1. Základy genetiky

autozomálně recesivní
 
(Při posuzování projevu je třeba mít na paměti o který typ 
thalasémie se jedná)
 
Mitochondriálně dědičné choroby
 
Mitochondriálně dědičné choroby jsou způsobeny mutacemi v mitochondriální DNA (mtDNA) a dědí se 
pouze po matce. Většina takovýchto mutací je spojena s poruchou energetické funkce mitochondrie, 
proto se t
yto mutace projevují zejména poruchami energeticky náročných orgánů, jako je třeba 
nervový systém nebo zrakové ústrojí. Většinou mají pozdější nástup (aţ v dospělém věku).)
 
Leberova atrofie optiku:
 
Jde o onemocnění s nástupem na začátku dospělosti a projeví se rychlým, 
progresivním a oboustranným ubýváním zraku a následnou slepotou. Dochází k atrofii zrakového 
nervu (n. opticus
). Onemocnění je častější u chlapců.
 
Dědičnost 
- 
maternální
 
(mitochondriální)
 
5)
 
Chromozomové aberace 
Chromozomové aberace jsou
 mutace 
na chromozomální úrovni. Můţeme je rozdělit na strukturní (jako 
jsou různé delece či inverze chromozomů), nebo numerické. K numerickým aberacím řadíme 
buď
 
euploidie
, kdy je znásobena celá chromozomová výbava (
triploidie
,
tetraploidie
) 

nebo 
aneuploidie
, kdy 
se početní odchylka týká pouze některého chromozomu 
(
trizomie
, 
monozomie
). 
Podrobnosti o jednotlivých typech chromozomových mutací najdete v
 
příslušné kapitole
. 
Strukturní aberace
 
jsou následkem chromozomových zlomů, na které následuje určitá přestavba. 
Mo
hou vznikat spontánně nebo jako následek působení různých vnějších faktorů. Dělíme je na 
balancované (kdy je zachováno původní mnoţství genetického materiálu) a nebalancované (kdy část 
genetického materiálu chybí či přebývá).
 
Numerické aberace
 
vznikají díky chybě při rozchodu chromozomů do dceřiných buněk během 
buněčného dělení (tzv.
 
nondisjunkce
). Tetraploidie jsou s ţivotem neslučitelné a embryo se přestane 
vyvíjet poměrně záhy; i triploidie v drtivé většině případů končí časným spontánním potratem. Taktéţ 
trizomií a monozomií přeţívá jen malé procento (jde o aberace určitých chromozomů 
- 
vizte dále).
 
Numerické odchylky autozomů
 
Downův syndrom:
 
Způsoben trizomií 21. chromozomu (vyskytují se i mozaiky a Robertsonské 
translokace). Výskyt asi 1 / 700. Riziko výskytu Downova syndromu se prudce zvyšuje s věkem matky, 
určitou hranicí k pdorobnějšímu vyšetřování je u nás 35. rok věku matky. Manifestace: zpomalený 
vývoj, hypotonie, různý stupeň mentální retardace, velký jazyk, široké ruce, krátké prsty, malý nos a 
ústa. Délka ţivota můţe dosáhnout aţ normálních hodnot, největšími riziky jsou případné vrozené 
vady srdce a zvýšené nebezpečí vzniku leukémie.
 
Edwardsův syndrom:
 
Trizomie 18. chromozomu. Výskyt se pohybuje okolo hodnoty 1 / 8000. 
Manifestace: malformace n
ěkterých vnitřních orgánů (malformované srdce), malá ústa a nos, duševní 
zaostalost, prominující záhlaví, malformace ušních boltců. Typické je postavení prstů na ruce, kdy 2. a 
5. prst jsou překříţeny přes 3. a 4. 90% postiţených umírá do 6 měsíců po narození.
 
Patauův syndrom:
 
Trizomie 13. chromozomu. Výskyt 1 / 20000 
- 
1 / 25000. Manifestace: časté 
rozštěpy rtu a patra, častá polydaktylie, anomálie obratlů, malformace ušních boltců, těţké vrozené 
vady vnitřních orgánů (srdce, ledviny pohlavní orgány), hluchota, psychomotorická retardace. 
Prognóza je velmi špatná, asi polovina postiţených umírá do konce prvního měsíce po narození
 
Numerické odchylky gonozomů
 
Turnerův syndrom:
 Karyotyp 45,X - 
monozomie chromozomu X (časté jsou i jiné genotypy 
- 
v úvahu 
přichází např. mozaika, strukturní aberace druhého X chromozomu atd.). Výskyt asi 1 / 10000 
narozených dívek (velké mnoţství případů tohoto syndromu končí spontánním potratem). 
Manifestace: opoţděný sexuální vývoj, malá postava, většinou sterilita, absence sekundárních 
pohlavních znaků. Syndrom není spojen s poruchou intelektu.
 
Klinefelterův syndrom:
 
Podmíněno karyotypem 47,XXY (můţe být i třeba 48,XXXY, 48,XXYY nebo 
49,XXXXY). Výskyt asi 1 / 1000 narozených chlapců. Manifestace: Neplodnost, průměrný aţ vysoký 
vzr
ůst, u všech forem hypogenitalismus (zmenšené pohlavní orgány), gynekomastie.
 
Syndrom 3X (Triple X):
 
Karyotyp 47,XXX (opět s moţností výskytu dalšího nadpočetného X 
chromozomu). Dříve známý jako Superfemale (doslova "superţena") Výskyt asi 1 / 1000 narozených 
dívek. Manifestace: mírná mentální retardace (avšak vzácně), omezená plodnost (způsobená 
nadpočetným X chromozomem). Většina případů není diagnostikována pro minimální fenotypový 
projev. 
Syndrom XYY:
 
Karyotyp 47,XYY (dřívé známý jako Supermale 
- doslov
a "supermuţ"). Výskyt asi 1 / 
1000 narozených chlapců. Manifestace: můţe být vyšší postava, sníţená plodnost (způsobená 
nadbytečným Y chromozomem), vzácně mírná mentální retardace. Dřívější předpoklady o zvýšených 
sklonech k agresi nebyly potvrzeny. Většina případů není diagnostikována pro minimální fenotypový 
projev. 

Strukturní aberace
 
Syndrom Cri du Chat:
 
Syndrom kočičího křiku. Způsoben delecí na p raménku (krátkém raménku) 5. 
chromozomu. Manifestace: pláč připomínající mňoukání kočky, malformované ušní boltce, mentální 
retardace, vrozené vady srdce.
 
Mikrodeleční syndromy
 
Mikrodeleční syndromy jsou způsobeny chyběním (delecí) malých chromozomálních úseků. V podtatě 
jde tedy o strukturní aberace.
 
Praderův
-Williho syndrom: 
Způsoben delecí úseku 15q11
-q13 na 
paternálním
 chromozomu (nebo 
uniparentální dizomií mateřského chromozomu 15 
- stavem, kdy oba pacientovy chromozomy jsou od 
jednoho rodiče, v tomto případě od matky). Tento fenomén je způsoben vlivem 
genetického
 
imprintingu
. 
Vlastním projevy syndromu jsou
 
hypotonie, strabismus, psychomotorická retardace a přejídání, které 
způsobuje progresivní obezitu.
 
Angelmanův syndrom
: Způsoben delecí úseku 15q11
-q13 na 
maternálním
 
chromozomu (případně 
uniparentální dizomií otcovského chromozomu). Charakterizován těţkou
 
mentální retardací, 
poruchami růstu a vývoje. Postiţení jedinci mají "veselý" výraz obličeje (syndrom je někdy označován 
jako happy puppet syndrome) a vykazují křečovité neúčelné pohyby.
 
Syndrom Charcot-Marie-Tooth
: Jedna z forem tohoto syndromu můţe být způsobena delecí či 
doplikací úseku 17p12. Syndrom je charakteristický degenerací motorických i sensitivních nervových 
zakončebí distálních částí končetin, spojený se svalovou atrofií v příslušných oblastech.
 
