddi anaflaksi yapar (1-3).

Anne VK antagonistlerine maruz kald›¤› zaman beyin ve santral sinir sistemi (SSS)’nde fetal anomaliler meydana geldi¤i saptan-

m›ﬂt›r (78, 79). Hamile kad›nlara verilen büyük miktarda VK yenido¤anda sar›l›¤a yol açabilir (6).

Kanser riski ispatlanmam›ﬂt›r. Do¤umda ‹M VK alanlarda solid tümörler daha fazla olarak saptanmam›ﬂt›r. Çocukluk ça¤› lösemi-

leri bak›m›ndan durum daha az aç›kt›r. E¤er varsa da prematürite veya operatif do¤um gibi nedenlerle ilgili olabilir (6, 30, 80-82).

Vitamin K-3 doksorubisinin kemoterapotik etkilerini art›rabilir. ‹nsanlarda delili yoktur. Bir Faz I çal›ﬂmada ilerlemiﬂ kanserli insanlar-

da ‹V VK-3’ün olumlu etkileri gösterilememiﬂtir. Vitamin K’n›n di¤er formlar›n›nda antikanser etkisi olup olmad›¤› bilinmemektedir (53, 54).

Tirozin kinaz hem immün sistem hem de hücre regülasyonu için önemli bir enzim sistemidir (83). Bu fetus, bebek ve eriﬂkinin VK’n›n

aﬂ›r› birikiminden korunmas› içindir (7). Yaﬂam›n ilk haftas›ndaki preterm bebeklerde, yaﬂam›n 2 haftas›nda PIVKA tespit edilemedi¤i ve

yüksek plazma VK seviyelerinin yan etkileri olabilece¤i için daha az parenteral VK önerilmiﬂtir (51). Yeni bilgiler yüksek VK seviyesinden

korunmay› desteklemektedir (16). Postnatal yaﬂamda VK’n›n düﬂük vücut depolar› infant› VK’n›n aﬂ›r› birikiminden ve tirozin kinaz ligant-

lar›n aﬂ›r› deste¤inden koruyabilir. ‹nsan ve hayvanlarda, yüksek VK seviyesinin yan etkileri bildirilmemiﬂ olsa da; insan fizyolojisinde bü-

tün VK ba¤›ml› proteinlerin daha iyi bilgisine sahip olununca, preterm bebeklere daha az VK verilece¤i düﬂünülmektedir (83).

Yaz›n›n baﬂ›nda sorulan soruyu tekrarlad›¤›m›zda, VK uygulanmayan 100 çocu¤un 1’inde kanama olacak ve 99’unda sorun ç›kma-

yacakt›r. Oysa geçmiﬂ y›llarda rutin VK proflaksisinin kesildi¤i ya da hiç uygulanmad›¤› ülkelerde SSS kanamas› olan yenido¤anlar

anlaml› oranda artm›ﬂt›r. Vitamin K eksikli¤i kanamas›n› önlemek için, do¤umdan sonra ortalama 1 saat içinde; tüm yenido¤anlara

1 mg (1 dizyem) VK ‹M uygulanmas› zorunludur ve tercihen olarak düﬂünülmemelidir (1, 5, 7, 45, 48, 76, 77, 84).

Kaynaklar

1. Monagle P, Andrew M. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood, In: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT (eds), Neonatal Hema-

tology, Developmental hemostasis: relevance to newborns and infants. 6th edition, Saunders, Philadelphia, 2003;121-68.

2. Philip Lanzkowsky. Hemostasis. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Third Edition. Academic Press, New York. 2000;287-331.

3. Sutor AH, von Kries R, Cornelissen EAM, et al. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in infancy. Throm Haemost 1999;81:456–61.

4. American Academy of Pediatrics (AAP). 141 Northwest Point Boulevard, Elk Grove Village, IL 60007. (847) 434-4000. http://www.aap.org.

5. Muntean W. General vitamin K prevention in newborn infants. Z Geburtshilfe Perinatol 1986;190:107-13.

Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, DC: National

Academic Press; 2002:162-89.

7. Costakos DT, Greer FR, Love LA, Dahlen LR, Suttie JW. Am J Perinatol,2003;20:485-490.

8. Hey E. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal blood coagulation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F208–10.

9. Kaaja E, Kaaja R, Matila R, et al. Enzyme-inducing antiepileptic drugs and the risk of bleeding in the neonate. Neurology 2002;58:549–53.

10. Olson RE, Chao J, Graham D, et al. Total body phylloquinone and its turnover in human subjects at two levels of vitamin K intake. Br J Nutr

2002;87:543–53.

