Проект клинические рекомендации

Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации
ПРОЕКТ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ТОКСИКОЗОВ БЕРЕМЕННЫХ В ПРАКТИКЕ СЕМЕЙНОГО ВРАЧА

2013

Список сокращений
АД – артериальное давление

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ВОП – врач общей практики

кг – килограмм

мл – миллилитр

ХГЧ – хорионический гонадотропин человека

ЦГБ – центральная городская больница

ЦРБ – центральная районная больница

ЦНС – центральная нервная система

ЦРБ - центральная районная больница

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЩФ – щелочная фосфатаза

FDA – food and drug administration – управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США).

Пояснения:

Лекарственные препараты категорий A, B, C (FDA) могут применяться во время беременности т.к. уровень их безопасности и эффективности доказан.

Акушерско-гинекологический стационар 1 степени риска соответствует уровню ЦРБ.

Акушерско-гинекологический стационар 2 степени риска соответствует уровню ЦГБ.

Акушерско-гинекологический стационар 3 степени риска соответствует уровню клинического родовспомогательного учреждения краевого (областного) уровня.
Содержание:

	стр.
1. Определения понятия токсикозов беременных	4
2. Коды по МКБ-10	4
3. Эпидемиология	4
4. Факторы группы риска	4
5. Скрининг	5
6. Классификация	5
7. Рвота беременных. Этиология. Патогенез. Принципы клинико-лабораторной диагностики, дифференциальный диагноз	5
8. Осложнения заболевания	6
9. Лечение токсикоза в условиях общей врачебной практики	7
10. Показания к консультации специалистов	9
11. Показания к госпитализации больного	9
12. Профилактика. Обучение пациентов	9
13. Прогноз	9
14. Редко встречающиеся формы токсикозов	10
15. Порядок оказания лечебно-диагностической помощи в амбулаторно-поликлинических условиях 16. Схема ведения беременных с ранним токсикозом беременных в условиях общей врачебной практики	11 12
17. Список литературы	13

1. Определения понятия токсикозов беременных

Токсикозы беременных – осложнения беременности, которые проявляются преимущественно в первой половине беременности и характеризуются диспепсическими расстройствами, приводящие к нарушению всех видов обмена веществ и оказывающие негативное воздействие на организм матери и плода.

2. Коды по МКБ-10

О21 Чрезмерная рвота беременных

О21.0 Рвота беременных легкая или умеренная

О21.1 Чрезмерная или тяжелая рвота беременных с нарушениями обмена веществ

О21.2 Поздняя рвота беременных

О21.8 Другие формы рвоты, осложняющей беременность

О21.9 Рвота беременных не уточненная
3. Эпидемиология

Распространенность раннего токсикоза по данным разных авторов составляет 20-60%. В связи с этим очень часто его симптомы считают классическими признаками беременности. Однако наличие токсикоза свидетельствует о нарушении механизмов регуляции обмена веществ и поведенческих реакций в организме беременной женщины.

4. Факторы и группы риска

К группе риска по развитию токсикозов беременных относятся первобеременные, а так же повторно беременные женщины с наличием заболеваний внутренних органов, преимущественно желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы, беременные с многоплодием, пузырным заносом. Нередко, рвота беременных возникает у пациенток страдающих астеническим синдромом и гипоплазией половых органов.

Факторами, способствующими развитию ранних токсикозов у беременных, могут быть – стрессы, повышенная нервная возбудимость, депрессии, а также недосыпание, переутомление, нерациональное питание, курение.

Важная роль как причины токсикоза отводится психосоциальным факторам:

• 
  нервно-психические расстройства
  
• 
  неоднозначное восприятие или отрицание женщиной беременности, истероидный тип личности;
  
• 
  употребление алкоголя или фармакологических препаратов, вызывающих тошноту и рвоту;
  
• 
  профессиональные вредности;
  
• 
  путешествия (морская болезнь);
  
• 
  чрезмерные физические нагрузки и др.
  

5. Скрининг

Рекомендуется активно выявлять ранние токсикозы, используя основные признаки осложнения беременности. К ним относятся клинические симптомы, преимущественно рвота, а так же учитываются факторы риска. Используется биохимический, гормональный и ультразвуковой скрининг в первую половину беременности.

