Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Yüklə 0,52 Mb. Pdf görüntüsü
|
|
T.C Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Dahiliye Kliniği Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz
Hashimoto Tiroiditinde 25 Hidroksi D Vitamini Ve Paratiroid Hormon Düzeyi
DR. SAFĐYE ARIK ( UZMANLIK TEZĐ)
Đstanbul –2008
1
TEŞEKKÜR
emeği geçen klinik şefim Sayın Prof. Dr. Aytekin Oğuz’a ve klinik şef yardımcımız Sayın Dr. Süleyman Şeker’e,
Sağladığı olanaklar ile uzmanlık eğitimimi başarıyla sürdürmemi sağlayan hastane başhekimimiz Prof. Dr. Hamit Okur ve bir önceki başhekimimiz Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı’na
Tez danışmanım Uzm. Dr. Gonca Tamer’e, Dr. Damla Çoksert Kılıç’a,
Birlikte büyük bir uyum ve zevkle çalıştığımız tüm uzman, asistan, hemşire arkadaşlarıma ve hastane çalışanlarına,
Yoğun asistanlık eğitimim süresince desteğini yanımda hissettiğim aileme teşekkür ederim.
Dr. Safiye Arık
2
ĐÇĐNDEKĐLER
GĐRĐŞ ve AMAÇ ……………………………………………………………….. 4
GENEL BĐLGĐLER ……………………………………………………………. 5
• Tiroid bezi ve fonksiyonları
• Hashimoto tiroiditi • Paratiroid hormonu
• D vitamini-hormonu
MATERYAL ve METOD ………………………………………………………32
BULGULAR ………………………………………………………………….... 34
TARTIŞMA ……………………………………………………………………. 39
SONUÇ …………………………………………………………………………. 42
ÖZET …………………………………………………………………………… 43
KAYNAKLAR …………………………………………………………………. 45
3
KISALTMALAR
T4: Tiroksin 7DHC: 7 Dehidrokolesterol T3: Triiodotironin VDR: Vitamin D reseptörü TRH: Tirotropin salgılatıcı hormon VDYE: Vitamin D yanıt elemanı TSH: Tiroid stimülan hormon GZA: Güneş zirve açısı MIT: Monoiyodotirozin UV: Mor ötesi ışınlar DIT: Diiyodotirozin GTP: Guanozin tri fosfat ATP: Adenozin tri fosfat TNF-α: Tümör nekroze edici faktör alfa LDL: Düşük dansiteli lipoprotein BKĐ: Beden kütle indeksi HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein KAH: Koroner arter hastalığı VLDL: Çok düşük dansiteli lipoprotein IL: Đnterlökin IDL: Orta dansiteli lipoprotein GDP: Guanozin di fosfat INF-γ: Đnterferon gama CETP: Kolesterol ester transfer protein Tg: Tiroglobulin TPO: Tiroid peroksidaz GM-CSF: Granülosit makrofaj koloni stimülan faktör HLA: Đnsan lökosit antijen CTLA- 4: Sitotoksik T lenfosit antijen- 4 AIRE 1: Otoimmun regülatör gen 1 TĐĐAB: Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi HMG- Co A: Hidroksimetilglutaril koenzim A MHC: Majör histokompatibilite kompleksi APACED: Otoimmun poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi PTH: Paratiroid hormon PTHrP: Paratiroid hormon ile ilişkili peptid cAMP: Siklik adenozin monofosfat 1,25(OH)2D: 1,25 Dihidroksi D vitamini, Kalsitriol 25(OH)D: 25 Hidroksi D vitamini, Kalsidiol DBP: D vitamini bağlayıcı protein IGF-1: Đnsülin benzeri büyüme faktörü 1 RANK: Reseptör aktivatör nükleer faktör Kb 4
GĐRĐŞ VE AMAÇ
D vitamini klasik vitaminlerden farklı olarak vücutta sentezlenmekte ve dolayısıyla hormon olarak adlandırılmaktadır. Uzun yıllar D vitamininin kalsiyum homeostazı ve kemik metabolizması üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Ancak, son 20-25 yılda yapılan çalışmalar bize bu bilinen fonksiyonları dışında D vitamininin daha birçok fonksiyonu olduğunu göstermişti. Bugün, otoimmun hastalıklar, inflamatuar barsak hastalığı, romatoid artrit, multipl skleroz, diyabet, birçok kanser çeşidi ve kalp hastalıklarının oluşmasında D vitamini eksikliğinin rolü olduğu bilinmektedir (1, 2, 3-5).
