Вопросы современной педиатрии. 2016; 15
Yüklə 204,36 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
457 Гемобластозы. Лейкозы лимфоидного происхождения Непрерывное профессиональное образование П.Ф. Литвицкий, Т.Н. Жевак DOI: 10.15690/vsp.v15i5.1620 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация В лекции приводится характеристика гемобластозов: опухолей из гемопоэтических клеток, их виды, этиология и клю- чевые звенья патогенеза, клинические проявления и механизмы их развития, обусловленные ими системные рас- стройства, принципы их диагностики и лечения. Ключевые слова: гемобластозы, патогенез, опухолевый атипизм, лимфолейкоз. (Для цитирования: Литвицкий П. Ф., Жевак Т. Н. Гемобластозы. Лейкозы лимфоидного происхождения. Вопросы современной педиатрии. 2016; 15 (5): 457–470. doi: 10.15690/vsp.v15i5.1620) Hematological Malignancies. Lymphocytic Leukaemia Peter F. Litvitsky, Tatyana N. Zhevak Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation The lecture gives characteristics of leukaemia: tumours of hematopoietic cells, its types, etiology and pathogenesis key links, clinical manifestations and mechanisms of its development, caused systemic disorders, principles of its diagnosis and treatment. Key words: haematological malignancies, pathogenesis, tumour atypia, lymphocytic leukaemia. (For citation: Litvitsky Peter F., Zhevak Tatyana N. Hematological Malignancies. Lymphocytic Leukaemia. Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2016; 15 (5): 457–470. doi: 10.15690/vsp.v15i5.1620) Контактная информация: Литвицкий Пётр Францевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой патофизиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: +7 (495) 708-34-81, e-mail: litvicki@mma.ru Статья поступила: 19.10.2016 г., принята к печати: 26.10.2016 г. ГЕМОБЛАСТОЗЫ Гемобластозы (от др.-греч. αἷμα — кровь, βλαστός —
росток, зародыш) — новообразования, возникаю- щие из гемопоэтических клеток, — составляют более 1/3 всех опухолей в педиатрической популяции и явля- ются основной причиной смерти среди всех болезней системы крови у детей. В последние десятилетия взгляды на природу и пато- генез гемобластозов существенно изменились; их клас- сификация, диагностические и прогностические крите- рии постоянно совершенствуются; стратегия и тактика лечения преследуют все более оптимистичные цели. Этиология гемобластозов Причина гемобластозов — канцерогенные агенты. Различные канцерогены, действуя на геном кроветвор- ной клетки, вызывают трансформацию ее нормальной генетической программы на программу формирования злокачественного новообразования [1]. Канцерогенные агенты по происхождению делят на три группы. 1. Химические канцерогены. Доказано, что многие химические вещества, в т. ч. некоторые лекарственные средства, способны (при опре- деленных условиях) вызывать гемобластоз. Из лекар- ственных препаратов, используемых для проведения высокодозной химиотерапии, сильными мутагенами являются хлорамбуцил, прокарбазин, циклофосфамид, ломустин, тенипозид, этопозид. Регистрируемая частота развития лейкозов через 2–10 лет после их примене- ния достигает 5–15%. К возникновению опухолей могут приводить химические агенты, входящие в состав пищи, и соединения, используемые в различных сферах произ- водства. Известно более 1500 органических и неоргани- ческих химических соединений, потенциально обладаю- щих канцерогенным эффектом (рис. 1). Важно, что большинство потенциально канцеро- генных веществ сами по себе не вызывают развитие гемобластоза. Проканцерогены, или преканцероге- ны, — патогенные агенты непрямого действия — в орга- низме подвергаются физико-химическим превращениям, в результате чего становятся конечными — истинными — канцерогенами (рис. 2). Конечными канцерогенами, вызывающими изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую, явля- ются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпо- ксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ. 2. Физические канцерогены. К физическим канцерогенам относят радиоактивное излучение веществ, содержащих 32 Р, 131 I,