Di-
Georgův syndrom
: Způsoben delecí úseku 22q11. U postiţených nacházíme srdeční vady, 
mentální retardaci, malformace v obličejové krajině, absenci thymu a příštitných tělísek (asociace 
CATCH 22). 
Cat eye syndrom
: Způsoben duplikací úseku 22q11. Kromě charakteristického vzhledu očí můţe být 
přítomna mentální retardace a různé malformace v obličeji.
 
6)
 
Vrozené vývojové vady 
Vrozené vývojové vady (
VVV
) jsou defekty orgánů, ke kterým došlo během prenatálního vývoje plodu 
a jsou přítomny při narození jedince. Postihují v různém rozsahu okolo 3 % novorozenců. P
revenci 
vrozených vývojových vad a jejich včasnou diagnostikou se zabývá
 
genetické poradenství
. 
Příčiny vzniku
 
Příčinou vzniku VVV mohou být změny genetické informace 
- tedy mutace 
nebo různé vnější vlivy. 
Tyto vnější faktory, které VVV způsobují (mají teratogenní účinek), označujeme jako
 
teratogeny
. 
Příklady vrozených vývojových vad
 
 
Spina bifida 
Patří mezi poruchy vývoje neurální trubice, která dává za vznik CNS. Rozštěp páteře 
- 
porucha splynutí obou polovin obratlového oblouku, coţ můţe mít za následek 
prolaps 
obsahu páteřního kanálu. Existují dvě formy, lehčí 
- 
uzavřená forma Spina bifida oculta a těţší 
forma - 
Spina bifida cystica, která jiţ postihuje i míchu. K nejzávaţnějším komplikacím patří 

hydrocefalus a moţnost infekce nervové soustavy. Prognóza závisí na míře i místě postiţení 
míchy. Původ neznámý 
- 
uvaţuje se o kombinaci dědičných i nedědičných faktorů.
 
Anencefalus 
Anencefalie je další typ postiţení neurální trubice, který se vyznačuje různě velkou absencí 
mozku a v extrémním případě i míchy. Součástí jsou často malformace dalších orgánů 
(končetin, zaţívacího traktu...). Setkáváme se s deformitami lebky (acrania 
- 
chybění calvy). 
Jde o vadu neslučitelnou se ţivotem, postiţení jedinci se rodí mrtví nebo umírají během 
několika dní po narození. Dědičnost není zcela známa, nejpravděpodobnější je multifaktoriální 
dědičnost, uvaţuje se i o autozomálně recesivní či X
-
vázané dědičnosti.
 
Encefalokéla
 
Taktéţ jde o defekt neurální trubice, tentokráte jsou poškozeny membránové i kostěné obaly, 
které obalují mozek. Část mozku se tímto defektem dostává skrze lebku v útvaru krytém kůţí i 
mozkovými plenami. Často je tato vada spojená s mikrocefalií (abnormálně malou calvou), 
poměrně častý je i hydrocefalus. Míra úmrtnosti závisí na závaţnosti, pohybuje se mezi 60 
- 
100% (u extrémně komplikovaných případů).
 
Hydrocefalus 
Hydrocefalus je vrozená vada charakterizovaná nahromaděním většího mnoţství 
mozkomíšního moku v komorovém systému mozku (hydrocefalus internus) nebo mezi 
mozkem a dura mater (hydrocefalus externus). 
To je často spojeno s deformitami lebky 
(makrocefalie - 
nadprůměrně velká calva). V důsledku toho se sekundárně zvětšuje velikost 
hlavičky plodu a dochází k poškození dalšího vývoje mozku (atrofie mozku). Existuje řada 
příčin vzniku. Vrozený hydrocefalus se můţe vyskytovat samostatně nebo jako součást 
různých syndromů. Můţe být zapříčiněn i prodělanými infekcemi během těhotenství 
(toxoplazmóza) nebo hypersekrecí mozkomíšního moku.
 
Omfalokéla
 
Omfalokéla je defekt břišní stěny, který je charakteristický vyhřeznutím střevních kliček do 
pupečníku. Defekt je způsoben nedokonalou repozicí fyziologické hernie (střevní kličky se 
nevrátí zpět z pupečního stvolu při vývoji gastrointestinálního traktu). Omfalokéla můţe být 
doprovázena vadami srdce a vylučovací soustavy
. 
Gastroschíza
 
Jde taktéţ o defekt břišní stěny s výhřezem orgánů dutiny břišní. Na rozdíl od omfalokély je 
postiţena paraumbilikální krajina (není zasaţen pupek). Asi ve čtvrtině případů je 
gastroschíza doprovázena další vadou gastrointestinálního traktu.
 