D vitamini reseptörlerinin (VDR) birçok dokuda keşfi bu çalışmaların yapılmasına öncülük etmiştir. D vitamini reseptörlerinin (VDR) aktif T ve B lenfositleri, aktif makrofajlar ve dentritik hücreler gibi özellikle antijen sunan hücreler başta olmak üzere hemen bütün immun sistem hücrelerinde tanımlanmış (6,7) olması D vitamininin immun regülasyonundaki rolüne dikkatleri çekmiştir. 1993’de S. Yang ve arkadaşları yüksek doz D vitamininin immunsupresif etkisinin olduğunu saptamışlardır. D vitaminin bu özelliği, otoimmun hastalıkların kontrolünde yeni kullanım olasılıkları olabileceğini düşündürmektedir.
Hashimoto tiroiditi toplumda en sık rastlanılan otoimmun tiroidittir. Tiroid bezi bu hastalıkta lenfositler tarafından infiltre edilmekte, sonrasında hormon üretimi bozulacak kadar hasar meydana gelmektedir (8). D vitamininin immun sistem üzerindeki etkilerinden yola çıkarak Hashimoto tiroiditi patogenezinde D vitamininin rolü olabileceği öne sürülmüştür. Nitekim yapılan çalışmalarda D vitamini reseptör (VDR) polimorfizminin Hashimoto tiroiditi sıklığını arttırdığı bulunmuştur (9).
Bu araştırmada, Hashimoto tiroiditli hastalarımızda D vitamini eksikliğinin bulunup bulunmadığının belirlenmesi amaçlanmıştır.
5
GENEL BĐLGĐLER
TĐROĐD BEZĐ VE FONKSĐYONLARI
Tiroid Hormonlarının Fizyolojisi: Tiroid bezi tipik olarak alt ön boyun bölgesinde, tiroid kartilajının alt tarafı ile 3. veya 4. trakeal kartilajın arasına yerleşmiş, isthmusla birbirine bağlanan iki loblu büyük bir endokrin organdır. Başlıca tiroksin (T4) ve triiodotiroinin (T3) hormonlarını salgılayarak organizmada çeşitli metabolik olaylara aracılık eder.
Hipotalamustan tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) ve hipofizden tiroid stimülan hormon (TSH) salgılanması tiroid bezi fonksiyonlarının düzenlenmesinde ilk basamakları oluştururlar. TSH hipofizin anteromedial bölgesinden pulsatil olarak diürnal varyasyon ile salgılanır (10).
Tiroid bezinde hormon üretimi, tiroid bezine iyot alımı ve tiroid bezinin büyümesi TSH’nın tiroid bezi üzerindeki etkilerine bağlıdır. Dolaşımdaki tiroid hormon düzeylerindeki bir değişikliğe, hipofiz TSH salınımını azaltarak veya arttırarak yanıt verir. TSH reseptörleri tiroid folikül hücre membranında bulunur (10).
Tiroid hormonlarının sentezinde ilk basamak iyodun plazmadan aktif transportla tiroid hücreleri içine alınmasıdır. Bu olayda tiroid hücre membranında bulunan “Na/I symporter” denilen bir protein görev yapar (8).
Sentezin ikinci basamağı iyodun okside olmasıdır. Đyot, hücre içerisinde otokontrol mekanizmasıyla belli bir seviyeye ulaşıncaya kadar oksitlenir. Elementer iyot tirozin amino asidinin aromatik zincirine bağlanır. Bu olaya organifikasyon denir. Tirozine bir iyodun bağlanmasıyla monoiyodotirozin (MIT), iki iyodun bağlanmasıyla diiyodotirozin (DIT) oluşur. MIT ve DIT hormonal olarak inaktiftir (11).
Sentezin üçüncü ve son basamağı eşleşmedir (coupling). MIT ve DIT molekülü birleşerek triiyodotironini (T3), iki tane DIT molekülü birleşerek tiroksini (T4) oluşturur (11). 6 Dolaşımdaki T4’ün tamamı ve T3’ün %20’si tiroid bezinde üretilir. T3’ün büyük bir kısmı karaciğer ve böbrek gibi dokularda 5’-deiodinaz enzimi aracılığıyla T4’ün deiyodinasyonu sonucu ortaya çıkar. T3’ün tiroid hormon reseptörlerine olan etkisi T4’ten 4- 10 kat daha fazladır. Ayrıca tiroid hormonlarının biyolojik aktivitesinin büyük kısmı T3’ün nükleer reseptörlerine bağlanması ve sonrasında tiroid hormonuna yanıtlı gen dizilerinin ekspresyonunun düzenlemesi ile oluşur. Tiroid hormonlarının yarı ömrü T4 için 1 hafta, T3 için 1- 3 gündür (8,12, 13).