90 Sr и др., рент- 458 Непрерывное профессиональное образование геновские лучи; поток нейтронов; -, - и -частицы; ультра- фиолетовый спектр. ДНК — основная мишень канцероген- ных агентов — подвергается либо их прямому действию, либо через своеобразные медиаторы канцерогенеза — свободные радикалы кислорода, липидов и других орга- нических и неорганических веществ. Лица, хронически, периодически или даже однократно подвергавшиеся воз- действию физических мутагенов, в т. ч. с лечебной целью, представляют группу риска по развитию различных видов гемобластозов. Доказанным является факт развития гемо- бластозов после высокодозной лучевой терапии опухолей (у 5–10% пациентов). У врачей-рентгенологов лейкозы выявляются чаще, чем у врачей других специальностей. Воздействие радиации при нарушении технической безо- пасности, при авариях на атомных реакторах, при ядерных испытаниях (в качестве примера можно привести бомбар- дировку Хиросимы и Нагасаки в 1945 г.) повышает уро- вень заболеваемости среди пострадавших по сравнению с общей популяцией. Как правило, после эпизода или курса облучения, лейкоз развивается в течение 5–10 лет. 3. Биологические канцерогенные агенты (онкоген- ные вирусы). Доказан факт инициации гемобластозов под влиянием онкогенных вирусов. Так, вирус Эпштейна–Барр приводит к развитию лимфомы Беркитта, вирус Т-клеточного лей- коза человека типа I — к Т-лимфолейкозу. Ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы могут встраиваться в геном кроветворных клеток человека и вызывать их опухолевую трансформацию. По типу вирус- ной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразде- ляют на ДНК- и РНК-содержащие. Гены ДНК онковирусов непосредственно внедряются в геном клетки-мишени. Участок ДНК онковируса (собственно онкоген), интегри- рованный с клеточным геномом, вызывает опухолевую трансформацию клетки, при этом не исключается, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена. К ДНК-содержащим онкови- русам относят некоторые виды аденовирусов, паповави- русы и герпесвирусы (например, вирус Эпштейна–Барр). РНК-содержащие вирусы — онкорнавирусы, или ретро- вирусы, — интегрируют свою нуклеиновую кислоту в кле- точный геном не непосредственно, а после образования ДНК-копий на матрице РНК. Такая ДНК-копия беспрепят- ственно встраивается в геном гемопоэтической клетки- мишени, гены ее экспрессируются, что обусловливает ее трансформацию в клетку гемобластоза. Факторы риска гемобластозов Выявлен ряд факторов, с одной стороны, не способ- ных вызывать гемобластоз, однако, с другой, создающих условия, существенно повышающие эффект действия канцерогенных агентов. 1. Генетическая предрасположенность к онкогенезу. Описано доминантное и рецессивное наследование хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), а также низкая забо- леваемость этим лейкозом в одних этнических группах и высокая — в других. Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а «нестабильность» генома — сниженная резистентность хромосом гемопоэтических клеток к дей- ствию мутагенов, что предрасполагает эти клетки к опухо- левой трансформации. В ряде случаев генетическая при- рода предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относят: • аномалии генов репарации ДНК (определяют повышен- ную «чувствительность» к канцерогенным факторам); • дефекты генов-супрессоров опухолевого роста (на- при мер, при многих гемобластозах выявляется де- фект белка p53); • другие генные и хромосомные дефекты, выявляемые при лейкозах (так, при хроническом миелолейкозе нередко выявляется филадельфийская хромосома — результат реципрокной транслокации локусов хро- мосом 9 и 22 с формированием гена BCR-ABL1, его экспрессией и синтезом белка с тирозинкиназной активностью). При B-клеточных лимфомах и лейкозах часто обна- руживают разрывы в хромосоме 14 в локусе 32q, где локализуются гены, кодирующие синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов. Более высокая заболеваемость лей- козами наблюдается при врожденном агранулоцитозе, целиакии, анемии Фанкони, синдроме Дауна, синдроме Вискотта–Олдрича, нейрофиброматозе Реклингхаузена и ряде других. 2. Сниженная активность механизмов противоопу- холевой защиты организма (см. ниже). Рис. 1. Основные классы химических канцерогенов Мышьяк
Нитрозосоединения Полициклические ароматические углеводороды Аминоазосоединения Гетероциклические ароматические углеводороды Эпоксиды Ароматические амины и амиды Афлатоксины Хроматы Окись бериллия Кобальт Неорганические соединения Основные классы химических канцерогенов Органические соединения Рис. 2. Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ Проканцерогены — потенциально канцерогенные химические вещества Истинные (конечные) химические канцерогены Геном клетки Опухолевая трансформация клетки Трансформация в организме 459 ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА ТРИИ /2016/ ТОМ 15/ № 5 Под воздействием того или иного канцерогена и при наличии факторов риска гемопоэтическая клетка пре- терпевает ряд последовательных изменений, которые приводят к гемобластозу. Следует отметить, что особен- ностью этиологии хронического лимфолейкоза является тот факт, что до настоящего момента не установлена роль каких-либо канцерогенов в развитии этой патологии. В литературе обсуждается точка зрения о причинной роли многократной экспозиции антигенов (в частности, бактериальных и аутоантигенов, образовавшихся в про- цессе апоптоза), приводящей к стимуляции лимфоидной ткани.