6. Классификация

К токсикозам беременных относят рвоту беременных, слюнотечение (птиализм), а так же редкие формы – дерматозы, холестатическую желтуху, невропатию и психопатию беременных, тетанию, остеомаляцию. На рвоту беременных приходится 90% случаев всех токсикозов.

Принято различать ранние токсикозы и поздние токсикозы, или гестозы. Они отличаются по времени возникновения и клиническому течению.

Ранний токсикоз обычно наблюдают в I триместре (то есть в первые 12 недель беременности, который проявляется преимущественно рвотой); срок развития гестоза - вторая половина беременности, клинические проявления - артериальная гипертензия, отеки и / или протеинурия.

В зависимости от выраженности рвотного симптома выделяют 3 степени тяжести раннего токсикоза: легкая степень раннего токсикоза беременных - рвота до 5 раз в сутки, натощак или бывает связана с приемом пищи и неприятными запахами, общее состояние беременной не нарушается.

Ранний токсикоз беременных средней тяжести – рвота до 10 раз в день, появляются симптомы интоксикации.

Тяжелая степень раннего токсикоза беременных - неукротимая рвота до 20 раз в сутки и более, приводящая к быстрому снижению массы тела, метаболическим сдвигам и нарушению функции жизненно важных органов.
7. Рвота беременных. Этиология и патогенез. Принципы клинико-лабораторной диагностики, дифференциальный диагноз

Ведущая роль в развитии токсикозов отводится нарушениям взаимоотношений деятельности ЦНС и внутренних органов. При этом преобладают процессы возбуждения в подкорковых структурах ЦНС, в том числе ретикулярной формации и в центрах регуляции продолговатого мозга, в которых располагаются рвотный, вазомоторный, дыхательный и слюноотделительные центры, а так же ядра обонятельной системы мозга. Нарушение физиологических взаимосвязей материнского организма и трофобласта приводят к появлению патологической импульсации в кору и подкорковые структуры ЦНС. В результате этого в ЦНС начинают преобладать процессы возбуждения с возникновением ответных вегетативных расстройств.

Имеют значение гормональные перестройки во время беременности, особенно увеличение уровня ХГЧ. Так, при многоплодии и пузырном заносе, сопровождающихся выделением большого количества ХГЧ, рвота беременных возникает очень часто и протекает в тяжелой форме. При этом нарушаются водно-солевой, углеводный, жировой и белковый обмен. На фоне нарастающего обезвоживания отмечается гипокалиемия, появляются недоокисленные метаболиты жирового обмена: ацетон, ацетоуксусная и β-оксимаслянные кислоты, понижается оксигенация артериальной крови, присоединяется метаболический ацидоз. Длительное и тяжелое течение токсикоза приводит к эндогенной интоксикации организма, вплоть до развития дистрофических процессов в жизненно важных органах.

При нормально протекающей беременности тошнота и рвота могут иметь место, чаще натощак и по утрам 2-3 раза в сутки. Общее состояние женщины при этом не ухудшается, медикаментозное лечение не требуется.

К токсикозу относят рвоту, которая возникает несколько раз в день не зависимо от приема пищи и сопровождается нарушением общего состояния беременной. По степени тяжести различают рвоту легкой, средней степени тяжести и чрезмерную рвоту беременных.

Легкая рвота наблюдается до 4-5 раз в день. Несмотря на это, часть пищи удерживается. Общее состояние остается удовлетворительным. Гемодинамические показатели находятся в пределах нормы, изменения в составе крови и мочи отсутствуют. Масса тела беременных снижается до 5% от исходной.

Рвота средней тяжести характеризуется учащением до 10 раз в сутки и более, нередко сопровождается слюнотечением. При этом ухудшается общее состояние беременной, прогрессирует обезвоживание, нарастает кетоацидоз. Отмечается тахикардия, артериальная гипотензия, снижение диуреза до 700-800 мл в сутки. Потеря массы тела составляет 6-10% от исходной. При исследовании крови может быть обнаружена анемия, гипербилирубинемия. В моче обнаруживают ацетон у 20-50% больных.