11. Ni R, Nishikawa Y, Carr BI.Cell growth inhibition by a novel vitamin K is associated with induction of protein tyrosine phosphorylation. J Biol Chem

1998;273:9906-11.

12. Nulman I, Laslo D, Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy. Drugs 1999;57:535-44. Published erratum appears in Drugs. 1999;57:870.

13. Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Tolosa JE. Prenatal vitamin K1 administration in epileptic women to prevent neonatal hemorrhage: is it effec-

tive? J Reprod Med 2006;51:463-6.

14. Davidson RT, Foley AL, Engelke JA, Suttie JW. Conversion of dietary phylloquinone to tissue menaquinone-4 in rats is not dependent on gut bacteria. J

Nutr 1998;128:220-3.

15. Ferland G. The vitamin K-dependent proteins: an update. Nutr Rev 1998;56:223-30.

16. Tsujioka T, Miura Y, Otsuki T, et al. The mechanisms of vitamin K2-induced apoptosis of myeloma cells. Haematologica 2006;91:613-9.

17. Sawabu T, Seno H, Kawashima T, et al. Growth arrest-specific gene 6 and Axl signaling enhances gastric cancer cell survival via Akt pathway. Mol

Carcinog. 2006; [Epub ahead of print]

18. Matsueda K, Yamamoto H, Yoshida Y, Notohara K. Hepatoid carcinoma of the pancreas producing protein induced by vitamin K absence or antagonist

II (PIVKA-II) and alpha-fetoprotein (AFP). J Gastroenterol 2006;41:1011-9. Epub 2006 Nov 9.

19. Hopkins CS. Adverse reactions to a cremophor-containing preparation of intravenous vitamin K. Invasive Therapy Clin Monit 1998;9:254-5.

20. Waddell WW, Guerry D. The role of vitamin K in the etiology, prevention, and treatment of hemorrhage in the newborn infant. J Pediatr 1939;15:802–11.

21. Dam H, Tage-Hansen E, Plum P. Vitamin-K lack in normal and sick infants. Lancet 1939;ii:1157–61.

22. Lehmann J. Vitamin K as a prophylactic in 13,000 babies. Lancet 1944;i:493–4.

23. Sanford HN, Shmigelsky L, Chapin JM. Is administration of vitamin K to the newborn of clinical value? JAMA 1942;118:697–702.

24. Gröntoft O. Intracranial haemorrhage and blood-brain barrier problems in the new-born: a pathologico-anatomical and experimental investigation. Ac-

ta Pathol Microbiol Scand 1954;Suppl 100.

25. Dunham EC. Premature infants: a manual for physicians. Washington: Federal Security Agency. Children’s Bureau Publication 325, 1948.

26. Allison AC. Danger of vitamin K to newborn. [Letter] Lancet 1955;i:669.

27. Mayer TC, Angus J. The effect of large doses of `Synkavit’ in the newborn. Arch Dis Child 1956;31:212–5.

28. Asteriadou-Samartzis E, Leiken S. The relation of vitamin K to hyperbilirubinemia. Pediatrics 1958;21:397–402.

29. Golding J, Greenwood R, Birmingham K, et al. Childhood cancer, intramuscular vitamin K and pethidine given during labour. BMJ 1992;305:341–6.

30. Klebanoff MA, Read JS, Mills JL, Shiono PH. The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin K. N Engl J Med 1993;329:905-8.

31. Cornelissen M, von Kries R, Loughnan P, et al. Prevention of vitamin K deficiency bleeding: efficacy of different multiple oral dose schedules of vitamin

K. Eur J Pediatr 1997;156:126–30.

32. Klebanoff MA, Read JS, Mills JL, et al. The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin K. N Engl J Med 1993;329:905–8.

Güncel

Pediatri

33. Hilgartner MW. Vitamin K and the newborn. N Engl J Med 1993;329:958–9.

34. British Paediatric Association. Vitamin K prophylaxis in infancy. Report of an expert committee. London: British Paediatric Association, 1992.

35. Tripp JH, McNinch AW. The vitamin K debacle: cut the Gordian knot but first do no harm. Arch Dis Child 1998;79:295–7.

36. American Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Vitamin K compounds and the water soluble analogues. Pediatrics 1961;28:501–7.

37. Dunn PM. Vitamin K for all newborn babies. Lancet 1982;i:770.

38. American Academy of Pediatrics. Vitamin K Ad Hoc Task Force. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 1993;91:1001–3.