Патогенез гемобластозов Трансформация нормальной гемопоэтической клетки в опухолевую — результат изменений в ее генетиче- ской программе. В большинстве случаев это измене- ние определяет прогноз болезни и стратегию лечения. Нестабильность генома клетки, ставшей опухолевой, при- водит к появлению в первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, среди которых в процессе жизнедея- тельности организма, а также под воздействием лечения «отбираются» наиболее автономные клетки новообразо- вания (феномен «опухолевой прогрессии»). Этим фено- меном объясняют прогредиентность течения гемобласто- зов, их резистентность к цитостатикам, генерализацию процесса и нарастание степени злокачественности. Единый конечный результат действия канцероге- нов различной природы (химической, биологической, физической) на гемопоэтические клетки (их опухолевая трансформация) обеспечивается нарушением взаимо- действия в клеточном геноме онкогенов и антионкоге- нов. Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухоле- вую трансформацию клеток. В этом процессе выделяют несколько общих этапов (рис. 3). На первом этапе происходит взаимодействие канцеро- генов с прото- и антионкогенами (онкосупрессорами) гено- ма нормальной гемопоэтической клетки. На втором этапе канцерогенеза вследствие этого взаимодействия пода- вляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена — необходимое и достаточное условие для транс- формации нормальной клетки в опухолевую. В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С это- го момента генотипически измененная гемопоэтическая клетка приобретает опухолевый фенотип. На четвертом
нием клона подобных ей атипичных клеток. Неопластический клон при гемобластозах имитирует иерархическую структуру нормального кроветворения. Аргументами этому тезису являются: • обнаружение пролиферирующих клеток, способных к самоподдержанию и самообновлению; • наличие меняющегося числа клеток с высоким, но не бесконечным пролиферативным потенциалом; • выявление большого числа гемопоэтических клеток в покоящемся состоянии (аналог дифференцированного пула кроветворных клеток при нормальном гемопоэзе). Указанные клеточные пулы находятся в динамическом равновесии, изменение которого влияет на клиническое течение, прогноз заболевания и ответ на терапию. Пул самообновляющихся опухолевых клеток (0,2–1%), спо- Ревертаза Рис. 3. Общие этапы канцерогенеза Протоонкогены. Антионкогены Канцерогены химического, физического, биологического (невирусного) характера Депрессия антионкогена Транслокация c-onc Точковая мутация c-onc Амплификация c-onc Инсерция гетеротопного промотера РНК-содержащий онкогенный вирус ДНК-копия онкорнавируса (ДНК-провирус) I этап Взаимодействие канцерогенов с геномом клетки II этап
Трансформация протоонкогена в онкоген III этап Синтез и реализация эффектов онкобелков Опухолевая трансформация клетки IV этап
Деление опухолевой клетки Онкобелки ДНК-содержащий онкогенный вирус Активный онкоген Опухолевая клетка 460 Непрерывное профессиональное образование собных давать начало новым гемопоэтическим клеткам, подобен (но не идентичен!) стволовым кроветворным клеткам. Эти клетки получили название лейкозных ство-
способствуют их аберрантная дифференцировка, а также постоянные мутации и эпигенетические изменения [2]. Результаты специальных исследований позволили сде- лать вывод, что лейкозные стволовые клетки образуются вследствие лейкомогенных мутаций на уровне стволовой кроветворной клетки. Исключением являются некоторые виды лейкозов (например, острый промиелоцитарный лейкоз), когда лейкозная стволовая клетка имеет фено- тип более зрелых предшественников. Как следствие, лейкозные стволовые клетки и стволовые кроветвор- ные клетки имеют большое сходство (наряду с рядом фенотипических и молекулярно-генетических отличий). Основными маркерами и тех и других клеток являются CD34+, CD38-, CD71-, HLA-DR-, CD90-. На лейкозных стволовых клетках дополнительно экспрессирован анти- ген CD123 (рецептор к интерлейкину 3) и отсутствует CD117 (KIT-рецептор). Лейкозные стволовые клетки при остром лимфобластном лейкозе экспрессируют и CD58. Считается, что лейкозогенные мутации приводят к уси- лению эффектов пролиферативных сигналов, к отмене апоптоза опухолевых клеток и/или блоку их дифферен- цировки, повышению способности к самообновлению. Указанные изменения сопровождаются формированием состояния нестабильности генома. Методы молекулярной генетики выявили в лейкозных стволовых клетках при- знаки мутации генов опухолевой супрессии (IRF1, DAPK), генов транскрипционного антиапоптотического фактора NF-kB и тирозинкиназного рецептора FLT3 и др. [1–5].