Чрезмерная рвота (до 20 раз в сутки) протекает с явлениями тяжелой эндогенной интоксикации. Рвота сопровождается обильным слюнотечением. Пища и жидкость не удерживаются. Масса тела снижается более 10% от исходной. Характерны нарушения функций жизненно важных органов, вплоть до развития полиорганной недостаточности. Общее состояние беременных – тяжелое. Беспокоят головные боли, головокружение. Имеет место адинамия. Кожа становится сухой и дряблой. Губы и язык сухие, изо рта ощущается запах ацетона. Температура тела может повышаться до 38° С, отмечается выраженная тахикардия (ЧСС более 100 ударов в минуту), артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм. рт. ст.). Диурез резко снижен (менее 700 мл в сутки). Практически у 100% больных отмечают выраженную кетонурию (+++ , ++++). Могут появляться признаки поражения ЦНС (бред, кома, или эйфория).

Появляется иктеричность склер и кожных покровов. В крови повышается уровень билирубина, остаточного азота, мочевины и гематокрита; уменьшается содержание альбумина, холестерина, калия. В моче определяются ацетон, белок, цилиндры.

Диагностика рвоты беременных и ее клинических форм не представляет особых затруднений. Необходимо динамическое наблюдение за беременной, исследование общего анализа крови и мочи, гематокрита, электролитного состава крови, проведение биохимических исследований крови, свертывающей системы.

Проявления раннего токсикоза беременных необходимо дифференцировать с пищевой токсикоинфекцией, гастритом, панкреатитом, гепатитом, желчно-каменной болезнью.
8. Осложнения заболевания

Рвота легкой и средней степени тяжести, как правило, хорошо поддаются терапии и не приводят к осложнениям. Чрезмерная рвота может приводить к развитию полиорганной недостаточности и служить показанием к экстренному прерыванию беременности.

9. Лечение токсикоза в условиях общей врачебной практики

Для подтверждения степени тяжести токсикоза и определения тактики лечения, врач общей практики должен сделать следующие исследования:

– клинический и биохимический анализ крови;

– общий анализ мочи.

Следует иметь в виду, что при тяжелом токсикозе, с учетом клинической ситуации, больная должна быть немедленно санитарным транспортом доставлена в специализированное лечебное учреждение без выполнения исследований. Они ей будут произведены в стационаре.

При легкой степени раннего токсикоза все показатели анализов обычно в пределах нормы.

При токсикозе средней тяжести незначительно повышается уровень гемоглобина, лейкоцитов и гематокрита. Возможна гиперкалиемия и гипонатриемия из-за нарушенного водно-электролитного баланса. В моче определяют ацетон, увеличивается относительная плотность мочи (удельный вес).

При тяжелой форме  раннего токсикоза беременных происходит повышение гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов мочевины, креатинина, АЛТ и АСТ. Снижается количество общего белка, глюкозы и показателя СОЭ. В моче выявляют белок, ацетон и кетоновые тела. Возможны изменения показателей, характеризующих функцию почек (креатинин, мочевина.)

После взятия беременной на учет в женской консультации и осмотра врачом акушером-гинекологом при отсутствии признаков серьезных проблем (легкая форма раннего токсикоза беременных) лечение можно проводить в условиях общей врачебной практики. Женщина, как правило, нуждается в освобождении от работы. При этом она должна еженедельно, или чаще, по показаниям, посещать женскую консультацию и ежедневно наблюдаться врачом общей практики.

Врач общей практики оценивает общее состояние беременной, осматривает кожные покровы и видимые слизистые, считает пульс, измеряет АД на двух руках в положении сидя, проводит аускультацию сердца и легких, осматривает живот беременной. Оценивает имеющиеся клинические проявления раннего токсикоза, характер выделений из половых путей (если таковые имеются), суточный диурез. Производит измерение массы тела. Осуществляет контроль выполнения своих назначений и рекомендаций врача акушера-гинеколога. Если симптомы токсикоза нарастают - информирует женскую консультацию, решает вопрос об экстренной госпитализации в гинекологический стационар транспортом скорой помощи, или личным, но тогда в сопровождении семейного врача, выписывает направление на стационарное лечение.