39. Loughnan P, Chant KM Elliott E, et al. The frequency of late onset haemorrhagic disease in Australia with different methods of prophylaxis, 1993–1997.

An update. [Abstract] J Paediatr Child Health 1999;35:A8.

40. Barton JS, Tripp JH, McNinch AW. Neonatal vitamin K prophylaxis in the British Isles: current practise and trends. BMJ 1995;310:632–3.

41. Wariyar U, Hilton S, Pagan J, et al. Six years’ experience of prophylactic oral vitamin K. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F64–8.

42. Puckett RM, Offringa M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD002776.

43. McNinch AW, Barton J, Tripp JH. Vitamin K deficiency bleeding in the British Isles and the changing pattern of vitamin K prophylaxis. In: Sutor AH, Hat-

haway WE, eds. Vitamin K in infancy. Stuttgart: Schattauer Verlag, 1995:165–72.

44. Choo KE, Tan KK, Chuah SP, et al. Haemorrhagic disease in newborn and older infants: a study of hospitalised children in Kelantan, Malasia. Ann Trop

Paediatr 1994;14:231–7.

45. Per H, Kumandas S, Ozdemir MA, Gumus H, Karakukcu M. Intracranial hemorrhage due to late hemorrhagic disease in two siblings. J Emerg Med

2006;31:49-52.

46. Hanawa Y, Maki M, Murata B, et al. The second nation-wide survey in Japan of vitamin K deficiency in infancy. Eur J Pediatr 1988;147:472–7.

47. Sutor AH, von Kries R, Cornelissen EA, McNinch AW, Andrew M. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in infancy. ISTH Pediatric/Perinatal Subcom-

mittee. International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 1999;81:456-61.

48. Zengin E, Sarper N, Turker G, Corapcioglu F, Etus V.Late haemorrhagic disease of the newborn. Ann Trop Paediatr 2006;26:225-31.

49. Aydinli N, Tatli B, Caliskan M, et al..Stroke in childhood: experience in Istanbul, Turkey. J Trop Pediatr 2006;52:158-62. Epub 2006 Apr 24.

50. Greer FR, Mummah-Schendel LL, Marshall S, Suttie JW. Vitamin K1 and vitamin K2 status in the newborn during the first week life. Pediatrics

1988;81:137-40.

51. Kumar D, Greer FR, Super DM, Suttie JW, More JJ. Vitamin K status of premature infants: implications for current recommendations. Pediatrics

2001;108:1117-22.

52. Casas JS, Castellano EE, Couce MD, et al. A gold (I) complex with a vitamin K3 derivative: characterization and antitumoral activity. J Inorg Biochem

2006;100:1858-60.

53. Parekh H,Chavan S, Advani S, Chitnis M. Single and combination treatment with vitamin K3 and adriamcin: in vitro effects on cell survival and DNA da-

mage in human chronic myeloid leukemia cells. Sel Cancer Ther 1991;7:127-35.

54. Xu CJ, Zhang Y, Wang J, Zhang TM. Menadione reduced doxorubicin resistance in Ehrlich ascites carcinoma cells in vitro. Zhongguo Yao Li Xue Bao

1998;19:273-6.

55. Kassouf W, Highshaw R, Nelkin GM, Dinney CP, Kamat AM. Vitamins C and K3 sensitize human urothelial tumors to gemcitabine. J Urol 2006;176:1642-7.

56. Ong T, Whong WZ, Stewart J, Brockman HE.Chlorophylin: a potent antimutagen against environmenal and dietary complex mixtures. Mutation Rese-

arch 1986;173:111-5.

57. Ge L, Wang Z, Wang M, Kar S, Carr BI.Involvement of c-Myc in growth inhibition of Hep 3B human hepatoma cells by a vitamin K analog. J Hepatol

2004;41:823-9.

58. Lim D, Morgan RJ Jr, Akman S, et al. Phase I trial of menadiol diphosphate (vitamin K3) in advanced malignancy. Invest New Drugs 2005;23:235-9.

59. Krasinski SD, Russell RM, Furie BC. The prevalence of vitamin K deficiency in chronic gastrointestinal disorders. Am J Clin Nutr 1985;41:639-43.

60. von Kries R. Oral versus intramuscular phytomenadione: safety and efficacy compared. Drug Saf 1999;21:1-6.

61. von Kries R, Hachmeister A, Gobel U. Can 3 oral 2 mg doses of vitamin K effectively prevent late vitamin K deficiency bleeding? Eur J Pediatr 1999;158

Suppl 3:S183-6.