T3 ve T4 hormonlarının sentezi TSH uyarısı altında peroksidaz enzimlerine bağlıdır. Tiroid peroksidaz enzimleri foliküler hücrelerde iyodun oksidasyonu, organifikasyonu ve eşleşmesini katalizler. Peroksidaz enziminin eksikliği hipotiroidizme yol açar (14).
1-Kalorijenik etki: Tiroid hormonları enerji üretiminin ve termogenezin temel modülatörüdür. T3 direkt olarak mitakondrial solunumu ve ATP (Adenozin trifosfat) sentezini arttırır. Hipertiroidide termogenez artarken hipotiroidide azalmaktadır (15,16)
2-Sempatik sinir sistemine etkiler: Tiroid hormonları beta adrenerjik reseptör sayısını arttırır ve katekolaminlerin postreseptör etkilerini şiddetlendirir (8). Hipertiroidili hastalarda hiperadrenerjik durumdaki hastalara benzer klinik semptomlar gözlenirken, hipotiroidinin semptomları ise azalmış sempatik tonusu düşündürür (17). Birçok araştırmacı hipertiroidide katekolaminlere karşı artmış, hipotiroidide ise azalmış duyarlılık olduğunu öne sürmektedir (18).
cevabın sürdürülmesini sağlar (8).
4-Hematopoetik etkiler: Tiroid hormonları kemik iliğinin eritropoietik aktivitesini ve serum eritropoietin düzeyini arttırır. Ayrıca eritrosit 2,3 difosfogliserat miktarını arttırarak dokulara oksijen verilmesini kolaylaştırır. Hipertiroidide kemik iliği aktivitesi artıp eritrositoz görülürken, hipotiroidide anemi sıktır. Hipotiroidide demir emiliminin azalması ve menorajiye bağlı olarak mikrositik, B12 ve Folat malabsorbsiyonuna bağlı makrositik veya normositik 7 anemi görülebilir. Pernisyöz anemi bu grupta genel popülasyona göre 20 kat daha sık görülür (19, 20, 21).
5-Gastrointestinal etkiler: Tiroid hormonları gastrointestinal sistem motilitesini gerek direkt gerekse katekolaminler aracılığı ile indirekt olarak, intestinal kas hücre reseptörleri üzerinden etkiler. Bunun sonucunda hipertiroidide motilite artışına bağlı olarak diyare ve malabsorbsiyon ortaya çıkarken, hipotiroidide motilitenin azalmasına bağlı olarak konstipasyon, şişkinlik, gaz, ileus, atoni ve dilatasyon sık olarak görülür (22,23).
6-Kemik metabolizmasına etkiler: Tiroid hormonları normal iskelet büyümesi ve kemik kütlesinin idamesi için gereklidir. Hipotiroidi büyümede gerileme ve kemik formasyonunda bozulmaya, hipertiroidi ise kemik kütlesinde azalma, kemik yaşında ilerleme, büyümede hızlanma ve osteoporotik fraktür riskinde artmaya neden olur (24).
7-Nöromusküler etkiler: Tiroid hormonları fizyolojik konsantrasyonlarda protein sentez ve degradasyonunu arttırır. Ancak fizyolojik düzeyin üzerinde katabolizma daha belirgindir (25). Kas kontraksiyonu ve relaksasyonu hipertiroidide hızlanır, hipotiroidide yavaşlar. Tiroid hormonları sinir sisteminin normal gelişimi ve fonksiyonu için gereklidir. Fetal dönemde tiroid hormon yetersizliği mental retardasyona neden olur. Erişkinlerde hipertiroidi hiperaktiviteye, hipotiroidi hareketlerde yavaşlamaya yol açar (8).
8- Karbonhidrat ve lipid metabolizmasına etkiler: Tiroid hormonları hepatik glukoneogenez, glikojenolizis ve intestinal glukoz emilimini arttırır (15). Tiroid hormonları çeşitli yollardan lipid metabolizmasını düzenler: a-) HMG-CoA (3-hydroxy- 3-methylglutaryl- coenzym A) redüktaz üzerinden hepatik denovo kolesterol sentezini arttırır. Bu durum hipertiroidide intrasellüler kolesterol konsantrasyonunu arttırırken, hipotiroidide azaltır. b-) LDL kolesterol reseptör sayısını ve böylece LDL kolesterol katabolizmasını arttırır. c-) CETP (cholesteryl ester transfer protein)’ini stimüle eder. Bunun sonucunda kolesterol esterleri HDL2 kolesterolden VLDL ve IDL kolesterole transfer edilir. d-) Lipoprotein lipazı aktive ederek trigliseridden zengin lipoproteinlerin hidrolizini sağlar. e-) Hepatik lipazı stimüle eder. Böylece HDL2 kolesterol HDL3 kolesterole, IDL kolesterol LDL kolesterole katabolize edilir. f-) LDL kolesterolün oksidasyonunu inhibe eder. Bütün bunların sonucunda hipotiroidide total kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid ve lipoprotein(a) düzeyi artmış, HDL kolestrol normal
8 veya artmıştır. Hipertiroidide ise total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, apolipoprotein B ve lipoprotein(a) düzeyi azalmıştır ( 26).