Врач общей практики прежде всего должен объяснить пациентке, что большинство случаев раннего токсикоза проходят самостоятельно в конце первого триместра беременности, и являются излечимыми состояниями (в течение 2-4 недель) при соблюдении определенных рекомендаций.

Немедикаментозное лечение – диета, изменение стиля жизни. Принимать пищу следует часто, малыми порциями. Продукты должны быть богатые белками, углеводами и «бедные» жирами. Целесообразно использовать гидрокарбонатные минеральные воды (Ессентуки 4, 17, Боржоми и др.). Назначают также охлажденный отвар имбиря или мелиссы. Следует избегать неприятных пищи и запахов, которые вызывали тошноту до беременности. Соблюдение режима дня, послеобеденный сон.

Лекарственная терапия обоснована только в случаях, когда нет эффекта от немедикаментозного лечения, а симптомы токсикоза достаточно выражены, носят хронический характер или существенно снижают качество жизни женщины.

Стандартом лечения служит комбинация пиридоксина (FDA- категория А) и блокатора Н₁-гистаминовых рецепторов доксиламина (FDA- категория В) -таблетки по 25мг. Рекомендуется назначать ½ таблетки доксиламина + 10мг пиридоксина 3 раза в день.

Прокинетики – метоклопрамид (FDA- категория В) безопасны при ведении беременных с ранним токсикозом, однако убедительных данных их эффективности, не получено (уровень доказательности II-2D).

В случае резистентности к немедикаментозному и фармакологическому лечению, необходимо искать причины рвоты в условиях специализированного стационара.

В случае наличия серьезных проблем у беременной, необходимо немедленно направит женщину на консультацию к врачу акушеру-гинекологу или в специализированный стационар.

Такими «серьезными» проблемами являются:

• 
  Рвота, не поддающаяся лечению;
  
• 
  Рвота, продолжающаяся во втором и третьем триместрах беременности;
  
• 
  Неукротимая рвота беременных;
  
• 
  Потеря веса, превышающая 5% от массы тела;
  
• 
  Дегидратация (снижение тургора кожи, сухость кожи и слизистых, олигурия, кетоз);
  
• 
  Неудовлетворительные показатели лабораторных и инструментальных исследований;
  
• 
  Постуральная (ортостатическая) гипотензия, тахикардия, лихорадка;
  
• 
  Гепатоспленомегалия, болезненность в эпигастрии, точке Мерфи;
  

Кроме того, необходимо особое внимание беременным с признаки наличия психосоциальных факторов риска.

Пациенткам с рвотой средней и тяжелой степенью показана госпитализация.

В гинекологическом стационаре назначают медикаментозную терапию: препараты регулирующие функцию ЦНС и блокирующие рвотный рефлекс; средства инфузионной терапии для регидратации, детоксикации и парентерального питания; препараты предназначенные для нормализации метаболизма; эфферентные методы детоксикации. Беременную нужно положить в отдельную палату для обеспечения лечебно-охранительного режима и устранения отрицательных эмоций. Целесообразно проводить медикаментозную седацию дроперидолом (FDA-категория не определена, но может применяться во время беременности)-1мл. 1-2 раза в сутки в/м. Из средств блокирующих рвотный рефлекс, можно рекомендовать М-холинолитики - атропин (FDA- категория С) 0,1%-0,5 мл. 1-2 раза в сутки в/м, а также прямые антагонисты дофамина метоклопрамид (FDA- категория В) 2,0 мл.1-2 раза в сутки в/м. Инфузионная терапия в объеме 1-3 литра в сутки должна быть представлена кристаллоидами - носителями резервной щелочности. Для парентерального питания применяют растворы глюкозы, аминокислот и жировые эмульсии. При выраженной гипопротеинемии применяют 5-10% раствор альбумина до 200-400 мл в сутки. Для нормализации метаболизма используют рибофлавин (FDA-категория не определена, но может использоваться во время беременности) 1 мл 1% раствора в/м, аскорбиновую кислоту (FDA- категория С) 5%-5 мл в/в, актовегин (FDA-категория не определена, но может применяться во время беременности) 5 мл в/в, эссенциальные фосфолипиды (FDA- категория не определена, но может использоваться во время беременности)- 5 мл в/в.