62. von Kries R, Hachmeister MJ, Göbel U. Oral mixed micellar vitamin K for prevention of late vitamin K deficiency bleeding. Arch Dis Child Fetal Neona-

tal Ed 2003;88:F109–12.

63. Koç A, Sarrao¤lu S, Alt›ntaﬂ ‹, Minnet C. Vitamin B12 deficiency as one the major causes of post-neonatal vitamin K deficiency. XXXth World Congress

of International Society of Hematology, Abstract Book, Abstract: 356, Poster: 263, s. 160-1.

64. Tovar A, Ameho CK, Blumberg JB, Peterson JW, Smith D, Booth SL. Extrahepatic tissue concentrations of vitamin K are lower in rats fed a high vitamin

E diet.Nutr Metab (Lond) 2006;3:29.

65. Schaefer C.Exposure to vitamin K antagonists during pregnancy. Clin Adv Hematol Oncol 2006;4:509-10.

66. Sells RL, Walker SA, Owen CA. Vitamin K requirements of the newborn infant. Proc Soc Exper Biol Med 1941;47:441–5.

67. Darlow B, Harding J. Vitamin K prophylaxis in the newborn. N Z Med J 1995;108:514.

68. Zipursky A. Prevention of vitamin K deficiency in newborns. Br J Haematol 1999;106:256.

69. Wariyar U, Hilton S, Pagan J, Tin W, Hey E.Six years' experience of prophylactic oral vitamin K. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F64-8.

70. Loughnan PM, McDougall PN, Balvin H, Doyle LW, Smith AL. Late onset Haemorrhagic disease in premature infants who received intravenous vitamin

K1. J Paediatr Child Health 1996;32:268-9.

71. American Academy of Pediatrics. Nutritional needs of preterm infants. In: Kleinman RE, ed. Pediatric Nutrition Handbook. 4th ed. Elk Grove, IL: Ameri-

can Academy of Pediatrics; 1998:66-8.

72. Raith W, Fauler G, Pichler G, Muntean W. Plasma concentrations after intravenous administration of phylloquinone(vitamin K1) in preterm and sick ne-

onates. Thromb Res 2000;99:467-72.

73. Liu J, Wang Q, Chen YH, Qin GL, Zhao JH, Zhu LC. [Level of vitamin K-dependent coagulation factors in premature infants and the influence of mater-

nal antenatal administration of vitamin K1 on their activity] Zhonghua Er Ke Za Zhi 2005;43:908-10.

74. Greer FR. Vitamin K in nutritional needs of the preterm infant: scientific basis and practical guidelines. In: Tsang RC, Lucas A, Uauy R, Zlotkin S, eds.

Nutritional Needs of the preterm Infant: Scientific Basis and Practical Guidelines. Baltimore: Williams&Wilkins; 1993:111-9.

75. Tandoi F, Mosca F, Agosti M. Vitamin K prophylaxis: leaving the old route for the new one? Acta Paediatr Suppl 2005;94:125-8.

76. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 2003;112:191-2.

77. Hubbard D, Tobias JD. Intracerebral hemorrhage due to hemorrhagic disease of the newborn and failure to administer vitamin K at birth. South Med J

2006;99:1216-20.

78. Pauli RM, Madden JD, Kranzier JD, et al. Warfarin therapy initiated during pregnancy and phenotypic chondrodysplasia punctata. J Pediatr 1976;88:506-8.

79. Hall JG, Pauli RM, Wilson KM. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med 1980;68:122-40.

80. Ansell P, Bull D, Roman E. Childhood leukaemia and intramuscular vitamin K: findings from a case-control study. BMJ 1996;313:204-5.

81. McKinney PA, Juszczak E, Findlay E, Smith K. Case-control study of childhood leukaemia and cancer in Scotland: findings for neonatal IM vitamin K.

BMJ 1998;316:173-7.

82. Parker L, Cole M, Craft AW, Hey EN.Neonatal vitamin K administration and childhood cancer in the north of England: retrospective case-control study.

BMJ 1998;316:189-93.

83. Saxena SP, Israels ED, Israels LG. Novel vitamin K-dependent pathways regulating cell survival. Apopitosis 2001;6:57-68.

84. Greer FR, Marshall SP, Severson RR, et al. A new mixed micellar preparation for oral vitamin K prophylaxis: Randomised controlled comparasion with

an intramuscular formulation in breast fed infants. Arch Dis Child 1998;79:300-5.

54

Güncel

Pediatri

Yüklə 157,58 Kb.

Dostları ilə paylaş: