1. Základy genetiky

Vznik a růst nádoru
 
Předchozí řádky se převáţně věnovaly genetickým procesům, které způsobují, ţe se normální buňka 
přemění v buňku nádorovou. Jiţ výše bylo uvedeno, ţe vznik nádorového onemocnění je 
mnohastupňový proces. Ve skutečnosti je zapotřebí třeba i 5 či 6 zásahů do normálního stavu buňky, 
aby se tato změnila na buňku rakovinnou. Tyto zásahy pak zahrnují výše popsané mu
tace 
protoonkogenů i tumor 
- 
supresorových genů, dále genů mutátorových, regulujících apoptózu či 
určitým způsobem regulujících buněčný cyklus. Jen vzácně způsobí jediná mutace maligní tranformaci 
sama o sobě.
 

Nádorové buňky se od normálních buněk liší zejména:
 

 
Schopností neomezeného růstu (ztráta kontaktní inhibice pozorovatelná
 in vitro, schopnost 
invazivního růstu
 in vivo) 

 
Scopností růstu i bez stimulace růstovými faktory
 

 
Nesmrtelností (nádorové buňky se nedělí jen po omezený počet generací jako normální
 
buňky)
 

 
Tvorbou určitých membránových antigenů, specifických pro nádorové buňky (TAA 
- Tumor 
asociated antigen). Naopak tvorba normálních antigenů můţe být potlačena.
 

 
Pro nádorové buňky je typická vysoká chromosomální nestabilita. Nádorové buňky mají často
 
změněný počet chromosomů a vykazují i časté chromosomální přestavby.
 
V ţivém organismu je růst nádoru zpočátku prudký, později se zpomaluje. Největším nebezpečím u 
zhoubných nádorů je jejich schopnost 
metastázovat
. Metastázování je schopnost nádorových buněk 
cestovat lymfatickým nebo krevním řečištěm z místa prvotního nádorového loţiska, uchytit se a na 
tomto novém místě vytvořit sekundární nádorové loţisko. Dochází tak k šíření nádorových buněk po 
celém těle.
 
Vybraná onemocnění
 
Retinoblastom
 - 
Jedná se o maligní nádor sítnice. Jedná se o závaţné onemocnění, které neléčené 
končí aţ ztrátou zraku nebo dokonce smrtí. Existují sporadicky se vyskytující případy retinoblastomu 
(většinou unilaterální forma 
- 
postiţeno je jen jedno oko), stejně jako rodinný výskyt
, kdy retinoblastom 
vykazuje dědičnost (zde jde většinou o oboustrannou 
- 
bilaterální formu).
 
Familiární forma retinoblastomu je onemocnění způsobené mutací
 
RB1 genu
. Pokud jedinec dostane 
od rodiče jiţ jednu kopii RB1 genu mutovanou, potom má neúměrně vyšší šanci, ţe se u něj 
onemocnění rozvine 
- 
proto je bilaterální forma retinoblastomu tak častá u postiţených s dědičnými 
předpoklady. Jde tedy o recesivní mechanizmus vzniku onemocnění 
- 
příznačný pro dědičná 
nádorová onemocnění, způsobená mutací tumor 
- s
upresorového genu. V rodokmenu se potom toto 
onemocnění projevuje jako autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí (jde tedy o to, ţe jiţ jedna 
mutovaná alela z páru přináší tak vysoké riziko vzniku nádoru, ţe v rodokmenu potom vykazuje 
dominantní typ dědičnosti; nádor se však nemusí rozvinout vţdy, protoţe je zde stále nutnost vyřazení 
i druhé alely).
 
Li-Fraumeni syndrom
 - Li-
Fraumeniův syndrom je dědičné onemocnění, způsobené mutací
 
TP53 
genu
. Fenotypově je onemocnění velice variabilní 
- 
projevy zahrnují
 
nádory prsů, mozku, jiných 
měkkých tkání nebo třeba i leukémii. Na tomto onemocnění je dobře patrné, jak důleţitou a rozsáhlou 
funkci má TP53 jako tumor 
- 
supresorový gen.
 