ловых клеток обусловлено повышением их способности к самообновлению и, соответственно, к нарушению реали- зации механизмов репликативного старения. Это создает условия для отмены теломеразного контроля пролифера- ции клеток гемобластоза. Теломерные участки хромосом (теломеры) представляют собой концевые повторяющиеся строго определенные нуклеотидные последовательности (TTAGGG) n . Образующиеся теломерные «шапочки» предо- храняют хромосомы от слияний, транслокаций и других аномальных изменений в процессе митоза. В норме при пролиферации клеток имеет место неполная репликация концевых участков, происходит их укорочение. «Концевая недорепликация» частично компенсируется специализиро- ванным ферментом — теломеразой. В подавляющем боль- шинстве клеток человека теломераза надежно репресси- рована. Именно поэтому при каждом делении происходит укорочение теломерных участков. И лишь в митотически активных клетках сохраняется ограниченная, временно индуцируемая теломеразная активность. Сигналом для выхода клетки из митоза служит достижение теломером минимальной длины, обеспечивающей защиту хромосомы от повреждения. Это явление названо репликативным ста- рением. Репликативное старение у человека — мощный барьер на пути развития опухолей. Однако в 85–90% всех опухолей человека обнаруживают активацию теломеразы, что создает условия безграничной пролиферации опухо- левых клеток. Известно, что ~95% лейкозных стволовых клеток находится в покоящемся состоянии, и, несмотря на малое общее количество этих клеток, по-видимому, имен- но они избегают медикаментозного уничтожения и обра- зуют резидуальную опухолевую популяцию, которая может быть основой рецидива гемобластоза [2, 4]. Развитие любого новообразования проходит несколь- ко стадий — инициации, промоции, опухолевой прогрес- сии. Стадия инициации может быть спровоцирована генетическим повреждением, определяющим развитие болезни (Disease-defining lesion), то есть специфической мутацией, обеспечивающей формирование клона клеток гемобластоза. Клетки этого клона, обладая высоким пролиферативным потенциалом, активно делятся (ста- дия промоции); на этом этапе возможно формирование нестабильного генома и, соответственно, его новых ано- малий, способствующих или активации пролиферации, и/или угнетению апоптоза, и/или дисрегуляции клеточ- ного цикла. В частности, при лимфоидных опухолях воз- можна состыковка кодирующих последовательностей протоонкогена и сильных промоторов генов TcR (T-cell receptor) или иммуноглобулинов, что приводит к количе- ственным изменениям в экспрессии протоонкогенов [3]. Мутации могут представлять не только нарушения в гено- ме, но и носить эпигеномный характер (в частности, в результате нарушения метилирования ДНК или ацетили- рования гистонов и, соответственно, изменения экспрес- сии генов, регулирующих пролиферативную активность клеток гемобластоза или их способность к выживанию) [6]. Накопление этих повреждений и формирование все более и более агрессивного клона опухолевых клеток характеризует стадию опухолевой прогрессии. Биологические особенности гемобластозов Для гемобластоза (как для любого новообразования) характерно формирование атипизма, нарастающего в ходе опухолевой прогрессии. Атипизм гемобластозов — это совокупность суще- ственных качественно и количественно измененных био- логических свойств клеток и ткани новообразования, отличающих их от аутологичных нормальных и других патологически измененных клеток и тканей. Различают тканевой и клеточный атипизм. •
Свойство солидных опухолей, которое характеризует- ся нарушением структуры опухолевой ткани. Что касает- ся гемобластозов, то структурный атипизм характерен, в частности, для таких онкогематологических заболе- ваний, как лимфомы, опухоль при которых может иметь различную форму и размеры. •
Может проявляться в виде структурных (морфологи- ческих), обменных (биохимических) и функциональных нарушений. •
Структурный атипизм клеток при онкогематологиче- ских заболеваниях проявляется, например, наличием двух типов клеток в гемопоэтической ткани и перифери- ческой крови — нормальных и опухолевых. Опухолевые клетки имеют необычное строение и отличаются от нор- мальных клеток по величине, форме, антигенам мем- браны (возможно появление маркеров опухолей, то есть изменение иммунофенотипа неопластических клеток). Изменяются количество и структура мембранных рецеп- торов лейкозных клеток, ядра отличаются по величине и форме, структуре хроматина. Наблюдаются различные цитогенетические и генетические дефекты. •
Характеризуется отклонением от нормы биохимиче- ских характеристик клеток и/или продуктов их метабо- лизма. В опухолевых клетках усилены все виды обмена (углеводов, белков, липидов), повышен синтез нуклеино- вых кислот, что необходимо для обеспечения митотической активности этих клеток. В малигнизированных клетках возможно нарушение водно-электролитного обмена. При 461 ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИА ТРИИ /2016/ ТОМ 15/ № 5 онкогематологических заболеваниях помимо общих воз- можно формирование и специфических признаков опухо- левого атипизма: прекращение синтеза лейкозными клет- ками отдельных ферментов (например, кислой фосфатазы, миелопероксидазы) и, как следствие, катализируемых ими процессов; пара- и диспротеинемии (наблюдается, напри- Yüklə 204,36 Kb. Dostları ilə paylaş:
|