VVV srdce 
Vrozené vývojové vady srdce jsou jedny z nejčastějších vůbec. Velmi častou vadou je defekt 
předsíňového nebo komorového septa, tyto defekty se však často ani neprojeví. K ţivot 
ohroţujícím VVV srdce patří např. stenóza plicnice, transpozice velkých tepen nebo koarktace 
aorty. 
Do skupiny vrozených vývojových vad se řadí i některé další
 
genetické choroby
 a 
chromozomové 
aberace
. 
Prevence 
V rámci prevence vrozených vývojových vad je nutné mít na paměti několik doporučení. Rodiče by se 
měli před početím dítěte pokud moţno co nejdéle vyvarovat kontaktu s různými mutageny (například 
různá riziková pracoviště s vystavením záření, chemikáliím atd.), které by mohly poškodit genetickou 

informaci pohlavních buněk. Během těhotenství by se pak matky měly pokud moţno vyhýbat všem 
teratogenním faktorům, měly by těhotenství přizpůsobit svůj ţivotní styl (tedy stravu, psychickou i 
fyzickou zátěţ) a neměly by vynechávat pravidelné kontroly u gynekologa. Zvláště ţeny by pak 
neměly pořízení potomka zbytečně odkládat po 35. roku věku, po kterém znatelně stoupá riziko vzniku 
VVV, zájmena různých
 
chromozomových aberací
. 
Kyselina listová
 
Kyselina listová (
Acidum Folicum
) je součástí komplexu vitamínů B. Bohatými zdroji jsou kvasnice, 
játra a listová zelenina. Uvádí se, ţe její nedostatek ve stravě ţeny můţe způsobovat vrozené vady 
neurální trubice (anencefalus, spina bifida....); někteří autoři uvádějí i vliv na vznik rozštěpových vad 
obličeje. Denní dávka by se měla pohybovat mezi 0,4 mg (denní minimum) a 4mg (u rizikových 
případů).
 
Při zvyšování vitamínových dávek je vhodné se o mnoţství poradit s odborníkem, protoţe i vyšší 
příjem vitamínů můţe působit nepříznivě a větší mnoţství vitamínu A můţe mít dokonce prokázané 
teratogenní účinky.
 
7)
 
Onkogenetika 
 
Nádorová onemocnění obecně
 
Nádorová onemocnění jsou stále
 
velikým problémem moderní medicíny. I v dnešní době jsou jednou z 
nejčastějších příčin úmrtí. Stále diskutovanou otázkou pak je, nakolik jsou nádorová onemocnění 
způsobována negativními vnějšími vlivy během ţivota a nakolik jsou podmíněny dědičně.
 
Vznik n
ádorového onemocnění je sloţitý, mnohastupňový proces. Tedy aby buňka prošla 
procesem 
maligní transformace
, je nutná účast mnoha faktorů. Nádorová buňka se oproti normální 
liší především svou nekontrolovanou schopností dělit se.
 
Buněčný cyklus
 
je velmi přesně a citlivě 
regulovaný děj. Na regulaci se podílí velké mnoţství genů a jejich produktů. Narušení určitých genů 
tedy můţe "odblokovat" kontrolní mechanizmy buněčného cyklu a způsobit nekontrolované dělení oné 
buňky.
 