9-Kardiyovasküler sistem üzerine etkiler: Tiroid hormonları kardiyovasküler sistemin önemli bir regülatörüdür. Fizyolojik aktif form olan triiodotironin (T3), nükleer reseptör proteinlerine bağlandıktan sonra birkaç önemli kardiyak genin ekspresyonuna aracılık eder. Ayrıca alfa miyozin ağır zincir ve sarkoplazmik retikulum ATPaz geninin transkripsiyonunu arttırırken, beta miyozin ağır zinciri ve fosfolamban geninin transkripsiyonunu azaltır. T3 vasküler düz kasların gevşemesine yol açarak arteriyel direnci ve diyastolik kan basıncını azaltır. Hipertiroidide kardiyak kontraktilite ve kardiyak output artar, kardiyak hipertrofi gelişir, sistemik vasküler direnç düşer ve supraventriküler taşiaritmi (atriyal fibrilasyon) sıklığı artar. Hipotiroidide ise tam tersi durum söz konusudur (27).
HASHĐMOTO TĐROĐDĐTĐ Hashimoto tiroiditi otoimmun bir hastalık olup hipotiroidinin en sık sebebidir. Kronik lenfositik tiroidit veya otoimmun tiroidit olarak da isimlendirilen bu hastalık en sık orta yaş grubunda olmak üzere her yaş grubunda görülebilir. Genel populasyonun %2’sinden fazlasında görülen Hashimoto tiroiditi kadınlarda erkeklerden daha sıktır (28- 30). Tablo-1 Otoimmun tiroidit tipleri (31) Otoimmun tiroidit tipleri Hastalığın seyri Görünüm Guatröz (Hashimoto) tiroidit Kronik Büyümüş guatr Lenfositik infiltrasyon Tiroid hücre hiperplazisi Atrofik tiroidit (Pr. Miksödem) Kronik Atrofi
Fibrozis Juvenil tiroidit Kronik Lenfositik infiltrasyon Postpartum tiroidit Geçici
Kronik tiroidite dönüşebilir Küçük guatr Lenfositik infiltrasyon Sessiz tiroidit Geçici Küçük guatr Lenfositik infiltrasyon Fokal tiroidit Đlerleyebilir Otopside %20 oranında 9 Otoimmun tiroidit, Hashimoto hastalığından (guatrlı) atrofik lenfositik tiroidite kadar (guatrsız) uzanan geniş bir spektrumu içerir. Bu hastalıklar arasındaki farklılık değişik tipte antitiroid antikorların üretimine bağlıdır (32).
T hücre aracılı otoimmunite ile oluşan Hashimoto tiroiditinde, birçok genetik ve çevresel faktör etiyolojide önemli rol oynar (33).
Patolojik olarak hastalık tiroid bezinin lenfosit, plazma hücreleri ve nadiren multinükleer dev hücrelerin infiltrasyonu ile karakterizedir (34).
Etiyopatogenez: Bütün otoimmun hastalıklarda olduğu gibi Hashimoto tiroiditinin oluşmasında internal (genetik) ve eksternal (çevresel) faktörlerin zararlı bir etkileşimi söz konusudur. Ancak genetik komponent bu kompleks hastalığın oluşmasında daha ağır basmaktadır (33).
Hashimoto tiroiditinde supressör T hücrelerindeki genetik defekt sonucunda hücresel immunitenin bozulması söz konusudur. Bu defekt sonucu supressör T lenfositleri, yardımcı T lenfositlerini suprese edemez. Aktive olmuş yardımcı T lenfositleri B lenfositleri ile ilişkiye girer ve interferon-gama (INF-γ)’yı da içeren birçok sitokin salgılarlar. Bu sitokinler tirositleri uyararak MHC-II yüzey antijenlerinin oluşmasını sağlar. Ayrıca aktive olmuş B lenfositleri tiroid antijenleri ile reaksiyona giren antikorlar oluşturur (35).