Neurofibromatóza
 - 
Existují dva typy neurofibromatózy. Typ 1 (syndrom von Recklingh
ausen) je 
způsoben mutací
 
NF1 genu
. Projevuje se hlavně vznikem benigních nádorů (tzv. neurofibromů) a 
bílými aţ kávovými skvrnami na kůţi. Zvýšené je riziko vzniku různých maligních nádorů.
 
Typ 2 je způsoben mutací
 
NF2 genu
. Projevuje se například nádory nervové tkáně (hluchota, 
mentální postiţení, poruchy rovnováhy).
 
Hereditární karcinom prsu
 - 
Většina karcinomů prsu se vyskytuje sporadicky (tedy bez přímé 
souvislosti s dědičností). Existují však i formy s významnou dědičnou komponentou. V této souvislost
i 
potom nacházíme nejčastěji mutace genů
 
BRCA1
 a 
BRCA2
. 
Familiární adenomatózní polypóza
 - 
Jde o jednu z nejčastějších forem rakoviny tlustého střeva. 
Vznik tohoto onemocnění je dlouhodobý a zahrnuje několik různých kroků, neţ se onemocnění finálně 
rozvine
. Typickým znakem je mutace
 
APC genu
, spojená s mutací
 
DCC genu
. U postiţených jedinců 
se v tlustém střevě vytváří velké mnoţství útvarů 
- 
polypů, které jsou z počátku benigní, ale časem 
začnou být i maligní a onemocnění se stává nebezpečnějším.
 

Hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva
 - 
Toto onemocnění je vzácnější formou 
karcinomu tlustého střeva, která se neprojevuje vznikem polypů. Příčinou je mutace v některém z 
mutátorových genů (například
 
MLH1
, 
MLH3
, 
MSH2
, 
MSH6
, 
PMS1
, nebo 
PMS2
). Pokud je pos
tiţeno 
pouze tlusté střevo 
- 
označuje se onemocnění jako
 
Lynchův syndrom I
. Pokud jsou postiţeny i další 
orgány (ţaludek, ţlučník, pankreas), pouţívá se označení
 
Lynchův syndrom II
. 
Burkittův lymfom
 - 
Jde o monoklonální lymfom z B
-
lymfocytů. Příčinou je tr
anslokace onkogenu 
c-
myc
 
z 8. chromosomu na jiný chromosom, kde se vloţí do genu, který kóduje část 
molekuly imunoglubulinu 
(tyto geny jsou na chromosomech 2, 14 a 22; translokace tedy probíhá mezi 
8. a některým z těchto chromosomů.); rozvoj malignity souvisí s velkou transkripční aktivitou těchto 
imunoglobulinových genů. Zdá se, ţe vznik Burkittova lymfomu můţe zapříčinit i infekce virem 
Epsteina a Barrové (EBV).
 
Chronická myeloidní leukemie
 - 
Toto onemocnění je charakteristické reciprokou translokací mezi
 
dlouhými raménky 9. a 22. chromosomu 
- t(9;22) - 
tato přestavba se nazývá
 
Filadelfský chromosom
. 
Touto přestavbou vzniká hybridní gen, jehoţ produkt je zcela nefyziologický a prokazatelně způsobuje 
maligní transformaci.
 