V nádorových buňkách tudíţ nacházíme
 mutace 
v určitých genech (typy zúčastněných genů 
- viz 
níţe). Tyto mutace mohou být vrozené (familiární výskyt určitých nádorů) nebo jsou způsobeny aţ 
během ţivoty jedince různými mutageny 
- 
kancerogeny
. 
Kancerogeny (karcinogeny) jsou mutagenní faktory, které svým účinkem způsobují (nebo napomáhají 
vzniku) nádorového onemocnění. Kancerogeny dělíme (stejně jako obecně mutageny) na:
 

 
Fyzikální (např. různé formy záření)
 

 
Chemické (různé chemikálie, např. aromatické uhlovodíky)
 

 
Biologické (především různé onkogenní viry)
 
 
Protoonkogeny a onkogeny 
V buněčném genomu se vyskytují geny, jejichţ narušení (mutací) má přímý vliv na proces maligní 
transformace. Jedná se o geny, které mají za normálních podmínek určitou strukturní funkci (příklady 
- 
viz níţe). V tomto stádiu se nazývají
 
protoonkogeny
; plní svoji obvyklou funkci a nemají ţádné 
negativní vlivy na buňku. Je však třeba si uvědomit, ţe i normální vliv protoonkogenů je většinou 
promitotický (tedy podporující dělení buňky); narozdíl od tumor 
- 
supresorových genů (viz níţe), které 
svým normálním účinkem naopak dělení buňky brání.
 
Onkogeny
 
jsou tytéţ strukturní geny, ovšem jiţ určitým způsobem mutované. Jak jiţ název napovídá, 
je jejich vliv na buňku čistě negativní ("rakovinotvorný"). Ačkoliv se v genomu buňky kaţdý
 gen 

vyskytuje ve dvou kopiích, u protoonkogenů stačí mutace v jedné kopii genu k odstartování maligní 
transformace (můţeme se setkat s označením 
- 
dominantní onkogeny).
 
Jak jsme jiţ řekli, protoonkogeny fungují jako normální strukturní geny buňky. Kódují především:
 

 
Různé růstové faktory a jiné látky, ovlivňující růst buněk
 

 
Receptory pro růstové faktory
 

 
Faktory zúčastněné při přenosu signálu v buňce (transdukční mechanismy)
 

 
Faktory zúčastněné při regulaci genové exprese (transkripční faktory)
 
Připomeňme si,
 
ţe základní osa regulace buněčného růstu a dělení je tato:
 
Syntéza růstového faktoru
 
→
 
růstový faktor
 
→
 
příslušný receptor
 
→
 
přenos biosignálu z 
receptoru 
→
 
výkonné mechanismy, často interagující s jadernou DNA
 
→
 
výsledné ovlivnění 
buněčného cyklu
 
Jak vid
íme, mutace protoonkogenu tak můţe tento proces narušit v kterékoli jeho fázi. Nicméně v 
kaţdém případě je modifikován výstup tohoto procesu a tím je kontrola buněčného cyklu.
 
Mezi protoonkogeny patří například:
 SRC, FOS nebo JUN 
Nejčastěji u protoonkogenů
 
dochází k těmto typům mutací:
 

 
Bodovým mutacím, které naruší původní sekvenci nukleotidů a způsobí zařazení odlišné 
aminokyseliny nebo předčasné ukončení translace (vznik STOP kodonu)
 

 
Chromosomovým přestavbám, kdy dochází k narušení sekvence genu, nebo k přemístění 
genu k vysoce aktivní promotorové sekvenci (gen bude přepisován mnohem častěji neţ za 
normálních podmínek)
 

 
Znásobením (amplifikací) sekvence genu v genomu buňky
 
Mutace v buněčném genomu vedoucí k maligní tranformaci mohou být způsobeny také 
onkog
enními
 viry 
(nejčastěji jde o retroviry –
 viz 
onkogenní viry
). 
Pomalu transformující viry
 
naruší inzercí své sekvence do genomu buňky sekvenci některého z 
protoonkogenů (inzerce vysoce aktivního genového promotoru způsobí zvýšení transkripce). Maligní 
tran
sformace buňky po infekci těmito viry je pomalejší neţ u rychle transformujících virů 
- 
viz níţe.
 
Rychle transformující viry
 
obsahují přímo ve své virové genetické informaci některý z onkogenů 
(dostal se do kapsidy při chybném vyštěpení vloţené virové sekvence při resyntéze virových částic v 
průběhu virové infekce buňky). Inzercí této genetické informace do dalších infikovaných buněk dojde k 
amplifikaci sekvence určitého onkogenu v buňce a k rychlejšímu nástupu maligní transformace.
 