В исключительных случаях у пациенток с чрезмерной рвотой могут возникнуть показания для проведения эфферентных методов детоксикации (плазмаферез, гемосорбция).

Рекомендации канадского общества акушеров-гинекологов по ведению беременных с рвотой (emesis gravidarum)

1. 
   Проконсультировать пациентку по вопросам изменения образа жизни и характера питания (уровень доказательности III-C)
   
2. 
   Альтернативная терапия пищевыми добавками имбиря и акупунктура могут иметь преимущества (уровень доказательности I-A)
   
3. 
   Комбинацию доксиламин/пиридоксин считают стандартом лечения (уровень доказательности I-A)
   
4. 
   Антагонисты Н₁-рецепторов могут быть рекомендованы для лечения острых приступов тошноты и рвоты при беременности (уровень доказательностиI-A)
   
5. 
   Монотерапия пиридоксином может применяться в качестве адьювантной меры (уровень доказательности I-A)
   
6. 
   Фенотиазины наиболее безопасны и эффективны при тяжелой степени рвоты беременных (уровень доказательности I-A)
   
7. 
   Если рвота беременных рефрактерна к лечению необходимо установить ее потенциальную причину.
   

Слюнотечение – повышенная саливация с потерей значительного количества жидкости. Слюнотечение может быть самостоятельным проявлением токсикоза или сопровождать рвоту беременных. Лечение, в основном, тоже, что и при рвоте. Назначают также полоскания рта настоем шалфея, ромашки, ментола.
10. Показания к консультации специалистов

Беременным с ранними токсикозами легкой степени показания для консультации специалистов определяет врач общей практики с учетом имеющихся экстрагенитальных заболеваний. При этом круг специалистов-консультантов, определенных стандартами, может быть расширен: гастро-энтеролог, хирург, инфекционист и др.

11. Показания к госпитализации больного

Беременные с рвотой легкой степени лечатся амбулаторно. Подлежат госпитализации беременные с рвотой средней степени тяжести, чрезмерной рвотой, слюнотечением и с холестатической желтухой.

12. Профилактика. Обучение пациентов

Профилактика ранних токсикозов заключается в своевременном лечении хронических заболеваний, устранении психических нагрузок, неблагоприятных воздействий внешней среды.

К профилактическим мерам можно отнести планирование семьи, предгравидарную подготовку путем приема поливитаминов, фолатов, оздоровление женщин, имеющих гинекологические и экстрагенитальные заболевания (уровень доказательности А).

Беременная должна знать, что физиологически протекающая беременность может сопровождаться тошнотой и рвотой в утренние часы не более 2-3 раз в сутки. Соблюдение диеты, отказ от вредных привычек и переедания способствуют улучшению состояния.

13. Прогноз

Для беременных, страдающих рвотой легкой и средней степенью тяжести прогноз для жизни и успешного завершения беременности – благоприятный. Для беременных с чрезмерной рвотой прогноз не всегда благоприятный. При угрожающих жизни состояниях и отсутствии эффекта от комплексной терапии в течение трех суток следует ставить вопрос о прерывании беременности. При развитии полиорганной недостаточности (поражении двух и более органов и систем) прогноз для жизни может оказаться неблагоприятным.

14. Редко встречающиеся формы токсикозов

К ранним токсикозам относят также некоторые дерматозы. Наиболее частым дерматозом беременных является зуд кожи, который может быть локальным (в области вульвы) или распространяться по всему телу. Зуд иногда бывает мучительным, вызывает бессонницу, раздражительность. При зуде кожи у беременных необходимо исключить сахарный диабет, грибковые заболевания кожи, трихомоноз, аллергическую реакцию.