Etiyolojide rol alması muhtemel çevresel faktörler arasında; diyetsel iyot alımı, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, sitokin tedavisi ve gebelik yer almaktadır (33).
Diyetsel iyodun rolü birçok epidemiyolojik çalışmada ve hayvan modellerinde gösterilmiş olup en önemli çevresel faktör gibi görünmektedir (36- 40). Đyot fazlalığı tiroglobulin (Tg) moleküllerini direkt olarak etkiler ve yeni epitoplar yaratır. Yapılan çalışmalarda yüksek iyotlu Tg moleküllerinin düşük iyotlu olanlara göre daha iyi bir immunojen olduğu gösterilmiştir (41- 43). Yüksek iyotlu Tg molekülü antijen uptake’ini uyarır. Ayrıca yüksek doz iyot direkt olarak makrofajları, dendritik hücreleri, B ve T lenfositlerini uyarır. Sonuçta makrofaj miyeloperoksidaz aktivitesinde artma,
dendritik hücre
maturasyonunda hızlanma, 10 sirkülasyondaki T lenfositlerin sayısında ve B lenfositlerden immunglobulin üretiminde artma meydana gelir (38).
Đmmun ve inflamatuar cevapların regülasyonunda esas rol oynayan sitokinlerin birçok çalışmada otoimmunitede, patojenik apoptotik proseslerde ve Hashimoto tiroiditinin gelişmesinde rolü olduğu gösterilmiştir (44, 45). GM-CSF ya da IL- 2 kullanımı geçici olarak tiroid otoantikorlarının gelişimini indükler ve hipotiroidi oluşturur. Bu bulgu hematopoetik büyüme faktörü ve sitokin kullanan hastaların hipotiroidi gelişimi açısından takibini gerektirir (33, 46, 47).
Hashimoto tiroiditi etiyopatogenezinde rol alan diğer moleküler mekanizma apopitozistir. Apopitozis (programlanmış hücre ölümü) masif tirosit yıkımında majör rol oynar. Fas reseptörünün Fas-L ligandı ile birleşmesi apopitozisi başlatır. Hashimoto tiroiditinde tirositlerde apopitozise yol açan Fas ve Fas L ligandının aşırı üretimi söz konusudur (48).
MHC (Major histocompatibility complex ) molekülleri Hashimoto tiroiditi ve otoimmun tiroid hastalıklarının gelişmesinde önemli rol oynar. Yapılan çalışmalarda Hashimoto tiroiditi ve Graves hastalarında tiroid epitelyal hücrelerinde HLA class II molekül ekspresyonunun arttığı saptandı (33). Genel populasyona göre bazı HLA tipleri örneğin HLA-DR5 Hashimoto tiroiditinde daha sık görülür. Primer miks ödemi olan hastalarda HLA-DR3 prevalansı artmışken (49), hem Graves hastalığı hem de Hashimoto tiroiditinde HLA-AW30 prevalansı artmıştır (50).
Sitotoksik T lenfosit antijen- 4 (CTLA- 4) geni; T hücre aracılı immun cevabı baskılayan ve periferal immunolojik self toleransın devamında esas rol oynayan bir kostimülatör molekül kodlar (51). CTLA- 4 geni Hashimoto tiroiditi, Graves hastalığı ve tip1 diabetes mellitus gibi otoimmun hastalıkların patogenezinde kritik rol oynamaktadır (52).
Autoimmun regulator gene ( AIRE 1)’nin; otoimmun poliendokrinopati- kandidiyazis- ektodermal distrofi (APACED)’nin patogenezine katkıda bulunduğu bilinmektedir. Nadiren tip1 diabetes mellitus, adrenal yetmezlik ve tiroid disfonksiyonu gibi otoimmun hastalıkların oluşmasında da rol alır (53).
11 Patoloji: Patolojik olarak Hashimoto tiroiditi, tiroid bezinin lenfosit ve plazma hücreleri tarafından infiltrasyonu, foliküler yıkım, fibrozis ve kolloid eksikliği ile karakterizedir. Bazı hastalarda ise sadece izole alanlarda lenfositik infiltrasyon olabilir ki buna fokal tiroidit denilir. Bu Hashimoto tiroiditinin erken evresini yansıtıyor olabilir. Çünkü lenfositik infiltrasyon derecesi ile serumdaki antikorlar korelasyon gösterir (54). Özellikle yetişkin Hashimoto tiroiditli hastaların tiroid bezinde Hurtle ya da Askanazy hücreleri olarak bilinen karakteristik eozinofilik epitelyal hücreler bulunur (55).
Yüklə 0,52 Mb. Dostları ilə paylaş:
|