Některé viry nemodifikují přímo genom buňky, ale mají onkogenní účinek díky působení virových 
proteinů na regulátory buněčného cyklu a další faktory.
 
Tumor - 
supresorové geny
 
Jak jiţ název napovídá,
 
tumor - 
supresorové geny
 
potlačují vznik nádorového onemocnění. Jejich 
prvotní funkcí je tedy regulace buněčného cyklu, čímţ zabraňují, aby se buňka začala nekontrolovaně 
dělit. Na rozdíl od onkogenů, musí být obě kopie tumor 
- 
supresorového genu v buňce vyřazeny z 
funkce (proto se můţeme také setkat s označením 
- 
recesivní onkogeny), aby mohlo dojít k procesu 
maligní tranformace.
 
Tyto geny hrají důleţitou roli při dědičnosti nádorových onemocnění. V normální zdravé buňce je 
zapotřebí, aby mutace postihla postupně obě kopie konkrétního tumor 
- 
supresorového genu. Pokud 

však jedinec po některém z rodičů zdědí jiţ jednu kopii tumor 
- 
supresorového genu mutovanou (lze 
ho tedy povaţovat za heterozygota), potom stačí aby mutace postihla jen jednu kopii genu 
- tu 
zdravou 
(V této souvislosti se hovoří o tzv.
 
Knudsonově teorii dvojího zásahu
, kd
y prvním zásahem 
je myšleno "zdědění" první mutované kopie po některém z rodičů a jako zásah druhý je označována 
mutace druhé kopie genu v průběhu ţivota).
 
Lidé s těmito dědičnými předpoklady mají znatelně zvýšenou šanci, ţe u nich dojde k rozvoji určitého
 
nádorového onemocnění.
 
Nejznámější tumor 
- 
supresorové geny jsou
 TP53 a RB1. 
TP53
 gen a jeho produkt - 
protein p53
 
zastávají velmi významnou úlohu při regulaci buněčného 
cyklu. Především zajišťují, aby se buňka nezačala dělit, pokud je její jaderná DNA nějakým způsobem 
poškozena. Pokud není genetická informace buňky v pořádku 
- 
dochází činností p53 především ke 
dvěma typům odpovědí:
 
Prvním typem odpovědi je pozastavení buněčného dělení a pokus o opravení poškozené DNA (zde se 
uplatňuje především
 
protein p21
). 
Druhým typem odpovědi je potom navození
 
apoptózy, pokud se ukáţe, ţe poškození DNA je příliš 
velké a neopravitelné (zde se uplatňují induktory apoptózy např
 
bax
). 
Pro velký význam pro zachování stability genetické informace se genu TP53 přezdívá "
stráţ
ce 
genomu
". 
RB1
 
gen je důleţitý pro udrţení buňky v klidovém stavu (v interfázi). Zabraňuje nechtěnému spuštění 
procesu dělení buňky. Jeho produkt 
-
protein p105 RB
 
(či jednoduše
 
RB protein
) - 
váţe v normálním 
stavu faktor potřebný k přechodu do S fáze buněčného cyklu (E2S transkripční faktor). Při fyziologické 
aktivaci buňky k dělení je potom inhibiční aktivita RB proteinu inaktivována fosforylací. Fosforylovaný 
RB protein je neaktivní.
 
RB1 gen je rovněţ známý díky své úloze při vzniku retinoblastomu 
- viz 
níţe.
 
Další geny
 
Na vzniku nádorového onemocnění se můţou dále uplatnit další geny. Jsou to především
 
geny 
udrţující stabilitu genomu
 
(s reparační funkcí, někdy téţ nazývané "
mutátorové geny
") a 
geny 
regulující
 
apoptózu
. 
Při ztrátě funkce mutátorových genů
 
(obou kopií) dochází k častějšímu poškození DNA a riziko vzniku 
nádorového onemocnění tak stoupá.
 
Poškozená regulace apoptózy se můţe negativně projevovat jak nepřiměřeně častým spouštěním 
apoptózy, tak i sníţenou schopností (či neschopností) buněk apoptotický proces spustit (právě tato 
skutečnost zvyšuje riziko maligní transformace buňky, které nezahyne při poškození DNA apoptózou).