Syndromy chromosomální nestability
 - 
Jedná se o autozomálně recesivně dědičné choroby, 
způsobené mutacemi v DNA reparačních genech. Tato neschopnost reparace způsobuje nejen přímý 
projev choroby, ale zároveň u všech těchto onemocnění nacházíme zvýšenou pravděpodobnost 
vzniku maligního nádor
u. 
Patří sem například:
 

 
Ataxia teleangiectasia 

 
Bloomův syndrom
 

 
Fanconiho anémie
 

 
Xeroderma pigmentosum 
Rozsáhlejší informace naleznete v kapitole
 
hereditární nádorové syndromy
. 
8)
 
Hereditární nádorové syndromy 
Hereditární nádorové syndromy představují skupinu nádorových onemocnění, u kterých lze pozorovat silný vliv 
dědičnosti na jejich rozvoj. Určité diagnózy nádorových onemocnění opravdu mají tendenci vyskytovat se v 
určitých rodinách opakovaně. Typicky se jedná například o nádory prsu či tlustého střeva.
 
Důleţité je ovšem upozornit, ţe naprostá většina nádorů není dědičných, ale vznikají tzv.
 
sporadicky
, tedy bez 
rozhodující dědičné příčiny.
 
Samotný proces onkogeneze (vizte téţ kapitolu
 
Onkogenetika) je zdlouhavý a mnohostupňový; genetická 
predispozice můţe tento proces podstatně urychlit; jako jiné predispozice se ale rovněţ uplatnit nemusí. V 
případě hereditárních nádorových syndromů je ovšem genetická predispozice často natolik silná, ţe vede k 
rozvoji příslušného onemocnění ve velké většině případů.
 
Pro he
reditární nádorové syndromy jsou (oproti sporadickým výskytům) charakteristické následující projevy:
 

 
Opakovaný výskyt příslušného nádorového onemocnění v rodině.
 

 
Nízký věk při diagnóze nádorového onemocnění (často 35 let i méně!).
 

 
Vícenásobný či opakovaný výskyt nádorového onemocnění u postiţené osoby.
 
Z hlediska genetické patogeneze jsou hereditární nádorové syndromy spojeny s:
 

 
Mutacemi tumor-
supresorových genů
 

 
Mutacemi mutátorových genů
 


 
Některými geneticky podmíněnými chorobami a komplexními syndromy
 
Typi
cky jde zejména o mutace tumor
-
supresorových genů. Tyto mutace mají recesivní charakter, tedy ke 
kompletnímu vyřazení tumor
-
supresorového genu je zapotřebí vyřazení (mutace) obou alel tohoto genu (vizte 
dále 
- 
Knudsonova teorie dvou zásahů). z hlediska klinické genetiky se tyto hereditární nádorové syndromy 
ovšem dědí
 
autozomálně dominantně
 
(byť s neúplnou penetrancí). Důvodem je skutečnost, ţe vrozená 
(zárodečná) mutace příslušného tumor
-
supresorového genu je výrazným rizikem pro rozvoj příslušného 
onemocn
ění, které se tak rozvíjí u naprosté většiny osob s příslušnou zárodečnou mutací.
 
Knudsonova teorie dvou zásahů
 
Klasická teorie vzniku hereditárního nádorového onemocnění vyslovená Knudsonem pracuje s tzv.
 
dvěma 
zásahy
. Tumor-
supresorový gen je totiţ zcela
 
vyřazen z funkce aţ mutací obou jeho alel. V případě sporadického 
výskytu nádorového onemocnění je potřeba, aby byla buňka postiţena dvěma zásahy po sobě, které postupně 
vyřadí obě alely příslušného genu. Naopak, pokud člověk jiţ mutaci jedné alely příslušného genu zdědil (první 
zásah) 
- 
stačí pak v kaţdé tělesné buňce jakýkoliv další zásah ke kompletnímu vyřazení funkce příslušného genu 
(druhý zásah).
 