Желтуха, обусловленная холестазом. Холестатическая желтуха может быть обусловлена повышенным содержанием эндогенных половых стероидов, продуцируемых во время беременности. Женщина предъявляет жалобы на изжогу, тошноту, кожный зуд. Отмечаются иктеричность склер и кожных покровов. Повышается активность АЛТ, АСТ, ЩФ, прямого билирубина. Общее состояние больной, как правило, не нарушается. Диф-

ференциальную диагностику проводят с острым жировым гепатозом, HELLP-синдромом, гепатитом. Для лечения холестаза назначают диету (стол № 5), антацидные средства, желчегонные препараты и гепатопротекторы, водорастворимого витамина К, мембраностабилизаторы, энтеросорбенты, инфузионную терапию кристаллоидами (уровень доказательности С). Возможно применение плазмафереза. Если беременная получала препараты прогестеронового ряда, их следует отменить.

Обследование и лечение этих форм раннего токсикоза беременных необходимо проводить в условиях акушерско-гинекологической клиники (3-й уровень) с привлечением профильных специалистов. После родов должна быть определена функция печени, причем мониторинг печеночных проб следует проводит еженедельно (уровень доказательности С). Показаны назначения гепатопротекторов, желчегонных средств, поливитаминов с обязательным содержанием фитоменадиона (уровень доказательности С). Роль врача общей практики заключается в информировании женщин и осуществлении контроля за исполнением назначений.
15. Порядок оказания лечебно-диагностической помощи в амбулаторно-поликлинических условиях

Для оказания диагностической и лечебной помощи беременным с рвотой легкой степени используются возможности врача общей практики. Непременным условием является освобождение от работы. Маршрутизации в стационары 2-й и 3-й степени риска подлежат беременные с более тяжелыми формами токсикозов (чрезмерная рвота беременных, холестатическая желтуха беременных).

Примерная формулировка диагноза для врача общей практики:

• 
  Беременность 7- 8 недель. Легкая рвота беременных.
  
• 
  Беременность 9-10 недель. Чрезмерная (тяжелая) рвота беременных.
  
• 
  Беременность 19-20 недель. Холестатическая желтуха беременных.
  

Рис. 1. Схема ведения беременных с ранним токсикозом в условиях общей врачебной практики
16. Список литературы

1. 
   Акушерство: национальное руководство/ под ред. Э.К. Айламазяна, В.И.Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой – М: ГЭОТАР - Медиа, 2009. С.436-463.
   
2. 
   Акушерство: национальное руководство краткое издание/ под ред. Э.К. Айламазяна, В.Н.Серова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой – М: ГЭОТАР - Медиа, 2013. С 187- 196.
   
3. 
   Кокрановское руководство: Беременность и роды / Д.Ю.Хофмейр, Д.П. Нейлсон, З.Алфиревич и др. / Под общ. ред. Г.Т.Сухих. Пер с англ. – М.: Логосфера, 2010. – 440 с.
   
4. 
   Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: ЮБМ Медика Рус, 2013 г. 1640 с.
   
5. 
   Международная статистическая классификация болезней и проблем связанных со здоровьем. 10 пересмотр. – Изд-во ОАО «Гедеон Рихтер». – 2004 С. 17-18.
   
6. 
   Образовательный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов. Специальность: 04.01.10 «Общая врачебная практика (семейная медицина)», М. – 2005. – 95 с.
   
7. 
   Приказ министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 17 января 2005 года № 84 «О порядке осуществления деятельности врача общей практики (семейного врача)».
   
8. 
   Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии/ под общ. ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова - М «ЛИТТЕРРА», 2005. С.272-307.
   
9. 
   Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии/ под ред. акад. Г.М. Савельевой. - М. МИА., 2006. С.87-105.
   
10. 
    Формуляр лекарственных средств в акушерстве и гинекологии / Под ред. проф. В.Е.Радзинского. - 2 изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 688 с.
    
11. 
    FDA Approved obstetrics drugs: their effects on mother and baby/ Doris Haire. – FDA 2001.
    
12. 
    Meadows M. Pregnancy and the drug dilemma/ FDA Consumed Mag. 2001 May-June; 35(3): 16-20.
    
13. 
    Parekh A., Sanhai W., Marts S., Uhl K. Advancing women’s health via FDA. Critical Path Initiative. Drug Discovery Today: Technologies 2007; 4: 69-73.