Riziko u jiných syndromů
 
Zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění můţe být i u jiných komplexních syndromů 
- 
např.:
 

 
Downův syndrom (aţ 20x vyšší riziko vzniku leukémie)
 

 
Turnerův syndrom
 

 
Syndrom fragilního X chromozomu
 
 
Nejčastější hereditární nádorové syndromy
 
Retinoblastom
 (OMIM: 
180200
) 

 
Vzácný maligní nádor vycházející z retiny
 

 
Mutace 
RB1
 (13q14.1-14.2) tumor-
supresorového genu
 

 
40% pacientů má vrozenou mutaci; častěji bilaterální forma
 

 
Manifestace do 5 let věku
 

 
Příznaky: Leukokorie, strabismus
 

 
Bez léčby je onemocnění smrtelné, ale léčba je úspěšná aţ u 95% pacientů
 

 
Zvýšené riziko sekundárního nádorového onemocnění 
- 
sarkomy měkkých tkání a osteosarkomy, nádory 
mozku, plic a prsu 

 
Rb protein (p105 Rb) váţe v defosforylovaném stavu E2F transkripční faktor a blokuje tak vstup do S
-
fáze
 b
uněčného cyklu
 

 
Úloha proteinu p16 (inhibitor CDK)
 
Syndrom Li-Fraumeni
 (OMIM: 
151623
) 

 
Syndrom zvýšeného rizika vzniku nádorového onemocnění
 

 
Mutace 
TP53
 (17p13.1) tumor-
supresorového g
enu 

 
Vysoce variabilní fenotyp:
 

 
Osteosarkomy a sarkomy měkkých tkání
 

 
Karcinom prsu
 

 
Adenokarcinom dřeně nadledvin
 

 
Nádory CNS
 

 
Leukémie
 

 
Častý výskyt nádorů v rodině ("nádorové rodiny")
 

 
Velmi 
časný nástup
 
nádorového onemocnění
 

 
Moţná i asociace s mutací CHEK2 ge
nu (22q12.1) 

 
TP53 - 
"stráţce genomu"
 


 
Protein p53 reaguje na poškození jaderné DNA:
 

 
Zastavením buněčného cyklu v G1 fázi (via p21 
- CDK inhibitor) 

 
Indukce opravy DNA (via GADD45) 

 
Indukce apoptózy (via BAX)
 
Hereditární karcinom prsu a ovarií
 (OMIM: 
114480
) 

 
Hereditární karcinom prsu tvoří asi jen 10% všech případů
 

 
Nejčastěji způsoben mutacemi genů
 
BRCA1
 (17q21) a 
BRCA2
 (13q12.3) 

 
Zhruba v 10 - 
20% procentech případů jde o jiné geny (např.
 TP53, PTEN, PALB2, STK11, hMSH2, 
hMLH1) 

 
Riziko vzniku karcinomu vaječníků (vyšší u BRCA1 neţ u BRCA2)
 

 
U mutace BRCA2 genu existuje riziko vzniku dalších nádorů 
- 
karcinom prostaty, ţaludku, vejcovodu, 
pankreatu 

 
Odpovídá rovněţ zhruba za 10 
- 20% karcinomu 
prsu u muţů
 
Neurofibromatóza typ 1
 (OMIM: 
162200
) 

 
Syndrom von Recklinghausen 

 
Různě závaţné onemocnění podmíněné mutací
 
NF1
 genu (17q11.2) 

 
Typické projevy:
 

 
Skvrny "
café
-au-lait
" (světlehnědé, v 90% se objeví do 5 let věku)
 

 
Neurofibromy
 
(mnohočetné uzlíky; kutánní, subkutánní a plexiformní)
 

 
Lischovy uzlíky (hamartomy iris)
 

 
Dále kostní změny, poruchy pigmentace, gliomy n. opticus, postiţení intelektu, epilepsie nebo 
stenózy a. renalis
 

 
R
izika vzniku různých nádorových onemocnění: gliomy CNS, neurofibrosarkom, rhabdomyosarkom, 
feochromocytom, leukémie
 
Neurofibromatóza typ 2
 (OMIM: 
101000
) 

 
Centrální neurofibromatóza; vzácnější neţ NF typu 1
 

 
Mutace 
NF2
 genu (22q12.2) 

 
Nádory CNS (meningeomy, astrocytomy, ependymomy, schwanomy míšních kořenů), hamartomy 
sítnice
 

 
Typický 
- 
bilaterální neurinom akustiku
, mnohočetné meningeomy
 

 
Nacházíme zde skvrny "café
-au-lait" ale ne Lischo
vy uzlíky
 

 
Celkově vyšší morbidita a mortalita neţ u NF typu 1
 
Wilmsův tumor
 (OMIM: 
194070
) 

 
Častý solidní tumor dětského věku, ovšem jen přibliţně 1% případů má hereditární příčinu
 

 
Mutace 
WT1
 genu (11p13) 

 
Nádor ledviny
 
(uni/bilaterální) charakterizovaný shluky buněk embryonálního nefrogenního blastému
 

 
Moţná asociace se sporadickou aniridií (WAGR syndrom)
 

 
Někdy v asociaci s Neurofibromatózou typu 1, mutací BRCA1 genu či Bloomovým syndro
mem 

 
WT1 tumor - 
supresorový gen kóduje transkripční faktor (zinc finger) zúčastněný v diferenciaci 
urogenitálního traktu
 
Familiární adenomatózní polypóza
 (OMIM: 
175100
) 

 
Kolorektální karcinom na základě mnohočetných adenomatózních polypů u mladých jedinců
 

 
Mutace v genu 
APC
 (5q21-q22) 

 
Mnohostupňový proces maligní transformace x aţ 100% penetrance
 

 
Výskyt polypů je typický i pro vyšší oddíly GIT (např. duodenum)
 

 
Dále moţný výskyt hepatoblastomu, nádorů CNS a štítné ţlázy
 

Hereditární nepolypózní kolerektální karcinom
 

 
Heterogenní skupina chorob
 

 
Dělení dle OMIMu:
 

 
HNPCC typ 1
 (OMIM: 
120435
; gen MSH2; 2p22-p21) 

 
HNPCC typ 2
 (OMIM: 
609310
; gen MLH1; 3p21.3) 

 
HNPCC typ 3
 (OMIM: 
600258
; gen PMS1; 2q31-q33) 

 
HNPCC typ 4
 (OMIM: 
600259
; gen PMS2; 7p22) 

 
HNPCC typ 5
 (OMIM: 
600678
; gen MSH6; 2p16) 

 
HNPCC typ 6
 (OMIM: 
190182
; gen TGFBR2; 3p22) 

 
HNPCC typ 7 
(OMIM: 
604395
; gen MLH3; 14q24.3) 

 
Familiární výskyt
 
nepolypózního kolorektálního karcinomu
 

 
Mutace především v genech udrţujících stabilitu genomu (mutátorové geny)
 

 
Dříve označováno jako syndromy Lynch I a Lynch II
 

 
Kromě nepolypózního kolorektálního karcinomu zahrnuje i výskyt dalších maligních nádorů:
 

 
Nádory endometria
 

 
Nádory ovarií
 

 
Nádory ţaludku
 

 
Nádory tenkého střeva
 

 
Nádory pankreatu
 
Syndrom Von Hippel - Lindau
 (OMIM: 
193300
) 

 
Onemocnění s mnohočetnými projevy; mutace genu
 
VHL
 (3p25) 

 
Angiom retiny 

 
Hemangioblastomy
 
mozečku, míchy a prodlouţené míchy
 

 
Karcinom ledviny 

 
Feochromocytom 

 
Nádory pankreatu
 
Mnohočetná endokrinní neoplázie
 

 
Heterogenní skupina chorob
 

 
MEN1 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1A (OMIM:
 
131100
) - Mutace MEN1 genu (11q13) 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1B (OMIM:
 
610755
) - Mutace CDKN1B genu (12p13) 

 
Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
 

 
Postihuje především: Příštítná tělíska (hyperkalcémie), Adenohypofýzu, Langerhansovy 
ostrůvky
 

 
Dále také: duodenální gastrinomy, karcinoidy, nádory štítné ţlázy
 

 
Většina nádorů produkuje příslušné hormony (jsou hormonálně aktivní)
 

 
Příčina aţ 50% případů Zollinger
-Ellisonova syndromu 

 
Příčina aţ 20% případů primárního hyperaldosteronismu
 

 
MEN2 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2A (OMIM:
 
171400
) - Mutace RET (MEN2) 
protoonkogenu(!) (11q13) 

 
Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2B (OMIM:
 
162300
) - Mutace RET (MEN2) 
protoonkogenu(!) (11q13) 

 
Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
 

 
Medulární karcinom štítné ţlázy z parafolikulárních buněk
 

 
Feochromocytom 

 
Adenom (hyperplázie) příštítných tělísek
 

 
U typu 
MEN2B
 
se navíc vyskytuje charakteristické postiţení periferního nervového systému, 
autonomních nervových plexů v oblasti střev a muskuloskeletární abnormality
 
Fam
iliární maligní melanom
 (OMIM: 
155600
) 


 
Mimo maligní melanom je onemocnění často provázeno i dalšími nádorovými projevy
 

 
Spojeno s mutacemi různých genů:
 

 
CMM1 (1p36) 

 
CMM2
 (9p21) 
–
 produktem je protein 
p16
 respektive p14 

 
CMM3 (12q14) 

 
CMM4 (1p22) 
Cowdenův syndrom
 (OMIM: 
58350
) 

 
Mutace genu 
PTEN
 (10q23.31) nebo BMPR1A (10q22.3) 

 
Karcinom prsu; folikulární karcinom štítné ţlázy
 
Peutz
–Jeghersův syndrom
 (OMIM: 
175200
) 

 
Mutace genu 
STK 11
 (19p13.3) 

 
Karcinomy GITu, karcinomy gonád
 
Hereditární papilární karcinom ledviny
 (OMIM: 
164860
) 

 
Mutace protonkogenu (!) 
MET
 (7q31) 

 
Karcinom ledviny; někdy
 
papilokarcinom
 
Familiární karcinom ţaludku
 (OMIM: 
192090
) 

 
Mutace genu 
CDH1
 (16q22) 
–
 
kóduje
 
E-kadherin
 

 
Karcinom ţaludku
 (jedna z variant!) 
Névoidní basocelulární karcinom
 (OMIM: 
109400
) 

 
Mutace genu 
PTCH1
 (9q22.3) 

 
Basaliom kůţe
, meduloblastom, fibromy ovaria 
Tuberózní skleróza
 (OMIM: 
#91100
) 

 
Mutace genu TSC1 (9q34) nebo TSC2 (16p13) (případně TSC3 či TSC4)
 

 
Tvorba 
hamartomů
 
v mnoha orgánových systémech
 
 
Syndromy chromozomální nest
ability 
Ataxia teleangiectasia
 (OMIM: 
208900
) 

 
Mutace v genu 
ATM
 (11q22.3) 
–
 
kóduje Fosfatidylinositol 3
-
kinasu (enzym je součástí signální dráhy 
reagující na poškození DNA)
 

 
Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
 

 
Mozečková ataxie
; přítomnost teleangiektazií;
 
imunodeficit
 

 
Zvýšená citlivost na ionizující záření (chromozomální zlomy)
 

 
Aţ o 38% větší riziko vzniku nádorového onemocnění –
 
nejčastěji
 
leukémie
; později epiteliální nádory
 
Bloomův syndrom
 
(OMIM: 
210900
) 

 
Mutace v genu BLM (15q26.1) 
–
 
kóduje RECQ PROTEIN
-
LIKE 3 (protein má mimo jiné DNA –
 
helikasovou aktivitu) 

 
Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
 

 
Nízká porodní hmotnost; trpaslictví;